人血清生長(zhǎng)分化因子—15在慢性心力衰竭患者中的臨床研究

張冬青+王旭渤

【摘要】 目的 探討慢性心力衰竭（心衰）患者血清生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）與紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)及B型利鈉肽（BNP）的相關(guān)性。方法 90例慢性心衰患者按NYHA心功能分級(jí)分為NYHAⅡ級(jí)組、NYHAⅢ級(jí)組、NYHAⅣ級(jí)組， 每組30例， 另選排除心、肺、肝、腎等系統(tǒng)的疾病者30例作為對(duì)照組， 入選時(shí)常規(guī)采集研究對(duì)象血糖、血尿酸、尿素氮、血肌酐及心臟彩超等臨床資料， 同時(shí)抽血檢測(cè)GDF-15及BNP水平， 重點(diǎn)評(píng)估GDF-15在慢性心衰患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后中的臨床預(yù)測(cè)效果。結(jié)果 心衰患者各組血清GDF-15水平高于對(duì)照組（P<0.05）， GDF-15水平隨NYHA心功能分級(jí)逐級(jí)升高而升高， 各心衰患者組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)性分析顯示各級(jí)心衰患者的GDF-15與BNP均呈正相關(guān)（r=0.599、0.755、0.840， P<0.05）。結(jié)論 GDF-15水平可以指導(dǎo)心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層， 其判斷心衰的價(jià)值并不劣于生物心衰指標(biāo)BNP；心衰發(fā)生前GDF-15表達(dá)水平較高的患者更加需要適合有效的強(qiáng)化治療。

【關(guān)鍵詞】 人血清生長(zhǎng)分化因子-15；心力衰竭

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.25.031

心衰（heart failure）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征， 其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限）， 以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰分為急性和慢性心衰。慢性心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段， 發(fā)病率高， 是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿， 也是最主要的死亡原因， 因此對(duì)于慢性心衰患者的預(yù)防及治療意義重大[1， 2]。有研究認(rèn)為[3]生長(zhǎng)分化因子-15（growth differentiation factor-15， GDF-15）與心血管疾病相關(guān)， GDF-15是反映心血管功能和疾病的獨(dú)立生化標(biāo)記物。本研究通過(guò)測(cè)定慢性心衰患者血清GDF-15水平， 觀察血清GDF-15與心衰嚴(yán)重程度的相關(guān)性， 為慢性心衰患者的臨床診治提供幫助， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2013年1月～2014年1月于本科住院的經(jīng)病史、查體及心電圖（ECG）、超聲心動(dòng)圖（UCG）、X線片、血生化等相關(guān)檢查排除心、肺、肝、腎等系統(tǒng)的疾病者30例， 作為對(duì)照組， 其中男16例、女14例， 平均年齡（63.21±10.81）歲；慢性心衰患者90例， 作為病例組， 其中男44例、女46例， 平均年齡（70.96±10.62）歲， 均排除心肌炎、心包炎、急性心肌梗死、肺栓塞、肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、風(fēng)濕等自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、血液系統(tǒng)疾病、妊娠、近期手術(shù)、創(chuàng)傷及感染等疾病， 按NYHA心功能分級(jí)分為NYHA Ⅱ級(jí)組， NYHA Ⅲ級(jí)組， NYHA Ⅳ級(jí)組各30例。

1. 2 研究方法 入選的慢性心衰患者均按照心衰指南進(jìn)行規(guī)范化治療。入選時(shí)常規(guī)采集患者血糖、血尿酸、尿素氮、血肌酐及心臟彩超等臨床資料， 同時(shí)抽血檢測(cè)GDF-15及BNP。通過(guò)分析慢性心衰患者中GDF-15水平及其與心血管病危險(xiǎn)因素、BNP等無(wú)創(chuàng)危險(xiǎn)分層指標(biāo)的相關(guān)性， 評(píng)估GDF-15在慢性心衰患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后中的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

1. 3 標(biāo)志物GDF-15和BNP測(cè)定 收集受試者的靜脈全血血樣于抗凝試管內(nèi)， 離心后快速分裝并存于-80℃超低溫冰箱。測(cè)定時(shí)室溫解凍， 通過(guò)RayBiotech公司的酶免試劑盒分別定量測(cè)定出GDF-15和BNP的濃度。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)；采用多元逐步回歸分析獨(dú)立相關(guān)因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 臨床資料比較 心衰患者各組血清GDF-15水平高于對(duì)照組（P<0.05）， GDF-15水平隨NYHA心功能分級(jí)逐級(jí)升高而升高， 各心衰患者組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 GDF-15與慢性心衰的相關(guān)性 引入二元回歸分析模型， 因變量為NYHA分級(jí)， 自變量為GDF-15、BNP、年齡、性別、空腹血糖、肌酐、尿素氮、血尿酸、左房?jī)?nèi)徑、左室舒末徑、左室射血分?jǐn)?shù)等。結(jié)果顯示， 慢性心衰心功能Ⅱ級(jí)的危險(xiǎn)因素分別是BNP[OR=1.243， 95%CI=（1.108， 1.329）， P=0.042<0.05]、左室舒末徑[OR=1.313， 95%CI=（1.128， 1.409）， P=0.036<0.05]和左室射血分?jǐn)?shù)[OR=1.243， 95%CI=（1.218， 1.347）， P=0.031<0.05]；慢性心衰心功能Ⅲ級(jí)的危險(xiǎn)因素分別是BNP[OR=1.393， 95%CI=（1.248， 1.479）， P=0.039<0.05]、左室舒末徑[OR=1.413， 95%CI=（1.328， 1.518）， P=0.032<0.05]和左室射血分?jǐn)?shù)[OR=1.323， 95% CI=（1.237， 1.407）， P=0.027<0.05]；慢性心衰心功能Ⅳ級(jí)的危險(xiǎn)因素分別是BNP[OR=1.452， 95%CI=（1.388， 1.569）， P=0.022<0.05]、左室舒末徑[OR=1.513， 95%CI=（1.414， 1.629）， P=0.028<0.05]和左室射血分?jǐn)?shù)[OR=1.443， 95%CI=（1.318， 1.547）， P=0.019<0.05]；而包括性別、年齡、糖尿病等均未能顯示獨(dú)立相關(guān)性；分別排除以上相關(guān)其他危險(xiǎn)因素， 各慢性心衰組與對(duì)照組比較， GDF-15均是心衰的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。見(jiàn)表2。

2. 3 GDF-15與其他危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析 相關(guān)分析顯示， 慢性心衰心功能Ⅱ級(jí)組中與空腹血糖、尿酸、左房?jī)?nèi)徑、左室舒末徑、左室射血分?jǐn)?shù)和BNP呈正相關(guān)（P<0.05）， 與年齡、尿素氮、肌酐無(wú)相關(guān)性（P>0.05）；慢性心衰心功能Ⅲ級(jí)組中與空腹血糖、左房?jī)?nèi)徑、左室舒末徑、左室射血分?jǐn)?shù)和BNP呈正相關(guān)（P<0.05）， 與年齡、尿素氮、肌酐、尿酸無(wú)相關(guān)性（P>0.05）；慢性心衰心功能Ⅳ級(jí)組中與左房?jī)?nèi)徑、左室舒末徑、左室射血分?jǐn)?shù)和BNP呈正相關(guān)（P<0.05）， 與年齡、空腹血糖、尿素氮、肌酐、尿酸無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

GDF-15是應(yīng)激反應(yīng)蛋白， 以往研究表明GDF-15在多種疾病狀態(tài)， 如器官損傷、缺氧、壓力負(fù)荷、腫瘤等， 在P53、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子作用下被誘導(dǎo)表達(dá)， 調(diào)控不同細(xì)胞系的細(xì)胞功能。近年來(lái)最新研究表明， 其除在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤和地中海貧血等非心血管系統(tǒng)疾病狀態(tài)下表達(dá)增加， 其可能參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程， 通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡、抑制心肌肥大和心肌重塑。還在心肌缺血/再灌注損傷、氧化應(yīng)激、炎性因子和心肌壓力超負(fù)荷等病理過(guò)程中發(fā)揮抑制心肌細(xì)胞凋亡、抗心肌肥厚和心臟擴(kuò)大等保護(hù)性作用， 有望成為新的心血管生化標(biāo)志物之一。

Kempf等[4]發(fā)現(xiàn)， GDF-15水平是心衰患者2年病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。隨著血清GDF-15水平增高（分別為1200 ng/L、1201～2000 ng/L、2001～3600 ng/L和>3600 ng/L）， 心衰患者2年病死率依次升高（分別為10.0%、9.4%、33.4%和56.2%， P<0.01）。

同類研究還表明[5]， GDF-15不僅可以抑制心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展， 而且具有抑制心肌肥厚向心衰轉(zhuǎn)變及治療心衰的作用。研究者在TAC小鼠模型中發(fā)現(xiàn)， GDF-15基因敲除組小鼠心臟體重比的增加幅度顯著大于野生型小鼠[（38±8）% VS （17±5）%， P=0.0027<0.01]， 提示GDF-15具有抑制心肌肥厚的作用。研究進(jìn)一步觀察到， GDF-15基因敲除小鼠在TAC術(shù)后2周， 左心室功能即發(fā)生顯著衰退， 各項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于野生型小鼠， 如左室短軸縮短率增加[（13.1±5.1）% VS （27.0±3.5）%， P<0.01]、左室舒張/收縮末直徑增加[（4.25±0.15）/（3.69±0.20） VS （4.13±0.46）/（3.02±0.45）， P<0.01]、心臟射血分?jǐn)?shù)下降比率增加（25% VS 84%， P<0.01）， 可見(jiàn)GDF-15基因敲除組小鼠的心臟迅速失代償， 發(fā)生由心肌肥厚向心衰的轉(zhuǎn)變。

在本研究中， 作者將慢性心衰患者根據(jù)心功能進(jìn)一步分組， 結(jié)果顯示， 血清GDF-15水平與心功能NYHA分級(jí)均顯示出良好的相關(guān)性， 且隨著心功能級(jí)別的增加而顯著性升高。同一NYHA分級(jí)的患者， 其GDF-15水平變化與左房?jī)?nèi)徑、左室舒末徑、左室射血分?jǐn)?shù)（P<0.05）等都有獨(dú)立的相關(guān)性， 提示GDF-15對(duì)于心衰患者的預(yù)后亦有預(yù)測(cè)作用。研究進(jìn)一步觀察到， 各分級(jí)組的GDF-15與心衰患者血漿BNP均呈正相關(guān)（P<0.05）， 提示GDF-15作為BNP之后正在研究的新血清標(biāo)記物， 顯示出良好的心衰標(biāo)記物特征， 在慢性心衰的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色。

綜上所述， GDF-15與慢性心衰嚴(yán)重程度關(guān)系密切， 血清GDF-15水平升高獨(dú)立于傳統(tǒng)生化標(biāo)志物， GDF-15水平的測(cè)定可提供心血管疾病的預(yù)后信息， 指導(dǎo)治療方案的選擇， 甚至可能評(píng)估臨床療效， 很有可能成為新的心血管生化標(biāo)志物。目前GDF-15作用于心血管疾病的具體分子機(jī)制尚不明確， 對(duì)其生物學(xué)活性認(rèn)識(shí)仍不全面， 有待研究者進(jìn)行深入的研究和探討。

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[收稿日期：2016-08-01]