磷結(jié)合劑對骨化三醇沖擊治療維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的影響

張穎娟，薛琳，曾興蓉，張家菊，羅建瓊，文鴻，王萍

（四川省攀枝花市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，四川攀枝花617067）

磷結(jié)合劑對骨化三醇沖擊治療維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的影響

張穎娟，薛琳，曾興蓉，張家菊，羅建瓊，文鴻，王萍

（四川省攀枝花市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，四川攀枝花617067）

目的觀察不同磷結(jié)合劑對骨化三醇沖擊治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）的影響，比較碳酸鑭和碳酸鈣兩種藥物的療效差異。方法選擇血液凈化中心維持性血液透析患者68例，其中8例合并高鈣血癥，納入碳酸鑭治療組（A組），其余60例按患者意愿分別納入碳酸鑭治療組（A組，23例）和碳酸鈣治療組（B組，37例）。治療6個月，每月檢測患者血清鈣、血磷、血全段甲狀旁腺激素（iPTH）等生化指標。結(jié)果兩組患者基線iPTH、血磷水平均無明顯差異，A組血鈣水平較B組明顯升高。治療6個月后，兩組iPTH、血磷水平無明顯差異（P＞0.05）；B組血鈣水平較治療前明顯升高（P＜0.01），A組較治療前明顯降低（P＜0.05），B組與A組相比血鈣水平較高（P＜0.05）。B組有7例（18.92%）患者出現(xiàn)鈣磷乘積（Ca×P）＞55 mg2/dL2，而A組無患者出現(xiàn)鈣磷乘積明顯升高。A組治療前8例高鈣血癥患者治療過程中未出現(xiàn)鈣磷乘積明顯升高。結(jié)論與碳酸鈣比較，碳酸鑭在骨化三醇沖擊治療SHPT中不易導致血鈣和鈣磷乘積升高，可能降低患者異位鈣化和心血管事件風險。

磷結(jié)合劑；碳酸鑭；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；沖擊治療

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）是慢性腎功能不全的常見并發(fā)癥，與鈣、磷代謝紊亂相關(guān)，可導致心血管、骨骼、神經(jīng)肌肉、皮膚等多系統(tǒng)損傷。維持性血液透析患者常出現(xiàn)嚴重SHPT，需要使用活性維生素D沖擊治療，治療過程中易出現(xiàn)高鈣血癥及鈣磷乘積升高，增加異位鈣化和心血管事件的風險。本研究旨在觀察不同磷結(jié)合劑對骨化三醇沖擊治療SHPT的影響，比較碳酸鑭和碳酸鈣兩種藥物的療效差異。

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標準：年齡18～80歲；規(guī)律血液透析≥6個月，每周3次，每次4 h；全段甲狀旁腺激素（iPTH）＞300 pg/mL；既往未服用非鈣磷結(jié)合劑；鈣磷乘積（Ca×P）＜55 mg2/dL2。

排除標準：排除嚴重感染、心衰、腫瘤及既往患有影響鈣、磷和甲狀旁腺激素代謝疾病的患者。

病例選擇與分組：選擇于我院血液凈化中心維持性血液透析患者68例，其中8例合并高鈣血癥。將合并高鈣血癥的8例患者納入碳酸鑭治療組（A組），其余患者60例非按患者意愿分別納入A組（23例）和碳酸鈣治療組（B組，37例），兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2方法

A組予碳酸鑭咀嚼片（英國Hamol Limited公司，注冊證號H20120051，規(guī)格為每片500mg）1 500 mg/d；B組予碳酸鈣片（吉林萬通藥業(yè)有限公司，國藥準字H10980201，規(guī)格為每片含碳酸鈣0.5 g）1 200 mg/d，均為餐中嚼服。iPTH 300～500 pg/mL的患者予口服骨化三醇每次1 μg，500～1 000 pg/mL的患者予每次2 μg，均每周2次，透析日睡前服用，根據(jù)iPTH的水平每月調(diào)整用量。所有患者均接受規(guī)律血液透析，每周3次，每次4 h。選用polyflux6LR低通量聚酰胺膜透析器（GAMBRO，膜面積1.4～1.6 m2），應(yīng)用普通肝素或低分子肝素抗凝，透析液鈣濃度1.5 mmol/L。

1.3觀察指標

收集兩組患者病史資料，并記錄治療起始點各項生化指標。抽取患者透析前靜脈血每月檢測血鈣、血磷、血iPTH等生化指標。所有檢驗均由我院檢驗科及核醫(yī)學科完成。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析或卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1臨床指標

治療6個月后，兩組iPTH均較治療前明顯下降（P＜0.01），兩組間無明顯差異，見表2。B組血鈣水平較治療前明顯升高（P＜0.01），A組較治療前明顯降低（P＜0.05）。B組與A組相比，血鈣明顯升高（P＜0.05）。兩組治療前后血磷水平均無明顯差異，組間比較也無明顯差異。B組有7例（18.92%）患者出現(xiàn)鈣磷乘積＞55 mg2/dL2，A組無患者出現(xiàn)鈣磷乘積升高。A組治療前有高鈣血癥的8例患者，在治療過程中血清校正鈣水平均＜2.5 mmol/L，未出現(xiàn)鈣磷乘積升高。

表2　兩組患者治療后血清鈣、磷及iPTH水平比較（±s）

表2　兩組患者治療后血清鈣、磷及iPTH水平比較（±s）

項目i P T H（p g / m L）血清校正鈣（m m o l / L）血磷（m m o l / L）A組（n = 3 1）2 6 5 . 5 0 ± 6 5 . 8 5 2 . 1 6 ± 0 . 1 8 1 . 9 3 ± 0 . 3 3 B組（n = 3 7）2 7 5 . 2 1 ± 9 5 . 5 2 2 . 3 6 ± 0 . 2 0 1 . 9 7 ± 0 . 2 3 P值0 . 8 8＜0 . 0 5 0 . 5 4

2.2不良反應(yīng)

兩組各有1例患者出現(xiàn)惡心，無食欲減退、腹痛、肝功異常、頭痛、便秘、營養(yǎng)不良、感覺障礙等并發(fā)癥。

3　討論

鈣、磷代謝紊亂和SHPT是慢性腎臟病常見的并發(fā)癥，在終末期腎病患者中尤其突出。腎功能異常時，低鈣、高磷、骨化三醇缺乏在導致SHPT的機制中起重要作用。研究表明，血清iPTH隨腎功能損害加重而逐漸升高，腎小球濾過率（eGFR）是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進最重要的預(yù)測因子［1］。SHPT可導致骨病，皮膚、軟組織、血管等發(fā)生異位鈣化，影響患者生活質(zhì)量和生存時間［2］?；钚跃S生素D通過促進腸道鈣吸收，增加血清鈣水平；抑制iPTH的合成和分泌；抑制甲狀旁腺細胞增生；增加甲狀旁腺細胞維生素D受體的數(shù)量；下調(diào)鈣調(diào)定點等機制抑制甲狀旁腺激素作用，被廣泛用于治療SHPT［3］。多中心隨機對照臨床研究顯示，沖擊治療和每日治療相比，甲狀旁腺激素下降更快、更顯著，且鈣磷代謝指標變化較平穩(wěn)，較少發(fā)生高鈣血癥、高磷血癥、鈣磷乘積升高等不良反應(yīng)［4］。其原因可能在于重度SHPT患者甲狀旁腺增生嚴重，甲狀旁腺組織中維生素D受體數(shù)目減少，敏感性下降，對常規(guī)治療劑量耐受，而沖擊療法使血中活性維D迅速升高形成峰濃度，遠高于持續(xù)口服劑量的藥物濃度，從而迅速有效地發(fā)揮作用。同時，沖擊療法服藥次數(shù)較少，患者依從性較高［5］。但由于患者常同時服用含鈣的磷結(jié)合劑，腸道鈣負荷較重，仍易導致高鈣血癥。本研究結(jié)果顯示，B組在骨化三醇沖擊治療后血清校正鈣較治療前明顯升高，且18.92%患者出現(xiàn)了鈣磷乘積升高。

終末期腎病患者由于腎臟排泄磷明顯減少等原因，機體處于正磷平衡，常需要使用腸道磷結(jié)合劑減少磷吸收，維持理想血磷濃度。其中，含鈣的磷結(jié)合劑（碳酸鈣、醋酸鈣等）是最常用的傳統(tǒng)磷結(jié)合劑，其降磷效果明確，但易導致鈣負荷過多，與活性維生素D共同使用時更為明顯，可增加患者血管和其他軟組織轉(zhuǎn)移性鈣化的風險。碳酸鑭是新一代不含鈣的磷結(jié)合劑，在消化道中釋放3價陽離子鑭，對食物中的磷具有高度的親和力。鑭與磷結(jié)合形成低水溶性的鑭鹽后，主要通過糞便排出體外，極少被胃腸道吸收。體外研究顯示，鑭和磷在pH為1～7時均能保持較高的結(jié)合力，尤其在pH為3～5時最佳，因而在胃或十二指腸和空腸均能與磷高效結(jié)合［6］。有Meta分析顯示，碳酸鑭與傳統(tǒng)含鈣磷結(jié)合劑相比，降低血磷的療效相當，高鈣血癥發(fā)生率較低［7-8］。有研究提示，碳酸鑭可增加維持血透患者低轉(zhuǎn)運骨病患者骨皮質(zhì)礦化，減少骨折的發(fā)生［9］。一項前瞻性的研究證實，碳酸鑭較含鈣的磷結(jié)合劑可明顯延緩維持性血透患者冠狀動脈鈣化的發(fā)生［10］。本研究結(jié)果顯示，A組與B組比較，血磷水平無明顯差異，但血鈣水平較高，與既往研究結(jié)果相符。

口服碳酸鑭中鑭的生物利用度很低，吸收的鑭主要通過膽汁分泌，經(jīng)腸道排泄，因此慢性腎衰竭患者碳酸鑭的藥代動力學和血清水平與健康人群無明顯差異。且血液中大部分鑭與血漿蛋白結(jié)合，血清游離金屬鑭濃度極低，減少了系統(tǒng)暴露和發(fā)生不良反應(yīng)的可能性［11］。臨床研究證實，碳酸鑭耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，與其他磷結(jié)合劑相似［7-8］。本研究結(jié)果顯示，餐時服用碳酸鑭和碳酸鈣，胃腸道不良反應(yīng)輕微，耐受性好。

綜上所述，與碳酸鈣比較，碳酸鑭在骨化三醇沖擊治療繼發(fā)性甲旁亢中不易導致血鈣和鈣磷乘積升高，可降低患者異位鈣化和心血管事件風險。治療前已有高鈣血癥的患者使用碳酸鑭也可有效降低血鈣。仍需納入更多患者的長期隨訪研究，以確定這一治療方案的有效性和益處。

［1］El Desoky S，F(xiàn)arag YM，Safdar E，et al.Prevalence of Hyperparathyroidism，Mineral and Bone Disorders in Children with Advanced Chronic Kidney Disease［J］.Indian J Pediatr，2016，83（5）：420-425.

［2］Shanahan CM，Crouthamel MH，Kapustin A，et al.Arterial calcification in chronic kidney disease：key roles for calcium and phosphate［J］.Circ Res，2011，109（6）：697-711.

［3］Uhlig K，Berns JS，Kestenbaum B，et al.KDOQI US commentary on the 2009 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis，Evaluation，and Treatment of CKD-Mineral and Bone Disorder（CKD-MBD）［J］.Am J Kidney Dis，2010，55（5）：773-799.

［4］顧勇，丁峰，陳楠，等.阿法迪三沖擊和每日治療對血液透析患者繼發(fā)性甲旁亢療效的隨機多中心對照臨床研究［J］.中華腎臟病雜志，2004，20（5）：315-320.

［5］汪永輝，汪賢聰，夏悅，等.骨化三醇沖擊療法治療重度繼發(fā)性甲旁亢18例臨床觀察［J］.中日友好醫(yī)院學報，2013，27（4）：233-235.

［6］Feith GW.Oral phosphate binders in patients with kidney failure［J］. N Engl J Med，2010，363（10）：989-990.

［7］張曉娟，郭華，唐少文，等.碳酸鑭與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑治療維持性血液透析患者高磷血癥的Meta分析［J］.中華腎臟病雜志，2013，29（5）：339-346.

［8］吳美延，王婉寧，孫玲，等.碳酸鑭治療終末期腎臟病高磷血癥的Meta分析［J］.中華腎臟病雜志，2013，29（6）：406-412.

［9］Yajima A，Inaba M，Tominaga Y，et al.Impact of lanthanum carbonate on cortical bone in dialysis patients with adynamic bone disease［J］.Ther Apher Dial，2013，17（Suppl 1）：41-48.

［10］Ohtake T，Kobayashi S，Oka M，et al.Lanthanum carbonate delays progression of coronary artery calcification compared with calcium-based phosphate binders in patients on hemodialysis：a pilot study［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2013，18（5）：439-446.

［11］Damment SJ，Pennick M.Clinical pharmacokinetics of the phosphate binder lanthanum carbonate［J］.Clin Pharmacokinet，2008，47（9）：553-563.

Effect of Phosphate Binders in Treating Secondary Hyperparathyroidism by Oral Pulse Calcitriol in Patients with M aintenance Hemodialysis

Zhang Yingjuan，Xue Lin，Zeng Xingrong，Zhang Jiaju，Luo Jianqiong，Wen Hong，Wang Ping
（Department of Nephrology，Panzhihua Central Hospital，Panzhihua，Sichuan，China617067）

ObjectiveTo investigate the effect of different phosphate binders on the treatment of secondary hyperparathyroidism by oral pulse calcitriol in patients with maintenance hemodialysis，comparing the effect of lanthanum carbonate and calcium carbonate.M ethods 68 patients were included to this study，and divided into lanthanum carbonate group（8+23 patients）and calcium carbonate group（37 patients）nonrandomly.Biomarkers such as serum calcium，phosphate and intact parathyroid hormone（iPTH）were detected monthly for 6 months.ResultsAt the baseline，the levels of serum phosphate and iPTH were similar between the two groups，yet the level of serum calcium in lanthanum carbonate group was significantly higher than in calcium carbonate group（P＜0.05）.At the end of the 6-months′follow-up，the serum levels of phosphate and iPTH were still similar between the two groups.Serum level of calcium increased significantly in calcium carbonate group（P＜0.01）but decreased in lanthanum carbonate group（P＜0.05）compared to the baseline，and was significantly higher in calcium carbonate group than in lanthanum carbonate group（P＜0.05）.Seven patients in calciumcarbonate group had Ca×P＞55 mg2/dL2，yet no patients in lanthanum carbonate group reached that limit.Moreover，the 8 patients with hypercalcemia at the baseline in lanthanum carbonate group did not get Ca×P＞55 mg2/dL2.ConclusionCompared to calcium carbonate，lanthanum carbonate caused less hypercalcemia and elevated Ca×P in the treatment of secondary hyperparathyroidism by oral pulse calcitriol，which possibly decrease the risk of malcalcification and cardio-vascular event in patients with maintenance hemodialysis.

phosphate binder；lanthanum carbonate；secondary hyperparathyroidism；oral pulse calcitriol

R969.4；R977.6

A

1006-4931（2016）15-0057-03

（2016-04-01）