疏血通注射液治療急性下肢深靜脈血栓的療效及對血小板活化因子的影響

葉智賓,陳章強(qiáng)

(1.廣東省江門市第三人民醫(yī)院內(nèi)科,廣東　江門　529000;2.江西省人民醫(yī)院心內(nèi)科，江西　南昌　330006)

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疏血通注射液治療急性下肢深靜脈血栓的療效及對血小板活化因子的影響

葉智賓1,陳章強(qiáng)2

(1.廣東省江門市第三人民醫(yī)院內(nèi)科,廣東江門529000;2.江西省人民醫(yī)院心內(nèi)科，江西南昌330006)

目的:觀察疏血通注射液治療急性下肢深靜脈血栓(DVT)的療效及對血小板活化因子的影響。方法:2011年2月～2015年6月收治下肢深靜脈血栓形成患者80例,隨機(jī)分為治療組(40例)和對照組(40例), 對照組給予尿激酶、低分子肝素、華法林治療方案,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用疏血通注射液治療DVT。用藥前后檢查血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、血小板活化因子、血漿D-二聚體水平和下肢深靜脈彩超檢查評價(jià)臨床療效。另設(shè)健康組40例，測定上述指標(biāo)。結(jié)果:治療組痊愈率32.5%、總有效率92.5%；對照組痊愈率17.5%，總有效率62.5%，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.01)；治療組及對照組治療前血清血小板計(jì)數(shù)(PL)、凝血酶原時(shí)間 (PT)及活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)與健康組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血漿CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa、FIB及D-二聚體均較健康組升高(P<0.01)；治療組及對照組治療后血清PT及APTT較本組治療前增加(P<0.05)，血漿CD62p、CD63、血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa、纖維蛋白原(FIB)及D-二聚體均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。結(jié)論:血栓通注射液能顯著提高急性DVT的總有效率, 降低血漿CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa、FIB及D-二聚體水平。

急性下肢深靜脈血栓；疏血通注射液；血小板活化因子

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是指血液在下肢深靜脈腔內(nèi)不正常凝結(jié),阻塞深靜脈管腔,導(dǎo)致靜脈回流障礙,引起相應(yīng)的臨床癥狀的疾病,常好發(fā)以下肢。血小板活化在血栓性疾病中起著重要的作用。 疏血通注射液是由水蛭、地龍組成的,具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)等作用, 但疏血通注射液對急性DVT 患者血小板活化因子CD62p,CD63,糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體復(fù)合物的影響未見報(bào)道。本研究選擇我院急性DVT 患者80例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用疏血通注射液治療，療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年2月至2015年6月在我院心內(nèi)科住院的經(jīng)彩超證實(shí)的DVT 患者為研究對象80例，隨機(jī)分成治療組和對照組，治療組40例，男20例，女20例，年齡33～75歲，平均(57.8±5.6)歲，病程1～7 d，平均(5.2±3.0) d，骨折，腹部手術(shù)臥床發(fā)病20例，流產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)后發(fā)病2例，射頻消融及大動(dòng)脈支架介入手術(shù)4例，無明顯病因14例，左側(cè)DVT 22例，右側(cè) DVT 18例。對照組40例，男21例，女19例，年齡32～74歲，平均(56.7±5.8)歲，病程1～7 d，平均(5.3±3.12) d，骨折，腹部手術(shù)臥床發(fā)病21例，流產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)后發(fā)病3例，射頻消融及大動(dòng)脈支架介入手術(shù)3例，無明顯病因13例，左側(cè)DVT 20例，右側(cè) DVT 20例。2組患者在性別、年齡、文化程度、病程嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。另選擇本院健康體檢者40例作為健康組。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)[1](1)彩色多普勒顯示患肢深靜脈主干及多段阻塞，無血流信號；彩色顯像可直接見到大隱靜脈內(nèi)的血栓； (2) 患者表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)下肢腹股溝以下肢體呈紫色或暗紅色，有腫脹，且溫度高于附近肢體。經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并獲得受試者或監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)[2](1)孕婦；(2)有嚴(yán)重肝功能異常；(3)凝血機(jī)制障礙者，有出血傾向者；(4)嚴(yán)重心腦血管疾病患者；(5)急性淋巴管炎、急性動(dòng)脈栓塞、丹毒等疾病及合并惡性腫瘤、肺栓塞及慢性下肢靜脈血栓形成的患者；(6)對本藥物過敏史者。

1.4治療方法2組患者入院后都給予常規(guī)處理，如臥床休息，抬高患肢超過心臟水平，起床后穿長筒彈力襪等。入組后均接受系統(tǒng)的抗凝治療。每個(gè)療程為10 d，觀察時(shí)間3個(gè)月。

1.4.1對照組給與常規(guī)治療，注射用尿激酶(北京托比西藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字號H20046252)20萬單位從患肢足背部的靜脈滴注，每日2次，低分子肝素鈉注射液(法國安萬特制藥公司，注冊證號H20030601)4 000 U，每12 h一次皮下注射，華法林鈉片(上海信誼制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號H31022123)2.5 mg，每日1次口服，華法林與低分子肝素鈉橋接3～5天，待國際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá)到2.0～2.5時(shí)停用低分子肝素鈉注射液。

1.4.2治療組在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用疏血通注射液(牡丹江友搏藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20010100)6 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注。10 d為一療程。

1.5觀察指標(biāo)及方法[3]受試者空腹從肘靜脈采血，枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r·min-1離心10 min，提取分離血漿置于-80 ℃冰箱中保存。觀察患者治療前后血常規(guī)、凝血功能、血小板活化指標(biāo)(CD62p,CD63,GPⅡb/Ⅲa)及D-二聚體水平的變化。 采取流式細(xì)胞儀(美國MK-3公司)檢測血小板表面活性標(biāo)志蛋白CD62p,CD63和GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物的表達(dá)水平(試劑盒購自上海太陽生物技術(shù)公司，批內(nèi)變異4%，批間變異6%)，計(jì)算其陽性表達(dá)率(%)。應(yīng)用酶聯(lián)吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測D-二聚體水平。采用散射比濁法測定血漿FIB的水平(試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司，按說明書上方法操作)，并評價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)。行彩色多普勒檢查靜脈管腔內(nèi)有無血流信號和頻譜信號；對比治療前后是否有患肢疼痛、腫脹，皮膚溫度及患肢直徑測量等。

1.6療效評價(jià)[4]治愈:患肢物疼痛、腫脹感、劇烈運(yùn)動(dòng)后患肢無不適感，超聲檢查提示血栓消失；顯效：患肢疼痛及腫脹感基本消失，劇烈運(yùn)動(dòng)后患肢有輕微不適感，超聲檢查提示存在少部分殘余血栓；有效：患肢疼痛及腫脹感明顯減輕，劇烈運(yùn)動(dòng)后患肢有不適感，超聲檢查提示血栓存在；無效：患肢疼痛及腫脹，超聲檢查提示血栓無任何變化。

1.7隨訪情況所有患者均隨訪6個(gè)月以上，隨訪期間復(fù)查彩超以了解深靜脈情況。不良反應(yīng)觀察：局部腫脹、各種出血、肺栓塞等情況。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者臨床療效比較治療組及對照組治療后均能明顯改善患肢腫脹等臨床癥狀，減輕患者痛苦。 對照組治愈率17.5%， 總有效率62.5%，試驗(yàn)組治愈率32.5%，總有效率92.5%，治療組療效優(yōu)于對照組(χ2=10.54，P= 0.001)。見表1。

表1　兩組治療結(jié)果的比較

* 與對照組比較χ2=10.54,P=0.001。

2.2兩組患者治療2周后患側(cè)肢體直徑的變化在抗凝治療2周后，患肢癥狀基本改善：下肢腫脹、疼痛消失，皮膚溫度、膚色恢復(fù)正常，治療組明顯好于對照組(P<0.01)。

表2　兩組患者治療后受累肢體腫脹小腿情況比較

2.3兩組治療前后血小板、凝血指標(biāo)、血小板活化指標(biāo)變化治療組及對照組治療前PLT、PT、APTT與健康組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血漿CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa、FIB及D-二聚體均較健康組升高(P<0.01)；治療組及對照組治療后血清PT及APTT較本組治療前增加(P<0.05)，且治療組增加更明顯(P<0.05)；血漿CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa、FIB及D-二聚體均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。治療前后血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3　討　論

早在1856年，rudolf virchow 就提出了觸發(fā)靜脈血栓形成的三大因素：靜脈血流淤滯，血管內(nèi)膜損傷和血液高凝狀態(tài)。在下肢深靜脈血栓形成過程中，血小板活化是形成血栓的重要環(huán)節(jié)[5]。 P-選擇素(CD62P)和溶酶體蛋白(CD63) 均為活化血小板的分子標(biāo)志物， CD62P 更被認(rèn)為是血小板活化檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”，CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa已成為評價(jià)體內(nèi)血小板活化狀態(tài)的首選方法[6-8]。D-二聚體(D-Dimer)可以反映體內(nèi)凝血和纖溶的變化過程， 是反映體內(nèi)血液高凝和纖溶亢進(jìn)的理想標(biāo)志物[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，DVT患者血漿 CD62P、 CD63、 GP Ⅱb/Ⅲa 及D-二聚體的水平較對照組升高，經(jīng)溶栓、抗凝治療后，以上指標(biāo)均顯著下降，2組治療后仍較健康組高。以上研究表明，DVT 患者存在血小板激活,這為抗凝同時(shí)需要抗血小板治療提供試驗(yàn)依據(jù)。

表3　兩組患者治療前后血小板、凝血指標(biāo)、血小板活化指標(biāo)、 D-二聚體的變化比較

注：兩組治療后與治療前比較,*P<0.05；對照組治療后與治療組治療后比較,△P<0.05;治療組和對照組治療前與健康組比較,▲P<0.05。

下肢深靜脈血栓(DVT)屬祖國醫(yī)學(xué)“脈痹、股腫”范疇，中醫(yī)認(rèn)為本病多為氣血瘀滯，邪郁化熱，內(nèi)外相搏，濕熱內(nèi)生，經(jīng)絡(luò)不通而出現(xiàn)紅、腫、脹、痛的癥狀[10]。西醫(yī)認(rèn)為本病的形成由于血液粘度高，血流緩慢及血管壁損傷等因素所致，是導(dǎo)致致殘或肺梗塞致死的主要危險(xiǎn)因素。因此，及時(shí)有效的治療可以減少不良心血管事件的發(fā)生。

關(guān)于DVT治療，許多學(xué)者主張手術(shù)取栓術(shù)，尤其適合中央型和混合型，但手術(shù)有一定的痛苦和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，對血管有損害和再次血栓形成可能。目前常見治療DVT方法以溶栓、抗凝、祛聚為原則[11]。

尿激酶是目前常用的溶栓藥物，可以激活纖溶酶原，使之轉(zhuǎn)變成纖溶酶，進(jìn)而水解纖維蛋白，血栓中的纖維蛋白對尿激酶有親和力，使尿激酶很快進(jìn)入血栓中，激活血栓中的纖溶酶，導(dǎo)致血栓從內(nèi)部溶解，同時(shí)可激活血液循環(huán)中的纖溶酶原，使血栓從表面得以溶解[12]。

低分子肝素鈣與普通肝素相比，其抑制血小板作用小，生物利用度高，且應(yīng)用時(shí)個(gè)體差異小，對大部分患者可以使用同一劑量，抗凝治療可靠，無需實(shí)驗(yàn)室檢測。

疏血通注射液主要成分是水蛭、地龍兩種蟲類中藥,最大限度保存了水蛭素和水蛭樣物質(zhì)、蚓激酶及蚓激酶樣物質(zhì)等多種抗血栓物質(zhì)成分，去除了大分子蛋白質(zhì)，克服了異體蛋白引起的過敏反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，疏血通可降低血小板、紅細(xì)胞的聚集性及粘滯性，加速血流速度，降低血中纖維蛋白原及膽固醇含量，降低紅細(xì)胞沉降率，清除血管內(nèi)脂質(zhì)和纖維蛋白沉積，使動(dòng)脈硬化得到改善，而且有促進(jìn)溶栓作用，通過促纖溶、抗凝作用，促進(jìn)血栓溶解，使得血管再通而恢復(fù)血流灌注，并防止血栓再形成，即具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)等作用[13]。

本研究結(jié)果表明，在尿激酶、低分子肝素及華法林治療急性DVT基礎(chǔ)上，加用疏血通注射液能進(jìn)一步提高患者臨床治愈率及總有效率，進(jìn)一步延長凝血時(shí)間，進(jìn)一步降低血漿CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物的表達(dá)水平及 FIB、D-二聚體的含量，表明疏血通注射液與尿激酶、低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)了療效，另外，疏血通注射液治療組在治療血栓形成中未出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)及出血傾向，這體現(xiàn)了中醫(yī)中藥在治療血栓性疾病方面的優(yōu)勢。當(dāng)然，本研究不足之處在于本研究為單中心，樣本量較小，隨訪時(shí)間短，其有效性及安全性有待于大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評價(jià)。

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R543.6

A

1001-5779(2016)03-0414-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.03.024

2016-03-05)(責(zé)任編輯：敖慧斌)