吸入一氧化氮治療成人及兒童急性呼吸窘迫綜合征并發(fā)癥meta分析*

劉亞男，江德鵬

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400010）

吸入一氧化氮治療成人及兒童急性呼吸窘迫綜合征并發(fā)癥meta分析*

劉亞男，江德鵬△

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400010）

目的對(duì)吸入一氧化氮（iNO）治療成人及兒童急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）并發(fā)癥進(jìn)行meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。方法應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索1990～2014年Cochrane Library、PubMed、EMB Guideline、MD Consult、EBSCO、Science數(shù)據(jù)庫，收錄已公開發(fā)表的有關(guān)iNO治療ARDS的中、英文文獻(xiàn)，以腎功能損傷、顱內(nèi)出血或腦白質(zhì)軟化（PVL）、視網(wǎng)膜病變、顱神經(jīng)損傷等發(fā)生率作為終點(diǎn)療效觀察指標(biāo)，得出合并后療效的優(yōu)勢(shì)比（OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI），然后進(jìn)行定性、定量綜合評(píng)估，按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)合格文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果（1）iNO治療組患者中發(fā)生腎功能損傷例數(shù)（93例）高于對(duì)照組（53例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；發(fā)生PVL例數(shù)（26例）與對(duì)照組（39例）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；顱神經(jīng)損傷例數(shù)（6例）低于對(duì)照組（9例），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（2）神經(jīng)損傷：視網(wǎng)膜病變例數(shù)（9例）低于對(duì)照組（13例），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論iNO治療ARDS會(huì)增加成人腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦使用iNO治療有腎功能損傷的ARDS成人患者。

一氧化氮；呼吸窘迫綜合征，成人；急性呼吸窘迫綜合征；并發(fā)癥

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）是嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中并發(fā)的一種臨床常見危重癥，病死率高達(dá)30%［1］，目前已成為重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者死亡的主要原因之一，且吸入一氧化氮（iNO）能改善患者的氧合狀況［1］。1987年，Palmer等［2］首次報(bào)道NO具有擴(kuò)張血管的作用。后期有研究證實(shí)，iNO在選擇性擴(kuò)張血管的同時(shí)不引起系統(tǒng)血管擴(kuò)張，且能改善肺泡的通氣-血流比例［3-4］，因此，有研究表明，iNO適用于治療肺動(dòng)脈高壓和各種不同的肺部疾病［3，5］。目前iNO是肺動(dòng)脈高壓、ARDS和小兒缺氧性呼吸衰竭的重要治療措施［6-8］。但iNO治療該類疾病仍存在潛在的不良反應(yīng)，包括引起腎功能損傷、出血傾向、支氣管肺發(fā)育不良等［9-11］。從理論上講，iNO治療能改善ARDS患者氧合狀況，但對(duì)于患者并發(fā)癥的發(fā)生尚無確切評(píng)價(jià)。因此，本研究旨在全面收集并嚴(yán)格篩選國內(nèi)外應(yīng)用iNO治療ARDS的臨床資料，采用meta分析得到iNO治療ARDS相關(guān)并發(fā)癥的科學(xué)結(jié)論，以期為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料英文檢索：檢索詞包括“acute respiratory distress syndrome”、”ARDS”、“ALI”、“adult respiratory distress syndrome”、“shock lung”、“acute lung injury”與“inhaled nitric oxide”、“nitric oxide”、“iNO”等；數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library、PubMed、EMB Guideline、MD Consult、EBSCO、Science等。中文檢索：檢索詞包括“呼吸窘迫，急性”、“肺損傷，急性”、“ARDS”、“ALI”、“急性呼吸窘迫綜合征”、“休克肺”與“一氧化氮”、“吸入性一氧化氮”、“iNO”等；數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫等。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）各種原因所致成人ARDS患者，且臨床上已經(jīng)明確診斷為ARDS；（2）干預(yù)措施為iNO，有明確用藥途徑、劑量等；（3）結(jié)局指標(biāo)包括下列指標(biāo)之一：腎功能、顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜病變、顱神經(jīng)損傷等；（4）納入的原始材料研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的iNO治療ARDS相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照研究；（5）臨床試驗(yàn)有明確的開展時(shí)間和地點(diǎn)；（6）發(fā)表時(shí)間為1990～2014年，發(fā)表語種為中、英文；（7）無種族、語言、性別之分。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型為回顧性研究、非對(duì)照試驗(yàn)或自身對(duì)照試驗(yàn)；（2）沒有提供明確的試驗(yàn)開展時(shí)間和地點(diǎn)；（3）iNO用于預(yù)防ARDS發(fā)生的臨床試驗(yàn)；（4）研究對(duì)象為動(dòng)物；（5）納入ARDS患者時(shí)無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1檢索策略英文檢索詞檢索方法采用MeSH主題詞、自由詞檢索及布爾邏輯運(yùn)算連接詞結(jié)合的方式。中文檢索詞檢索方法采用自由詞檢索及布爾邏輯運(yùn)算連接詞結(jié)合方式。中英文檢索時(shí)限為1990～2014年。二次擴(kuò)大檢索：在上述檢索所得的文獻(xiàn)中，對(duì)其參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析每篇文獻(xiàn)以下8項(xiàng)內(nèi)容：（1）是否隨機(jī)分組；（2）是否采用盲法；（3）是否列出明確的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)；（4）是否滿足iNO組與對(duì)照組在基線資料上無顯著差異；（5）是否詳細(xì)闡述用藥方案；（6）是否對(duì)結(jié)局指標(biāo)有明確定義；（7）是否描述隨訪情況。每一項(xiàng)若為“是”則記1分，“否”則記0分。總分為0～2分者為低質(zhì)量，3～4分為中等質(zhì)量，5～7分為高質(zhì)量。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，若遇分歧，討論或咨詢第三方意見達(dá)成一致。見表1。

1.3數(shù)據(jù)處理采用Rev Man5.0軟件進(jìn)行meta分析。對(duì)定性指標(biāo)采用M·H法合并相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）值為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；對(duì)定量指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized meandifference，SMI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；置信水平為95%CI。對(duì)各項(xiàng)獨(dú)立研究的效應(yīng)值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），則采用同定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），則尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，異質(zhì)性產(chǎn)生的原因不能解釋時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

表1　納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)基本情況根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)7篇，患者1 182例，其中iNO組626例，對(duì)照組556例。見表2。

表2　納入文獻(xiàn)基本情況

2.2iNO對(duì)ARDS患者腎功能的影響共有4篇文獻(xiàn)比較了iNO對(duì)ARDS患者腎功能的影響，iNO組481例，對(duì)照組414例，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3　iNO對(duì)ARDS患者腎功能的影響

2.3iNO對(duì)ARDS患者顱內(nèi)出血或腦白質(zhì)軟化（PVL）的影響共有3篇文獻(xiàn)比較了iNO對(duì)ARDS患者顱內(nèi)出血或PVL的影響，iNO組145例，對(duì)照組142例，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4　iNO對(duì)ARDS患者顱內(nèi)出血或PVL的影響（n）

2.4iNO對(duì)ARDS患者顱神經(jīng)的影響共有3篇文獻(xiàn)比較了iNO對(duì)ARDS患者顱神經(jīng)的影響，iNO組77例，對(duì)照組82例，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5　iNO對(duì)ARDS患者顱神經(jīng)的影響（n）

2.5iNO對(duì)ARDS患者視網(wǎng)膜的影響共有2篇文獻(xiàn)比較了iNO對(duì)ARDS患者視網(wǎng)膜的影響，iNO組125例，對(duì)照組122例，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6　iNO對(duì)ARDS患者視網(wǎng)膜的影響

3　討論

ARDS以低氧血癥和急性肺動(dòng)脈高壓為主要表現(xiàn)，已成為ICU患者高病死率的主要原因之一。近年來多項(xiàng)研究表明，iNO能改善ARDS患者氧合情況，降低肺動(dòng)脈高壓，iNO因其確切的療效，目前已被歐洲重癥醫(yī)療推薦在ARDS的救治中使用［18-19］。由于iNO應(yīng)用于臨床治療ARDS，關(guān)于iNO治療ARDS的相關(guān)并發(fā)癥報(bào)道較少，該項(xiàng)治療在不同靶器官中的不良反應(yīng)一直在探索和爭(zhēng)議中，如Adhikari等［11］關(guān)于ARDS患者iNO對(duì)腎功能安全性影響的meta分析的結(jié)論與Mcmahon等［19］報(bào)道iNO對(duì)腎臟和器官灌注具有良好效果的結(jié)論相互矛盾。因此，iNO治療ARDS引起的并發(fā)癥及對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況尚不明確。本研究通過meta分析方法評(píng)估iNO治療ARDS相關(guān)并發(fā)癥，是否能改善ARDS患者長(zhǎng)期預(yù)后情況，以便讓臨床醫(yī)生有更可靠的依據(jù)，擬定出最佳的治療方案。

通過檢索得出4項(xiàng)相關(guān)研究，系統(tǒng)分析得出iNO治療組患者住院期間的腎功能損傷發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明iNO有增加腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，高鐵血紅蛋白含量大于5%［14］；另一項(xiàng)研究表明，氧化亞氮濃度增加，但因樣本量少，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［14］。Lundin等［13］報(bào)道了出血發(fā)生率，但其結(jié)果無明顯差異。因此，無確切證據(jù)證明出血、高鐵血紅蛋白血癥或NO2蓄積的危險(xiǎn)性增加［14］。

急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）是指由心源性因素之外的各種肺內(nèi)外因素所致肺實(shí)質(zhì)病變導(dǎo)致的急性進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭，兒童ARDS以AHRF為主要臨床特征，目前已成為兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）常見病死原因。臨床上運(yùn)用多種干預(yù)手段如激素治療、高呼氣末氣道正壓（PEEP）、俯臥位通氣等均未獲得能改善患兒預(yù)后的確切研究證據(jù)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NO能夠選擇性舒張血管［20］，從而改善氧合情況。已有文獻(xiàn)報(bào)道iNO在兒童ARDS的運(yùn)用，因兒童的特殊性，大家更關(guān)注iNO在治療兒童ARDS的預(yù)后及其相關(guān)并發(fā)癥。因此，本研究觀察了iNO對(duì)兒童ARDS的預(yù)后情況。通過系統(tǒng)分析納入的3篇關(guān)于患兒并發(fā)癥相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究，iNO治療組顱內(nèi)出血或PVL、顱神經(jīng)損傷、視網(wǎng)膜病變發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。iNO治療組在新生兒長(zhǎng)期預(yù)后的改善方面與對(duì)照組比較無明顯差異，并不增加顱內(nèi)出血或PVL、顱神經(jīng)損傷、視網(wǎng)膜病變發(fā)生率，能安全用于兒童ARDS引起的AHRF。但關(guān)于ARDS的研究大多著眼于成人，較少有兒童的臨床資料，同時(shí)，因國內(nèi)兒童危重病醫(yī)學(xué)起步較晚，到目前為止還沒有可用于大量臨床研究的相關(guān)資料，因此，納入的臨床研究樣本量較少，同時(shí)，在研究過程中出現(xiàn)隨訪時(shí)間長(zhǎng)、失訪現(xiàn)象等，因此仍需進(jìn)一步多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，加大樣本量后再進(jìn)行meta分析，結(jié)果將更為可信。

本研究的不足之處：（1）meta分析中的文獻(xiàn)絕大部分是通過電子檢索獲得，應(yīng)擴(kuò)大手工檢索的范圍；因獲得文獻(xiàn)較少，會(huì)影響本研究的可靠性。（2）部分納入的研究樣本量較少，同時(shí)，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)出現(xiàn)失訪現(xiàn)象，會(huì)影響研究結(jié)果的可靠性。（3）本研究納入的樣本量少，通過漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚的可靠性不大。

總之，本研究對(duì)iNO治療ARDS患者發(fā)生腎功能損傷提供了新證據(jù)，iNO治療顯著增加腎功能損傷的危險(xiǎn)性，因此建議在iNO治療期間密切監(jiān)測(cè)腎功能同時(shí)評(píng)估腎功能的安全性。

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Nitric oxide inhalation for treating adult and child acute respiratory distress syndrome complications：a meta analysis*

Liu Yanan，Jiang Depeng△
（Department of Respiration，Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

ObjectiveTo conduct a meta analysis on the nitric oxide（iNO）inhalation for treating adult and child acute respiratory distress syndrome（ARDS）complications in order to provide reference for its clinical application.MethodsThe published Chinese and English literatures on iNO inhalation for treating ARDS were searched by computer retrieval.With the occur rence rate of renal function injury，intracranial hemorrhage or periventricular leucomalacia（PVL），retinopathy of prematurity，cerebral palsy，etc.as the observation indicators of end point efficacy，the odds ratio（OR）of merged curative effect and 95%confidence interval（95%CI）were obtained.Then the qualitative and quantitative comprehensive evaluation was performed.The qualified literatures were evaluated by the inclusion and exclusion standards.Results（1）The renal function injury：the cases number inthe iNO treatment group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant（93 cases vs.53 cases，P＜0.05）；intracranial hemorrhage or PVL：the difference between the iNO treatment group and the control group had no statistical significance（26 cases vs.39 cases，P＞0.05）；（2）nerve injury（cerebral palsy）：the iNO treatment group was lower than the control group without statistical difference（6 cases vs.9 cases，P＞0.05）；retinopathy：the iNO treatment group was lower than the control group withoutstatistical difference（9 cases vs.13 cases，P＞0.05）.ConclusioniNO for treating adult ARDS could increase the risk of renal impairment，therefore the use of iNO for treating ARDS adult patients with renal impairment is not recommended.

Nitric oxide；Espiratory distress syndrome，adult；Acute respiratory distress syndrome；Complications

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.003

A

1009-5519（2016）19-2945-04

國家青年自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81200028）。

劉亞男（1988-），碩士研究生，主要從事氣道黏液高分泌的相關(guān)研究工作?！?/p>

，E-mail：depengjiang@163.com。

（2016-05-09）