腫瘤壞死因子α基因?308位點(diǎn)多態(tài)性與尋常痤瘡相關(guān)性的M eta分析

倉田 王寶璽 龔向東 李奇 徐浩翔 劉毅

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院皮膚科（第二作者現(xiàn)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院皮膚科）

·M eta分析·

腫瘤壞死因子α基因?308位點(diǎn)多態(tài)性與尋常痤瘡相關(guān)性的M eta分析

倉田 王寶璽 龔向東 李奇 徐浩翔 劉毅

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院皮膚科（第二作者現(xiàn)在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院皮膚科）

目的應(yīng)用Meta分析探討腫瘤壞死因子α（TNF?α）?308位點(diǎn)G/A多態(tài)性與尋常痤瘡易感性的相關(guān)性。方法檢索PUBMED、EMBASE和CNKI數(shù)據(jù)庫自建庫以來（分別是1948、1974、1994年）至2015年8月20日收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出關(guān)于TNF?α基因?308位點(diǎn)多態(tài)性與尋常痤瘡相關(guān)性的病例-對照研究文獻(xiàn)，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)和數(shù)據(jù)提取，采用Stata12.0軟件進(jìn)行分析。結(jié)果共納入7項(xiàng)研究，包括986例痤瘡患者和1 074例健康對照?？傮w分析未發(fā)現(xiàn)TNF?α?308位點(diǎn)G/A多態(tài)性和尋常痤瘡有顯著相關(guān)性。結(jié)論TNF?α?308位點(diǎn)G/A多態(tài)性與尋常痤瘡無顯著相關(guān)性。

尋常痤瘡；腫瘤壞死因子α；多態(tài)性，單核苷酸；Meta分析

腫瘤壞死因子（TNF）是一種重要的促炎癥反應(yīng)因子，啟動(dòng)子中rs1800629（通常被稱為TNF?α?308）被報(bào)道和多種炎癥性以及自身免疫性疾病相關(guān)［1?7］。迄今為止有多篇關(guān)于TNF?α啟動(dòng)子區(qū)域單核苷酸多態(tài)性與尋常痤瘡發(fā)病相關(guān)性的報(bào)道，但結(jié)果并不一致［8?14］。為了更深入地了解TNF?α?308位點(diǎn)G/A多態(tài)性在尋常痤瘡易感性中的作用，我們對相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析。

一、資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索策略：檢索PUBMED、EMBASE和CNKI數(shù)據(jù)庫自建庫（分別是1948、1974和1994年）至2015年8月20日收錄的有關(guān)TNF基因多態(tài)性與尋常痤瘡發(fā)病關(guān)系的文獻(xiàn)。使用主題詞和自由詞檢索英文數(shù)據(jù)庫，檢索式為“Acne vulgaris/genetics”［Mesh］AND（“Polymorphism,SingleNucleotide”［Mesh］OR“Genotype”［Mesh］OR“Alleles”［Mesh］OR“Genetic Variation”［Mesh］OR“Polymorphism，Genetic”［Mesh］OR“Genetic variant”O(jiān)R“Genetic variants”）AND（“TNF?α”O(jiān)R“Tumor necrosis factor?alpha”），自由詞檢索為（“TNF?α”O(jiān)R“Tumor necrosis factor?alpha”）AND“Polymorphism”AND“Genotype”AND“Alleles”AND“Genetic Variation”AND“Genetic variant”AND“Genetic variants”AND“Acne vulgaris”。中文檢索式：尋常痤瘡AND（基因型OR基因變異OR等位基因OR多態(tài)OR單核苷酸）AND（TNF?αOR腫瘤壞死因子α）。通過閱讀題目、摘要、全文和引文篩選文獻(xiàn)。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于TNF?α基因?308位點(diǎn)多態(tài)性與尋常痤瘡關(guān)系的文獻(xiàn)；②病例對照研究；③研究基于沒有親緣關(guān)系的個(gè)體；④從文獻(xiàn)中可獲得患者組和對照組的基因型分布數(shù)據(jù)供計(jì)算比值比（OR）及其95%可信區(qū)間；⑤對照組基因型分布須滿足遺傳基因平衡定律（Hardy?Weinbergequilibrium，HWE）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對相同群體的重復(fù)研究。

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：兩名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)分別獨(dú)立評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。不一致的結(jié)論由雙方進(jìn)一步討論，如仍不一致則交由遺傳學(xué)和皮膚性病學(xué)專家再次評價(jià)。

4.數(shù)據(jù)提?。簩τ诓煌朔N研究的文獻(xiàn)，以人種的不同分別進(jìn)行提取。對納入Meta分析的最小研究數(shù)量不做限制。

5.數(shù)據(jù)分析：計(jì)算OR及其95%置信區(qū)間（CI）以評估TNF?α?308G＞A基因多態(tài)性與尋常痤瘡的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。分別研究以下對比模型的相關(guān)性強(qiáng)度：等位基因（A比G），主導(dǎo)模型（AA+GA比GG），隱性模型（AA比GG+GA）以及純合子模型（AA比GG）。根據(jù)人種進(jìn)行亞組分析以評估人種效應(yīng)。使用卡方檢驗(yàn)為基礎(chǔ)的Q?檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性以及I2值分析。

如果Q?檢驗(yàn)的P值＜0.10表明研究之間存在異質(zhì)性。I2值為0～25%為不存在異質(zhì)性，25%～50%為存在輕度異質(zhì)性，50%～75%為存在中度異質(zhì)性，75%～100%為存在高度異質(zhì)性。異質(zhì)性在中度以下者，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算。如果異質(zhì)性較大，使用敏感性分析挖掘異質(zhì)性的來源。使用漏斗圖和Egger′s線性回歸檢測各篇文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。漏斗圖不對稱提示可能存在發(fā)表偏倚。Egger′s檢驗(yàn)中P值小于0.05被認(rèn)為發(fā)表偏倚具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。統(tǒng)計(jì)分析采用Stata Version 12.0軟件。顯著性檢驗(yàn)水平設(shè)定為0.05。

二、結(jié)果

1.文獻(xiàn)的納入和排除結(jié)果：經(jīng)檢索得到13篇文獻(xiàn)。通過閱讀標(biāo)題和摘要，初步排除文獻(xiàn)4篇，剩余9篇閱讀全文，排除2篇綜述，最終納入7篇，包括986例患者和1 074例對照。見表1。

2.文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)：TNF?α?308位點(diǎn)等位基因（A比G）異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示總體異質(zhì)性高（總體：I2=83.9%，P=0.000），根據(jù)人種進(jìn)行亞組分型后，異質(zhì)性降為中等可以接受（亞組：I2=59.4%，P=0.043），使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

TNF?α?308位點(diǎn)主導(dǎo)模型（AA+GA比GG）異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示總體異質(zhì)性高（總體：I2=85.7%，P=0.000），根據(jù)人種進(jìn)行亞組分型后，異質(zhì)性降為中等可以接受（亞組：I2=72.3%，P=0.006），使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

TNF?α?308位點(diǎn)隱性模型（AA比GG+GA）異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示總體和人種亞組分型后異質(zhì)性均低，沒有顯著異質(zhì)性（總體：I2=0，P=0.495；亞組：I2=0，P=0.695），使用固定效應(yīng)模型。

TNF?α?308位點(diǎn)純合子模型（AA比GG）異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示總體和人種亞組分型的異質(zhì)性均低，沒有顯著異質(zhì)性（總體：I2=11.4%，P=0.342；亞組：I2=0.0%，P=0.753），使用固定效應(yīng)模型。

3.Meta分析結(jié)果：在總體分析中未發(fā)現(xiàn)TNF?α?308位點(diǎn)等位基因A和尋常痤瘡相關(guān)。見圖1、2。

4.敏感性分析：對異質(zhì)性較大的TNF?α?308位點(diǎn)等位基因（A/G）和主導(dǎo)模型（AA+GA比GG）進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，無單個(gè)研究顯著影響結(jié)果，但剔除土耳其人的1項(xiàng)研究和蒙古人種的1項(xiàng)研究后，高加索人的5項(xiàng)研究結(jié)果更為穩(wěn)定。

5.發(fā)表偏倚評價(jià)：使用Begg′s檢驗(yàn)和Egger′s檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)漏斗圖的對稱軸，未見顯著發(fā)表偏倚。

三、討論

本文總體分析顯示，TNF?α?308G/A與痤瘡發(fā)病無顯著相關(guān)性，但是總體Meta分析中各研究之間存在較大的異質(zhì)性，在將土耳其人、高加索人和蒙古人進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性下降為中等。亞組分析顯示，高加索人TNF?α?308位點(diǎn)等位基因與尋常痤瘡發(fā)病未見明顯關(guān)聯(lián)。因土耳其人和蒙古人TNF?α?308位點(diǎn)A等位基因與尋常痤瘡發(fā)病相關(guān)研究僅各1篇，不做進(jìn)一步分析。

Baz等［8］研究顯示，土耳其人TNF?α?308位點(diǎn)次等位基因A和尋常痤瘡的發(fā)病相關(guān)，但嚴(yán)重程度與基因型沒有明顯相關(guān)性。對匈牙利人、波蘭人以及西西里人的研究都顯示，TNF?α?308G＞A和尋常痤瘡之間缺乏聯(lián)系［8?11］，與痤瘡嚴(yán)重程度分級之間也無明顯關(guān)聯(lián)。由于痤瘡是一個(gè)多因素疾病，推測其嚴(yán)重程度可能與其他因素有關(guān)，如環(huán)境因素和與人口相關(guān)的遺傳特性。

表1 Meta分析納入的各項(xiàng)研究特點(diǎn)

由于本研究納入的蒙古人種樣本量較小，確定TNF?α?308位點(diǎn)A等位基因與痤瘡易感性的關(guān)系還需要更多涉及各種人種的大樣本研究。

圖1 TNF?α?308位點(diǎn)等位基因（A比G）與尋常痤瘡相關(guān)性分析森林圖

圖2 TNF?α?308位點(diǎn)主導(dǎo)基因型（AA+GA比GG）與尋常痤瘡相關(guān)性分析森林圖

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Association between tumor necrosis factorα?308 G/A polymorphism and acne vulgaris:a meta?analysis

Cang Tian,Wang Baoxi,Gong Xiangdong,LiQi,Xu Haoxiang,Liu Yi

Department ofDermatology,Hospital ofDermatology,Chinese Academy ofMedical Sciencesand Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（the current affiliation of the second authorwas Department ofDermatology，Plastic Surgery Hospital，Chinese Academy ofMedical Sciencesand Peking Union MedicalCollege，Beijing 100144，China）

Wang Baoxi,Email:tiantiancang@126.com

Objective To assess the association between tumor necrosis factorα（TNF?α）?308 G/A polymorphism and the susceptibility to acne vulgaris by using ameta?analysis.M ethods Relevant literature was searched in the PubMed（1948-August 20,2015）,Embase（1974-August 20,2015）and CNKI（1994-August 20,2015）databases.According to the inclusion and exclusion criteria,case?control studieson the association between the TNF?α?308 G/A polymorphism and acne vulgariswere selected.Then,the quality of studieswas evaluated,datawere extracted,and statistical analysis was done by using Stata 12.0 software.Results Finally,7 eligible studies were included in this meta?analysis,which comprised 986 patients with acne vulgaris and 1 074 healthy controls.No significant association was observed between the TNF?α?308 G/A polymorphism and acne vulgaris.Conclusion There isno significantassociation between TNF?α?308G/A polymorphism and acne vulgaris.

Acne vulgaris;Tumornecrosis factor?alpha;Polymorphism,singlenucleotide;Meta?analysis

王寶璽，Email：tiantiancang@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.11.018

國家自然科學(xué)基金（81472905）

Fund program:NationalNatural Science Foundation ofChina（81472905）

2015?11?03）

（本文編輯：尚淑賢）