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    中國癌癥患者赴美“當(dāng)小白鼠”的背后

    2016-11-01 22:14:57王思婧
    東西南北 2016年19期
    關(guān)鍵詞:新藥臨床試驗(yàn)癌癥

    王思婧

    在去美國就醫(yī)后,有67%的中國患者的治療方案被改變。原因之一是,美國的臨床醫(yī)學(xué)正在向“精準(zhǔn)醫(yī)療”的方向發(fā)展。一旦患者對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性,美國的新藥臨床試驗(yàn)很可能成為中國癌癥患者的最后一搏。

    3年前,骨科醫(yī)生李明磊感到左胸疼痛越來越重,他決定去做一次CT檢查。在發(fā)現(xiàn)肺部有一個(gè)4公分左右的結(jié)節(jié)以后,他給自己確診了——癌。

    就在上周末,李明磊在美國波士頓的查爾斯河邊跑完了5公里,而兩年前,他是被妻子用輪椅推下飛機(jī)的。在被診斷為肺癌IV期以后,北京的醫(yī)生告訴他,他的生命也許只剩下半年時(shí)間了。

    如今,李明磊定期來哈佛大學(xué)附屬的麻省總醫(yī)院治療癌癥。他病情的好轉(zhuǎn)也許并不能被稱為醫(yī)學(xué)奇跡,而只是赴美國治療癌癥的眾多患者中普通的一個(gè)案例。當(dāng)然,他也是足夠幸運(yùn)的——EGFR19基因突變,讓他進(jìn)入了第三代靶向藥的臨床試驗(yàn),在試驗(yàn)開始的兩周以后,轉(zhuǎn)機(jī)就出現(xiàn)了。

    位于北京的出國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)盛諾一家的市場(chǎng)調(diào)查結(jié)果顯示,中國每年赴美就醫(yī)的患者約有3000人,其中70%為腫瘤患者。在現(xiàn)有藥物有效的情況下,參加臨床試驗(yàn)并非病人的首選。然而,一旦患者對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性,美國的新藥臨床試驗(yàn)很可能成為他們的最后一搏。

    在美國著名的MD安德森癌癥中心,每天有數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)在同時(shí)進(jìn)行,超過90%的腫瘤患者會(huì)主動(dòng)向醫(yī)生詢問:“我是否可以參加新藥的臨床試驗(yàn)?”如今,這里也不乏從中國轉(zhuǎn)診來求治的晚期腫瘤患者。

    67%的治療方案被改變

    38歲的李明磊在北京一家知名三甲醫(yī)院就診時(shí),這里的醫(yī)生告訴他,他屬于“肺癌IV期,只能保守治療,沒有機(jī)會(huì)手術(shù)”。他知道,醫(yī)生給出的分期,意味著他患的是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肺癌。這讓他陷入了絕望。在接下來兩個(gè)療程的化療中,李明磊的身體被化療藥物攻擊得虛弱不堪,最終他已經(jīng)無法自行翻身。

    世界衛(wèi)生組織(WHO)的報(bào)告指出,由于控?zé)煵涣Φ仍?,肺癌也是中國惡性腫瘤死亡的首要原因。預(yù)計(jì)到2025年,中國的肺癌患者數(shù)量將達(dá)到100萬,成為世界上肺癌人數(shù)最多的國家。

    雖然肺癌在中國的5年存活率為16.1%,與美國的17%十分接近,但就癌癥治療的總體水平而言,中國癌癥發(fā)病率接近世界水平,而死亡率卻高于世界水平。數(shù)據(jù)顯示,美國癌癥患者5年存活率在60%至70%,而中國癌癥患者的5年存活率僅在30%左右。

    活檢和基因檢測(cè)為李明磊找到了患癌的精確病因——EGFR19基因突變。他說:“在國內(nèi),這種情況幾乎沒治。但在美國,當(dāng)時(shí)已經(jīng)有了針對(duì)EGFR19基因突變的第二代特效藥阿法替尼,第三代藥物AZD9291的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)進(jìn)行到了第Ⅲ期。”于是,他決定去美國“碰碰運(yùn)氣”。

    在經(jīng)過一系列非常專業(yè)的病歷資料準(zhǔn)備以后,李明磊選定在全美綜合醫(yī)院名列前茅的麻省總醫(yī)院就診。按照預(yù)約時(shí)間赴美以后,到達(dá)波士頓的第二天他就前往醫(yī)院去見醫(yī)生。

    與國內(nèi)醫(yī)生的意見不同,美國醫(yī)生告訴李明磊,在靶向藥物治療見效后,剩下的原發(fā)病灶可以再行手術(shù)治療。

    盛諾一家創(chuàng)始人兼董事長蔡強(qiáng)說,在去美國就醫(yī)后,有67%的中國患者的治療方案被改變。原因之一是,美國的臨床醫(yī)學(xué)正在向“精準(zhǔn)醫(yī)療”的方向發(fā)展,一個(gè)患者往往由多個(gè)學(xué)科的醫(yī)生共同診治,在這種理念下他們相信,“沒有任何兩個(gè)肺癌病人的治療方案是相同的”。

    治療方案被改變的另一個(gè)原因則在于藥品的差異?!按罅康陌┌Y患者到美國選擇了新的治療方案,因?yàn)槲覀冏钚碌乃幤肥敲绹?011年上市的,美國2012年、2013年……一直到2016年的藥,我們都沒有?!?/p>

    實(shí)際上,中國醫(yī)生基于國內(nèi)上市的藥品而給患者制定的治療方案并沒有錯(cuò)誤,只是藥物不夠先進(jìn)。在新藥研發(fā)落后的情況下,中國醫(yī)生難為無米之炊。

    皮膚黑色素瘤患者張?zhí)煦y在北京一家三甲醫(yī)院治療,他的主治醫(yī)生李陶建議,可以考慮去美國參加臨床試驗(yàn)。剛剛參加完全美腫瘤學(xué)年會(huì)的李陶說:“當(dāng)時(shí)我們知道,美國已經(jīng)有了專門針對(duì)黑色素瘤的新藥,正在做Ⅲ期臨床試驗(yàn),而且Ⅰ期、Ⅱ期試驗(yàn)的結(jié)果顯示,療效非常好。但是,中國還沒有這方面的藥物和臨床試驗(yàn),對(duì)于有條件出國就醫(yī)的患者,我會(huì)建議他們?nèi)膺x擇最新的藥物治療?!?/p>

    幸運(yùn)的是,張?zhí)煦y符合臨床試驗(yàn)的入組條件,進(jìn)入試驗(yàn)組后,他一直接受治療,如今已有六七年,他對(duì)效果很滿意?,F(xiàn)在,他不覺得自己是在接受試驗(yàn),而把這個(gè)過程當(dāng)成一個(gè)完整的治療方案。

    審批積壓1.7萬件

    中國新藥研發(fā)的落后已是不爭(zhēng)的事實(shí)。根據(jù)美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的數(shù)據(jù),截至2015年10月,全球共有20.1149萬項(xiàng)臨床試驗(yàn)登記注冊(cè),其中有48.53%在美國進(jìn)行,在中國開展的藥物臨床試驗(yàn)僅占9.75%。

    以抗肺癌藥為例,美國已經(jīng)開始了第IV代靶向藥物的臨床試驗(yàn),而中國還停留在第I代靶向藥上。這意味著,一旦患者產(chǎn)生抗藥性,在中國治療的患者將沒有其他藥品可供選擇。

    中國新藥審批的第一步是批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。2007年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)每個(gè)審批環(huán)節(jié)都做了時(shí)間限定,其中,新藥臨床試驗(yàn)審批的時(shí)間不得超過90天,但實(shí)際上,來自國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡(jiǎn)稱食藥監(jiān)局)的數(shù)據(jù)顯示,2014年,中國1.1類新藥、3.1類新藥及6類新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)的平均審評(píng)時(shí)間為14個(gè)月、28個(gè)月和28個(gè)月。

    而在美國,申報(bào)者向美國食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡(jiǎn)稱FDA)提出新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)后,如果30天內(nèi)沒有收到FDA作出暫停臨床研究的決定,便意味著通過審批。

    相對(duì)于美國“寬進(jìn)嚴(yán)出”的審批制度,中國剛好相反。申報(bào)者必須經(jīng)過國家和省級(jí)藥監(jiān)管理部門的兩級(jí)審批,獲得批件后,才可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    中國臨床試驗(yàn)對(duì)申請(qǐng)者的藥學(xué)研究資料要求更為詳細(xì),所有材料要在Ⅰ期臨床試驗(yàn)前提交,且在4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)齊所有材料。但事實(shí)上,對(duì)于新藥的臨床試驗(yàn)而言,許多研究數(shù)據(jù)難以在Ⅰ期臨床前提交。在美國,這些資料都可以隨著研究計(jì)劃的開展而逐步提交。

    為了提高FDA的工作效率和藥品審評(píng)審批質(zhì)量,美國早在1992年頒布的《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》中便要求:新藥申報(bào)者可以向FDA交納一定的申請(qǐng)費(fèi)、處方藥生產(chǎn)場(chǎng)地年費(fèi)等,并要求FDA必須在限定的時(shí)間內(nèi),完成審評(píng)、審批工作。這項(xiàng)收入可以讓FDA聘請(qǐng)更多不同領(lǐng)域的專家和審評(píng)人員、更新信息技術(shù)設(shè)施,極大地縮短審批時(shí)間。

    擁有9300多名雇員的FDA,是美國聯(lián)邦政府雇員最多的政府部門之一。但區(qū)別于美國的半商業(yè)化模式。公開數(shù)據(jù)顯示,2014年,中國食藥監(jiān)局機(jī)關(guān)行政編制為345人,其中稽查專員僅有10人。雖然食藥監(jiān)局在受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)收取一定的費(fèi)用,但這些費(fèi)用全部上繳國庫,并不能用于優(yōu)化審評(píng)資源。

    食藥監(jiān)局發(fā)布的《2015年度藥品審評(píng)報(bào)告》顯示,雖然約120名藥審中心工作人員,完成了2015年9601件審評(píng)任務(wù),但仍然有1.7萬件積壓。

    在人力不足的情況下,中國市場(chǎng)上的新藥、疫苗、醫(yī)療器械等都落后于歐美。為了加速一些用于治療危重疾病的藥品審評(píng),F(xiàn)DA設(shè)立了快速通道、優(yōu)先審評(píng)、加速審批、突破性療法等4條特別審批通道。蔡強(qiáng)介紹說,這些特殊渠道“審批的速度要比常規(guī)快很多,有時(shí)候只需要3個(gè)月”。

    中美臨床試驗(yàn)差別大

    2014年11月6日,李明磊服用了第一片二代靶向藥阿法替尼,這種藥當(dāng)時(shí)已經(jīng)在美國上市一年,而國內(nèi)還沒有引進(jìn)。李明磊清楚地記得,在服藥5周后,PET-CT顯示,脊柱和肋骨上的轉(zhuǎn)移病灶就消失了,肺部原發(fā)病灶也縮小了60%。

    但不到一年,醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)李明磊對(duì)阿法替尼產(chǎn)生了抗藥性,穿刺檢查顯示,他出現(xiàn)了耐藥基因突變。但這剛好符合了AZD9291臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)時(shí)試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行到第Ⅲ期。

    李明磊從申請(qǐng)參加試驗(yàn)到正式入組,僅用了一個(gè)月時(shí)間。申請(qǐng)前,醫(yī)生向他充分告知了藥物的風(fēng)險(xiǎn)及可能產(chǎn)生的副作用,他毫不猶豫地簽署了授權(quán)同意書。

    這份授權(quán)同意書,還需要經(jīng)過第三方倫理委員會(huì)審查通過。

    在中國,倫理委員會(huì)依附于醫(yī)院,審查也流于形式。北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理蔡緒柳說:“有時(shí),醫(yī)生會(huì)特別強(qiáng)調(diào)免費(fèi)用藥,卻不充分告知用藥風(fēng)險(xiǎn)。”

    作為這間第三方稽查公司的總監(jiān),蔡緒柳發(fā)現(xiàn),有的醫(yī)院會(huì)將患者集中在一起,由一個(gè)醫(yī)生給幾十個(gè)患者講述試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與利益,再讓患者決定是否在授權(quán)同意書上簽字?!斑@樣做可能會(huì)讓患者之間互相影響?!?/p>

    在美國,臨床試驗(yàn)用藥雖然是免費(fèi)的,但患者的檢查費(fèi)用會(huì)高于平常。因而,參與臨床試驗(yàn)的患者往往會(huì)得到醫(yī)生更加細(xì)致的問診,醫(yī)護(hù)人員愿意花更多的時(shí)間充分了解患者的依從性、配合度。醫(yī)生也會(huì)給患者留下緊急情況下的聯(lián)系方式,護(hù)士會(huì)時(shí)常給患者打電話,確保及時(shí)跟蹤患者的服藥情況、不良反應(yīng)并協(xié)助患者填寫試驗(yàn)表格等。

    但是,在中國,主導(dǎo)臨床試驗(yàn)的大多是有資質(zhì)的三甲醫(yī)院的醫(yī)生,他們通常是主任醫(yī)師,是整個(gè)醫(yī)院里最忙的一群人?!捌鋵?shí),只要是研究者能夠充分參與進(jìn)來的臨床試驗(yàn),都會(huì)做得很不錯(cuò)。但基本上,他們很少有時(shí)間參與?!辈叹w柳說。

    由于中國只有400多家可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu),其中主要是三甲醫(yī)院,而藥物研發(fā)和銷售都需要依靠醫(yī)院,這讓中國的藥企不敢得罪這些醫(yī)院和醫(yī)生。

    與藥企在中國的弱勢(shì)地位不同,美國的臨床試驗(yàn)大多由藥企主導(dǎo)?!耙?yàn)槊绹魏我粋€(gè)醫(yī)生都可以參與到臨床試驗(yàn)?!蓖醭S裾f,他曾經(jīng)在美國擔(dān)任輝瑞公司腫瘤免疫部的研發(fā)總監(jiān)。

    蔡緒柳說:“中國很多臨床試驗(yàn)的方案,都是依靠醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)(簡(jiǎn)稱CRO)和醫(yī)院共同設(shè)計(jì),有的藥企還不如CRO專業(yè)?!币恍┧幤笊踔?xí)谂cCRO的合同中注明:必須保證臨床試驗(yàn)通過。

    如今,王常玉在成都創(chuàng)辦了華免生物科技有限公司,他感到,信任是中美臨床試驗(yàn)最大的差距?!懊绹v究信用,申報(bào)時(shí)唯一的審查就是看你申報(bào)的資料中,結(jié)論、推論有沒有錯(cuò)誤,不會(huì)去質(zhì)疑你的試驗(yàn)程序和結(jié)果。”

    因?yàn)樵诿绹?,一旦確定試驗(yàn)方案,十分細(xì)微的程序變動(dòng)都需要主動(dòng)向FDA報(bào)備,哪怕一個(gè)病人的輸液時(shí)間從1小時(shí)變?yōu)?小時(shí)。但中國醫(yī)生后補(bǔ)簽名、后補(bǔ)檢查記錄、甚至后補(bǔ)化驗(yàn)單的現(xiàn)象并不少見。

    王常玉甚至聽說,“藥企需要什么樣的數(shù)據(jù),醫(yī)院就能給你什么樣的數(shù)據(jù)?!币晃粯I(yè)內(nèi)知情人士透露,一些臨床試驗(yàn)為了確保藥物有效,會(huì)直接修改原始數(shù)據(jù)。有的醫(yī)院會(huì)將對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組“掉個(gè)個(gè)兒”;還有研究者會(huì)直接修改病人病歷;也有的醫(yī)院會(huì)在患者參加臨床試驗(yàn)前,將他的腫瘤大小“量大一點(diǎn)”,最終結(jié)果評(píng)估的時(shí)候再“量小一點(diǎn)”,藥物的療效便因此而“顯現(xiàn)”。

    這些情況在美國是不可想象的。因?yàn)橐坏〧DA發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假,藥企、研究機(jī)構(gòu)、CRO付出的代價(jià)都會(huì)非常巨大?!懊绹谛庞孟到y(tǒng),如果臨床結(jié)果造假,這家機(jī)構(gòu)在美國肯定是做不下去了,相當(dāng)于上了一個(gè)黑名單。”王常玉說,由于美國的藥企之間存在激烈的競(jìng)爭(zhēng),如果發(fā)現(xiàn)對(duì)手?jǐn)?shù)據(jù)造假,藥企常常會(huì)主動(dòng)舉報(bào)?!暗谥袊?,舉報(bào)對(duì)誰都沒有好處,不如一起賺錢?!?/p>

    雖然2015年7月22日,中國食藥監(jiān)局發(fā)布了“史上最嚴(yán)數(shù)據(jù)核查要求”的“722文件”,但相比之下,中國的造假代價(jià)仍然不大。當(dāng)時(shí)列出的622個(gè)需要進(jìn)行自查的受理號(hào),如果不能在一個(gè)月內(nèi)上交自查報(bào)告,便要選擇撤回申請(qǐng)。最終,超過80%的申請(qǐng)被撤回。

    李明磊在服用AZD9291約兩周后,發(fā)現(xiàn)自己的呼吸重新順暢起來,骨骼也不再疼痛?!安恍摇钡氖?,他僅僅享受了3個(gè)月免費(fèi)的試驗(yàn)治療,AZD9291就在美國獲批上市了,自此,一個(gè)月的藥量大約需花費(fèi)超過1萬美元。對(duì)于自費(fèi)病人來說,這是一項(xiàng)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

    據(jù)透露,一般來說,美國藥企在臨床試驗(yàn)時(shí),對(duì)每個(gè)病人的投入大約在5萬~10萬美元。而研發(fā)一個(gè)抗腫瘤類的新藥時(shí)間需要10年,花費(fèi)20億到30億美元。國外藥企的研發(fā)費(fèi)用是每年40億~100億美元,而前十名的國外藥企,平均每年能被批準(zhǔn)的藥物是兩三個(gè)。

    一份2015年《國內(nèi)藥企研發(fā)投入排行榜》顯示,市值百億以上的醫(yī)藥上市公司中,投入研發(fā)支出最多的也只有13億港元。

    從國家層面上看,美國早在2005 年便投入了791億美元用于醫(yī)藥領(lǐng)域的開發(fā)與研究,其中政府投入278 億美元,企業(yè)投入513 億美元。相比之下,中國政府對(duì)臨床研究的資金投入明顯不足,大部分資金來源于藥企、廠商的贊助。2011年,中國政府在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域投入資金10 億美元,而在臨床研究上的投入僅為2.5 億美元。

    如今,李明磊已經(jīng)可以回國工作了,但他需要每隔3個(gè)月前往美國復(fù)查、開藥。歷史名城波士頓是美國著名的高等教育和醫(yī)療保健中心,也成了李明磊的希望之地。

    (于立薦自《中國新聞周刊》)

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