地西他濱聯(lián)合CAG治療初治未緩解急性髓細(xì)胞白血病的療效分析

陳亞峰　張?jiān)破健↑S文娟　周志剛　金　玲　許　歡　吳文忠

（宜興市人民醫(yī)院血液科宜興214200）

地西他濱聯(lián)合CAG治療初治未緩解急性髓細(xì)胞白血病的療效分析

陳亞峰張?jiān)破近S文娟周志剛金玲許歡吳文忠

（宜興市人民醫(yī)院血液科宜興214200）

目的：探討地西他濱聯(lián)合阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒系集落刺激因子（CAG）方案治療初治未緩解急性髓細(xì)胞白血病（AML）的療效。方法：回顧性分析2013年1月～2014年6月在本院血液科接受地西他濱聯(lián)合CAG方案治療的11例初治未緩解AML患者的臨床資料，評(píng)價(jià)其療效和不良反應(yīng)。結(jié)果：完全緩解7例，部分緩解1例，無(wú)效3例，總有效率72．7％（8/11）；血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為100％，感染發(fā)生率為72．7％（8/11），輕度肝功能損傷率9.0％（1/11），無(wú)嚴(yán)重出血、惡心嘔吐不良反應(yīng)。結(jié)論：地西他濱聯(lián)合CAG可有效治療初治未緩解急性髓細(xì)胞白血病，雖然血液學(xué)不良反應(yīng)較重，感染的發(fā)生率較高，但患者基本上可耐受，給予抗炎及支持治療可得到有效控制。

急性白血病 髓系 初治未緩解

急性髓細(xì)胞白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，隨著醫(yī)療技術(shù)尤其是造血干細(xì)胞技術(shù)的不斷進(jìn)展，AML的預(yù)后已明顯改善，但初治誘導(dǎo)化療未緩解AML的病例臨床上很多，若兩個(gè)療程以上仍未達(dá)到完全緩解則再次緩解可能性小，預(yù)后差，治療效果不理想。隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化參與AML發(fā)病機(jī)制[1、2]，地西他濱作為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能夠誘導(dǎo)DNA去甲基化和造血細(xì)胞分化，近年來(lái)越來(lái)越多地應(yīng)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤等[3、4]。本研究采用地西他濱聯(lián)合CAG的方案治療初治未緩解AML，療效滿意，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1．1一般資料：收集2013年1月～2014年6月入住本院血液科的初治未緩解AML患者11例，其中急性髓性白血病M0型2例，急性髓性白血病M1型3例，急性髓性白血病M2a型2例，急性髓性白血病M4型1例，急性髓性白血病M5b型1例，急性髓性白血病M6型2例，所有患者經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)（MICM）分型明確診斷，且均符合初治未緩解AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，男性7例，女性4例，平均年齡50.8（28～67）歲。

1．2方法：地西他濱+CAG方案（地西他濱：奧地西，江蘇奧賽康；阿克拉霉素：萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)、深圳；阿糖胞苷：國(guó)藥一心、長(zhǎng)春；GCSF：瑞血新、深圳新鵬），地西他濱靜脈滴注25mg/m2，1次/d，維持4h，d1、2、3，阿克拉霉素20mg，d4、6、8、10，阿糖胞苷10mg/m2，Q12h，d4～17（根據(jù)病情調(diào)整）。粒細(xì)胞集落刺激因子200～400μg，1次/d，WBC>20×109/L停藥。根據(jù)AML療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解、部分緩解、無(wú)效，總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100％，不良反應(yīng)按WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定。

2　結(jié)果

完全緩解7例，部分緩解1例，無(wú)效3例，總有效率72.7％（8/11）；血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為100％（11/11），達(dá)到了Ⅳ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，感染發(fā)生率為72.7％（8/11），患者基本上可耐受，給予抗炎及支持治療可得到有效控制；輕度肝功能損害為9.0％（1/11），無(wú)嚴(yán)重出血及惡心嘔吐等。（見(jiàn)表1）

表1　11例AML患者臨床特征、療效及不良反應(yīng)Tab．1 Clinical characteristics，curative effect and adverse reaction of eleven cases of AML patients

3　討論

AML是一種造血系統(tǒng)惡性克隆性疾病，確切的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全明確。AML發(fā)生細(xì)胞遺傳改變很常見(jiàn)。細(xì)胞遺傳異常導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)通路改變而喪失細(xì)胞正常新陳代謝的調(diào)控機(jī)制作為AML發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制已基本成為共識(shí)。初治誘導(dǎo)化療未緩解AML的病例臨床上很多，若兩個(gè)療程以上的誘導(dǎo)仍未達(dá)到完全緩解則再次緩解可能性小，預(yù)后差，無(wú)造血干細(xì)胞移植機(jī)會(huì)，和難治性AML相似。

DNA甲基化修飾是真核細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)之一，細(xì)胞可以不改變DNA的堿基序列，而調(diào)控不同基因在不同細(xì)胞和組織中的表達(dá)，DNA甲基化通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）催化和維持[6]。DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)的重要組成部分，在維持正常細(xì)胞功能、遺傳印記、胚胎發(fā)育及人類腫瘤發(fā)生中起著重要作用。在多種腫瘤基因組中，腫瘤細(xì)胞DNA存在廣泛的低甲基化和局部區(qū)域的高甲基化共存現(xiàn)象，總的甲基化能力增高。在腫瘤細(xì)胞中抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，抑制抑癌基因轉(zhuǎn)錄，使抑癌基因失活。癌基因的不充分甲基化可導(dǎo)致基因異常表達(dá)；抑癌基因的過(guò)度甲基化可形成基因突變靶點(diǎn)甲基化，其狀態(tài)的改變是引起腫瘤的重要因素[7]，這種變化主要表現(xiàn)在基因組整體甲基化水平降低和CpG島局部甲基化水平的異常升高，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定，導(dǎo)致原癌基因的表達(dá)及抑癌基因不表達(dá)[8]。如抑癌基因中有活性的等位基因失活，則發(fā)生癌癥的幾率提高。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，抑癌基因CpG島以外的CpG序列非甲基化程度增加，而CpG島中的CpG則呈高度甲基化狀態(tài)，以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達(dá)丟失[9]。

地西他濱的去甲基化作用主要是通過(guò)抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶而使基因組中局部高甲基化CpG島發(fā)生去甲基化，使抑癌基因重新活化，這種去甲基化作用對(duì)于已處于低甲基化狀態(tài)的其他基因的影響不大，不會(huì)加重基因組的不穩(wěn)定性[3]。地西他濱作為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過(guò)程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，地西他濱被脫氧胞昔激酶磷酸化，以磷酸鹽的形式與DNA摻合。高濃度的地西他濱摻合可抑制DNA合成誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，發(fā)揮其細(xì)胞毒作用；低濃度的地西他濱摻合可替代腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胞嗜陡與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價(jià)結(jié)合，使DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶失活但不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[10]。

自從地西他濱用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）取得明確療效以后，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始嘗試將其應(yīng)用于治療AML。方寶枝等[3]使用地西他濱治療的15例成人AML患者，完全緩解3例，部分緩解5例，總有效率為53.3％，其中1例（8．3％）獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。Michael Lǖbbert等[11]在一項(xiàng)前瞻性地西他濱作為一線用藥治療老年性AML的研究中，證實(shí)地西他濱治療老年性AML有效，有效率為26％，中位總生存期為5.5個(gè)月，1年生存率為28％。Kantarjian HM等[12]對(duì)485例初診老年AML患者給予地西他濱治療有效率為17.8％，安全性與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，藥物相關(guān)的不良事件最常見(jiàn)的是血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。Cashen等[13]應(yīng)用地西他濱對(duì)27例老年初治AML患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，26％的患者有反應(yīng)。以上研究表明地西他濱治療AML是有效的，但有效率不理想。

1995年日本學(xué)者采用CAG方案治療復(fù)發(fā)性AML取得滿意效果以后，又成功地用于治療高危組的MDS患者（RAEBT）[14]，目前已經(jīng)將RAEBT劃入AML。進(jìn)一步的研究證明，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的作用是驅(qū)使靜止期的AML細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，從而增強(qiáng)周期特異性藥物殺傷性的預(yù)激作用。

地西他濱單藥或聯(lián)合半量CAG等其他化療藥物報(bào)道較多，但短時(shí)間較大劑量地西他濱聯(lián)合足量CAG的方案報(bào)道較少，本研究采用地西他濱25mg/m2連用3d再序貫CAG方案治療初治未緩解的AML，總有效率為72．7％（8/11），療效明顯優(yōu)于地西他濱單藥。不良反應(yīng)主要是粒細(xì)胞缺乏，血小板減少、感染以及肝功能損害等，不良反應(yīng)發(fā)生率高于地西他濱單藥[3]。

盡管地西他濱聯(lián)合CAG可以引起重度骨髓抑制，還有引起感染擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，本組中感染發(fā)生率為72.7％（8/11），但是感染不是化療的絕對(duì)禁忌癥，應(yīng)從患者收益和風(fēng)險(xiǎn)之間尋找最佳平衡點(diǎn)，找到可以預(yù)測(cè)地西他濱療效的分子學(xué)標(biāo)志[3]。究其原因可能與未緩解的急性白血病患者全身狀況差，化療可能造成骨髓受抑及重要臟器損害，多藥聯(lián)合導(dǎo)致藥物毒性疊加等有關(guān)，但在給予積極的抗感染及支持對(duì)癥治療后，最終得到有效控制或恢復(fù)。雖然本研究療效滿意，但由于樣本量較少，研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能存在較大偏移，進(jìn)一步研究地西他濱的最佳給藥模式及其與其他藥物的聯(lián)合治療效果具有重要的意義。

總之，使用地西他濱聯(lián)合CAG治療初治未緩解AML的方案仍處于探索當(dāng)中，進(jìn)一步研究最佳給藥模式及聯(lián)合治療效果具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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Analysis of the Efficacy of Decitabine Combined with CAG Regiment for the Treatment of Initial treatment but non-remission Acute Myeloid Leukemia

Chen Yafeng Zhang Yunping Huang Wenjuan Zhou Zhigang Jin Ling Xu Huan Wu Wenzhong（Department of Hematology，Yixing People’s hospital 214200，China）

Objective：To explore clin[]ical efficacy of decitabine combined with aclacinomycin+eytarabine+granulocyte-colony stimulating factor（CAG）regiment for the treatment of Initial treatment but non-remission acute myeloid leukemia（AML）．Methods：Clinical data of 12 patients with Initial treatment but non-remission AML treated with decitabine in hematology department of our hospital from Jan．2013 to Jun．2014 were analyzed retrospectively．The efficacy and adverse reaction were evaluated．Results：Of all patients，8 patients achieved complete remission。and 1 patients achieved partial remission．The overall response rate was 72．7％（8/11）．The incidence of hematologic toxicity was 100％，and the infection rate was 72．7％（8/11），and the incidence of Mild liverinjury was 9.0％（1/11）．No severe bleeding，nausea and vomiting were observed．Conclusion：Decitabine combined with CAG regiment can effectively treat refractory or relapsed AML．Although the hematologic toxicity is more serious and the infection rate is higher，patients can toleratethem．Anti-inflammatory and supportive treatment should be given to control them．

Acute leukemia Myeloid Initial treatment but non-remission

R733.73

B

1672-8351（2016）10-0016-02