奧卡西平治療兒童癲癇血藥濃度監(jiān)測(cè)及其臨床應(yīng)用研究

勞榮巨，李偉恩，胡榮亮，林炯垣，馮鳳芳

（1.廣東省江門市中心醫(yī)院藥學(xué)部，廣東江門529000；2.廣東省江門市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東江門529000；3.廣東省江門市中心醫(yī)院中醫(yī)科，廣東江門529000）

奧卡西平治療兒童癲癇血藥濃度監(jiān)測(cè)及其臨床應(yīng)用研究

勞榮巨1，李偉恩1，胡榮亮2，林炯垣1，馮鳳芳3

（1.廣東省江門市中心醫(yī)院藥學(xué)部，廣東江門529000；2.廣東省江門市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東江門529000；3.廣東省江門市中心醫(yī)院中醫(yī)科，廣東江門529000）

目的探討奧卡西平治療癲癇血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用。方法將確診治療的癲癇患兒62例按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各31例。兩組患兒均給予奧卡西平治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組給予血藥濃度監(jiān)測(cè)，以高效液相色譜法檢測(cè)奧卡西平代謝產(chǎn)物10-羥基卡馬西平（MHD）的血藥濃度。隨訪觀察6個(gè)月，評(píng)價(jià)兩組患兒的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組總有效率為93.55%，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.90%，對(duì)照組分別為74.19%和35.48%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論根據(jù)奧卡西平血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果制訂個(gè)體化給藥方案，有利于提高患兒預(yù)后情況及減少不良反應(yīng)發(fā)生。

奧卡西平；兒童癲癇；血藥濃度監(jiān)測(cè)；臨床應(yīng)用

兒童癲癇是兒童時(shí)期最常見的病因復(fù)雜的反復(fù)發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，是由腦部神經(jīng)元產(chǎn)生過度放電從而引起陣發(fā)性的腦功能紊亂所致。目前，抗癲癇藥物是兒童癲癇首選的治療手段［1］。奧卡西平（OXC）是新型抗癲癇藥，已廣泛應(yīng)用于臨床，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為具有生物活性的代謝產(chǎn)物10-羥基卡馬西平（MHD）而發(fā)揮作用。因其治療窗窄，藥物代謝易受年齡、合并用藥等因素影響，導(dǎo)致治療效果不佳或發(fā)生不良反應(yīng)［2］。本研究中收集我院神經(jīng)內(nèi)科使用OXC治療的癲癇患兒病例資料，觀察血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)OXC療效及不良反應(yīng)的影響，以探討OXC治療兒童癲癇血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國際抗癲癇聯(lián)盟2007年癲癇及癲癇綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；經(jīng)顱腦CT或MRI確診為癲癇及癲癇綜合征，癲癇發(fā)作頻率≥2次/年；入組年齡為5～14歲；無抗癲癇藥物（AEDs）治療禁忌證；入組前未經(jīng)過AEDs治療；患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署使用AEDs治療同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有重度心理障礙；伴有心、肺、肝等重要臟器嚴(yán)重性疾?。话橛醒?、免疫系統(tǒng)等并發(fā)癥；有重度精神病史或泌尿系統(tǒng)結(jié)石病史；伴有進(jìn)行性神經(jīng)疾?。?］。

病例選擇與分組：選取我院神經(jīng)內(nèi)科2014年7月至2014年12月應(yīng)用OXC治療的癲癇患兒62例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各31例。觀察組中，男16例，女15例；年齡5～14歲，平均（10.02± 3.04）歲；部分性發(fā)作16例，繼發(fā)全身性發(fā)作11例，原發(fā)性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作4例。對(duì)照組中，男17例，女14例；年齡6～14歲，平均（9.81±2.83）歲；部分性發(fā)作17例，繼發(fā)全身性發(fā)作9例，原發(fā)性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作5例。兩組患兒性別、年齡等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

兩組患兒均服用奧卡西平片（商品名曲萊，北京諾華制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130015，規(guī)格為每片0.15 g），起始治療劑量為8～10 mg/（kg·d），分為2次給藥，可每隔1星期增加每天的劑量，每次增加不超過10 mg/（kg·d），至維持量30～40 mg/（kg·d）。觀察組患兒根據(jù)OXC的血藥濃度和臨床療效調(diào)整劑量，對(duì)照組患兒僅根據(jù)臨床療效調(diào)整劑量。2次/日服用奧卡西平，MHD能在2～3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。所有患兒均于早晨服藥前抽取空腹血，離心后取血清180 μL，以高效液相色譜（HPLC）法檢測(cè)MHD的血藥濃度。對(duì)所有患兒進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，每月隨診1次。隨訪時(shí)了解癲癇發(fā)作情況，以判斷療效，并觀察患兒服藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］

控制：服用藥物6個(gè)月內(nèi)完全無癲癇發(fā)作；顯效：服用藥物6個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率減少大于或等于75%；有效：服用藥物6個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率減少大于或等于50%；無效：服用藥物6個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作頻率減少小于50%或發(fā)作增加。以前三者合計(jì)為總有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1癲癇發(fā)作情況

治療6個(gè)月后，癲癇發(fā)作減少率觀察組為（80.61± 20.38）%，對(duì)照組為（69.22±21.58）%，觀察組癲癇發(fā)作減少率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 2.136，P＜0.05）。

2.2臨床療效

本研究中采用15～35 mg/L作為奧卡西平的治療濃度參考范圍，觀察組所有患兒治療期間經(jīng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，共有12例患兒提示血藥濃度低于15 mg/L或高于35 mg/L，需調(diào)整給藥方案。治療6個(gè)月后，觀察組總有效率為93.55%，對(duì)照組為74.19%，觀察組治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1　兩組患兒臨床療效比較［例（%），n=31］

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生4例，發(fā)生率為12.90%；對(duì)照組發(fā)生11例，發(fā)生率為35.48%。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組（χ2=4.309，P＜0.05），詳見表2。兩組不良反應(yīng)均在治療后2～3個(gè)月自行消失，患兒均可耐受。

表2　兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3　討論

奧卡西平適用于治療部分性發(fā)作和全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，是目前國際公認(rèn)療效較好的抗癲癇藥物［6］，用于成人和5歲及以上兒童患者。其主要作用機(jī)制是通過有效阻滯電壓敏感性Na+通道，抑制谷氨酸能興奮性突觸后電位，減少谷氨酸釋放；增高K+傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)電壓激活的Ca2+通道，進(jìn)而降低谷氨酸能的傳導(dǎo)，發(fā)揮抗癲癇作用［7］。本研究給予觀察組患兒口服OXC后的血液濃度監(jiān)測(cè)，共有12例患兒提示血藥濃度低于15 mg/L或高于35 mg/L，需調(diào)整給藥劑量。本研究結(jié)果顯示，OXC具有良好的抗癲癇作用，兩組患兒治療6個(gè)月后，觀察組總有效率為93.55%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的74.19%。提示兒童癲癇患者服用奧卡西平后，血清MHD濃度個(gè)體差異較大，監(jiān)測(cè)血藥濃度有助于及時(shí)調(diào)整給藥劑量，提高抗癲癇療效，與文獻(xiàn)［8］報(bào)道的結(jié)果相一致。

奧卡西平不良反應(yīng)較多，常見不良反應(yīng)包括嗜睡、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、疲勞、皮疹、腹瀉等。文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道，當(dāng)血清中MHD的濃度超過35 mg/L時(shí)，較易發(fā)生不良反應(yīng)；血藥濃度在35～40 mg/L之間，不良反應(yīng)發(fā)生幾率增加。鑒于其治療濃度和中毒濃度相差較小，以及藥物之間的相互作用，需要對(duì)其進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.90%，明顯低于對(duì)照組的35.48%?？拱d癇治療是一個(gè)長期過程，部分患兒用藥依從性較差，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)，可促進(jìn)醫(yī)生對(duì)患兒用藥依從性的了解，提高患兒對(duì)藥物的耐受能力，有效延長藥物的治療時(shí)間，從而提高治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生。本次血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)奧卡西平療效及不良反應(yīng)發(fā)生影響的研究樣本較少，有待于進(jìn)一步積累臨床病例資料，為臨床制訂個(gè)體化給藥方案提供有力的參考依據(jù)。

綜上所述，奧卡西平給藥后，經(jīng)血藥濃度監(jiān)測(cè)并給予給藥方案調(diào)整，可提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，且高效液相色譜法簡便、準(zhǔn)確、靈敏度高，可用于臨床對(duì)服用奧卡西平患者進(jìn)行MHD血藥濃度監(jiān)測(cè)。

［1］林志燕，劉海濤，舒揚(yáng)，等.年齡性別對(duì)癲癇患兒奧卡西平活性代謝物血藥濃度的影響分析［J］.兒科藥學(xué)雜志，2012，18（6）：38-40.

［2］徐善森，張，周敬凱，等.高效液相色譜法測(cè)定人血漿中拉莫三嗪、奧卡西平及其代謝物濃度［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（12）：1 176-1 179.

［3］Glauser T，Ben-Menachem E，Bourgeois B，et al.ILAE treatment guidelines：evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes［J］.Epilepsia，2006，47（7）：1 094-1 120.

［4］申延豐，安仁哲.小劑量托吡酯單藥治療嬰兒良性部分性癲癇療效觀察［J］.中國實(shí)用兒科雜志，2014，29（6）：463-465.

［5］陳葵，李秀華，潘映輻，等.奧卡西平治療癲癇的臨床觀察［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，18（5）：321-323.

［6］王紅梅，吳滬生，陳春紅，等.奧卡西平單藥治療兒童部分性癲癇療效和安全性觀察［J］.中國實(shí)用兒科雜志，2012，27（3）：214-217.

［7］Dreifuss FE，Santilli N，Langer DH，et al.Valproic acid hepatic fatalities：a retrospective review［J］.Neurology，1987，37（3）：379-385.

［8］林志燕，劉海濤，舒揚(yáng)，等.217例次癲癇患兒血清奧卡西平代謝物濃度監(jiān)測(cè)分析［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32（1）：12-14.

［9］張全英，徐文俊，俞蘊(yùn)莉.高效液相色譜法測(cè)定癲癇患者血漿中奧卡西平活性代謝物的濃度及其血藥濃度與療效關(guān)系評(píng)價(jià)［J］.中國生化藥物雜志，2015，35（1）：106-109.

［10］Philip NP，David JB，Blaise FB，et al.Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring：A position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring，ILAE Commission on Therapeutic Strategies［J］.Epilepsia，2008，49（7）：1 239-1 276.

［11］王穎慧，王麗.抗癲癇新藥的治療藥物監(jiān)測(cè)進(jìn)展［J］.兒科藥學(xué)雜志，2010，16（3）：51-54.

Serum Concentration Monitoring of Oxcarbazepine for Children with Epilepsy and Its Clinical Application

Lao Rongju1，Li Weien1，Hu Rongliang2，Lin Jiongyuan1，F(xiàn)eng Fengfang3
（1.Department of Pharmacy，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong，China529000；2.Department of Neurology，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong，China529000；3.Department of Traditional Chinese medicine，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong，China529000）

ObjectiveTo study the clinical application and serum concentration monitoring of oxcarbazepine for children with epilepsy. Methods62 cases of children confirmed as epilepsy in neurology department from July 2014 to December 2014 were selected and divided into the observation group（n=31）and the control group（n=31）according to random number table method.The two groups were given oxcarbazepine treatment.On this basis，the observation group was monitored serum concentration.The serum concentrations of MHD which was the metabolite of oxcarbazepine were monitored by HPLC.The follow up was 6 months，and the clinical efficacy and adverse reactions of two groups were evaluated.ResultsIn the observation group，the total effective rate was 93.55%，the rate of adverse reactions was 12.90%；in the control group，the total effective rate was 74.19%，the rate of adverse reactions was 35.48%，the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionIt′s important to formulate individualized dosing regimen based on serum concentration of oxcarbazepine，which can ensure clinical efficacy and reduce incidence of ADR.

oxcarbazepine；children epilepsy；serum concentration monitoring；clinical application

R969.3；R971+.6

A

1006-4931（2016）17-0088-03

勞榮巨（1980-），男，廣東江門人，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)，（電子信箱）lrjxuan@163.com。

（2016-04-01）