惠州地區(qū)婦女宮頸感染高危型人乳頭瘤病毒調(diào)查*

劉宇鵬，余小燕，吳立紅,劉瑞玉

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510515；2.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院檢驗(yàn)中心　516001；3.廣東醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)系，廣東湛江 524001)

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·經(jīng)驗(yàn)交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.26.029

惠州地區(qū)婦女宮頸感染高危型人乳頭瘤病毒調(diào)查*

劉宇鵬1，余小燕2#，吳立紅3,劉瑞玉2△

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510515；2.廣東省惠州市中心人民醫(yī)院檢驗(yàn)中心516001；3.廣東醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)系，廣東湛江 524001)

目的研究高危型HPV-DNA檢測負(fù)荷量與宮頸病變程度的相關(guān)性。方法分析2013年1月至2014年12月就診于惠州市中心人民醫(yī)院婦科(門診和住院)并采用第二代基因雜交捕獲法檢測高危型HPV-DNA的患者9 917例，從中篩選出1 209例檢測結(jié)果為陽性的患者，并同時(shí)行液基細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)。結(jié)果(1)9 917例樣本中，HPV感染率12.19%，21～50歲年齡段感染率總體高于其他年齡段(P<0.05)。(2)1 209例高危型HPV-DNA陽性患者中，細(xì)胞學(xué)診斷：未見上皮內(nèi)病變835例(69.07%)，炎性反應(yīng)細(xì)胞改變179例(14.81%)，ASC 33例(2.73%)，LSIL 59例(4.88%)，HSIL 103例(8.52%)。將高危型HPV-DNA檢測結(jié)果陽性負(fù)荷量分為1～100、101～300、301～600、601～1 000、>1 000 pg/mL組，看不同TCT結(jié)果的負(fù)荷量分布情況，可見每組的比率并不完全隨宮頸病變的加重而呈遞增趨勢。(3)宮頸細(xì)胞學(xué)病變程度與HR-HPV-DNA負(fù)荷量相關(guān)系數(shù)r=0.245(P<0.01)。結(jié)論高危型HPV-DNA負(fù)荷量與宮頸病變程度并不完全相符，高危型HPV-DNA負(fù)荷量并不能作為預(yù)測宮頸病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

人乳頭瘤病毒；液基細(xì)胞學(xué)檢查；高危型HPV-DNA負(fù)荷量；宮頸病變程度；第二代基因雜交捕獲法

人乳頭瘤病毒(HPV)與許多疾病有關(guān)，包括濕疣、Bowen氏病樣丘疹及宮頸、陰道和外陰內(nèi)上皮瘤病變和癌瘤[1]。宮頸癌約居女性最常見的癌癥中第二位。全球每年的新發(fā)病例約52.98萬，死亡病例約25.51萬，85%發(fā)生在發(fā)展中國家[2]。研究認(rèn)為高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)的持續(xù)感染是宮頸癌的主要致病因素，其中HPV16和HPV18是最常見的高危型別，70%～75%的浸潤性宮頸癌與其有關(guān)[3]。目前，雜交捕獲法Ⅱ(hybrid capture Ⅱ，HCⅡ)在臨床上已經(jīng)得到普及。HPV分型技術(shù)成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，而我國宮頸癌的發(fā)病率和死亡人數(shù)約占全世界1/3～1/4。HPV中引起高度病變的HR-HPV是公認(rèn)的引起宮頸癌的危險(xiǎn)因素[4-5]。檢測宮頸HR-HPV已成為預(yù)防女性宮頸癌的關(guān)鍵之一。本文通過對(duì)9 917例14～96歲婦女行第2代基因雜交捕獲技術(shù)(HC2-HPV-DNA)，從中篩選出1 209例檢測結(jié)果為陽性的患者，并同時(shí)行液基細(xì)胞學(xué)檢查(TCT)。兩種方法聯(lián)合檢測,以研究本地區(qū)婦女HR-HPV感染與宮頸病變的相關(guān)性，現(xiàn)將檢測結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料病例來源于2013年1月至2014年12月于惠州市中心人民醫(yī)院婦科就診的女性患者(包括門診及住院)9 917例，年齡14～96歲，平均(36.6±5.2)歲，采用HCⅡ法進(jìn)行高危型HPV-DNA檢測，從中篩選出1 209例HR-HPV陽性、并同時(shí)行薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查的患者進(jìn)行分析。

1.2儀器與試劑

1.2.1HPV-DNA高危型檢測試劑盒(購自惠州市衛(wèi)康中西藥業(yè)有限公司)，采用HCⅡ-HPV-DNA檢測法，按說明書操作，基因雜交捕獲儀DML2000均購自美國Digene公司；指示劑染料、變性試劑、探針稀釋劑、高危型HPV探針、低危型HPV質(zhì)控樣本、高危型質(zhì)控樣本、陰性對(duì)照、高危型HPV校準(zhǔn)品、捕獲酶標(biāo)板、檢測試劑1、檢測試劑2和洗滌用緩沖濃縮液。

1.2.2液基細(xì)胞沉降式自動(dòng)制片染色系統(tǒng)LBP-2601型購自廣州安必平公司；試劑分別有細(xì)胞保存基液、細(xì)胞分離提取液、黏液稀釋液、細(xì)胞黏附劑和抗凝劑。

1.3方法

1.3.1HR-HPV-DNA檢測一次性檢測13種HR-HPV-DNA(包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型)，但不能單一分型。任何1種HR-HPV-DNA高于閾值均視為檢測陽性。檢測步驟:(1)堿性溶液破壞病毒DNA雙鏈，釋放并分解為核苷酸單鏈；(2)DNA單鏈與RNA探針結(jié)合為RNA-DNA雜交復(fù)合體；(3)第一抗體(特異性抗體)將RNA-DNA雜交復(fù)合體固定在微孔壁上；(4)結(jié)合有堿性磷酸酶的多個(gè)第二抗體與RNA-DNA雜交復(fù)合體結(jié)合是信號(hào)放大；(5)堿性磷酸酶使酶底物發(fā)光，判讀熒光強(qiáng)弱可確定堿性磷酸酶的水平從而確定RNA-DNA的水平；(6)結(jié)果判定，以標(biāo)本的相對(duì)熒光光度值(relative light unit,RLU)與陽性定標(biāo)閾值(cut off，CO)的比值表示，RLU/CO≥1.0 pg/mL為陽性，<1.0 pg/mL為陰性 。

1.3.2薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查將宮頸刷插入宮頸管，外側(cè)毛刷抵住宮頸外口，力度適中的推向?qū)m頸,并按順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)3～5圈。把宮頸刷取下放入裝有保存液的小瓶中，標(biāo)明患者姓名、年齡、取樣日期(常溫下能保存1個(gè)月)。經(jīng)“振蕩-不同轉(zhuǎn)速離心兩次-振蕩-靜置”后，置于自動(dòng)制片機(jī)上制成片，制成的涂片用H-E染色，用中性樹膠封片并干燥，顯微鏡下觀察細(xì)胞改變。按宮頸細(xì)胞學(xué)報(bào)告結(jié)果命名(TBS)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，宮頸病變分為良性反應(yīng)性細(xì)胞改變和宮頸上皮內(nèi)病變，宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變包括：未明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells，ASC)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有資料經(jīng)SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用多個(gè)樣本率比較的χ2檢驗(yàn)對(duì)不同年齡段HPV感染陽性率差別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用多個(gè)獨(dú)立樣本比較的Kruskal-WallisH檢驗(yàn)(秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn))對(duì)HR-HPV陽性患者不同TCT組別的HPV-DNA負(fù)荷量的分布情況進(jìn)行比較。另外，采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析(線性趨勢檢驗(yàn))對(duì)宮頸細(xì)胞病理病變程度與HR-HPV-DNA負(fù)荷量之間相關(guān)性進(jìn)行分析，并計(jì)算等級(jí)相關(guān)系數(shù)(rs)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1HPV感染率與年齡的關(guān)系9 917份患者樣本中HR-HPV-DNA陽性1 209例，占12.19%；HPV感染年齡(37.4±10.2)歲，其中>20～50歲年齡段HPV(+)感染人數(shù)占總感染人數(shù)的90.32%。14～20歲和>60歲這兩組HPV感染率最高，均大于21.05%，>20～60歲較低，占9.72%～16.78%，呈“正U字形”雙峰分布，各年齡組間的HPV感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=61.12,P<0.01)。由于14～20、>50～55、>55～60、>60歲這4組人數(shù)較少不便評(píng)價(jià)，其他各年齡組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，>20～50歲組間的HPV感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.153，P<0.05)。見表1。

2.2不同級(jí)別宮頸細(xì)胞病理學(xué)改變與HR-HPV-DNA負(fù)荷量的相關(guān)性1 209例HR-HPV陽性患者中，未見上皮內(nèi)病變(negative for intraepi-thelial lesion,NILM)者為835例(69.07%)，炎性反應(yīng)細(xì)胞改變者為179例(14.81%)，ASC 33例(2.73%)，LSIL 59例(4.88%)，HSIL 103例(8.52%)。將HR-HPV-DNA檢測結(jié)果陽性負(fù)荷量分為1～100、101～300、301～600、601～1 000、>1 000 pg/mL組，看不同TCT結(jié)果的負(fù)荷量分布情況。NILM 組、炎癥組、ASC組、LSIL組和HSIL組的HPV病毒負(fù)荷量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=111.0，P<0.01)。TCT各組平均秩為NILM 組(563.15)，炎癥組(576.2)，ASC組(714.62)，LSIL組(823.35)與HSIL組(834.04)間比較HR-HPV-DNA負(fù)荷量平均秩差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其負(fù)荷量平均秩從小到大排列順序?yàn)镹ILM組、炎癥組、ASC組、LSIL組、HSIL組。因此HR-HPV-DNA負(fù)荷量隨宮頸病變的加重而呈遞增趨勢，HR-HPV-DNA負(fù)荷量與宮頸病變程度并不完全相符。見表2。

2.3宮頸病變程度與HR-HPV-DNA負(fù)荷量相關(guān)性分析將宮頸細(xì)胞病理學(xué)檢查結(jié)果NILM 組、炎癥組、ASC組、LSIL組與HSIL組按病變分級(jí)程度與HR-HPV-DNA負(fù)荷量進(jìn)行Spearman等級(jí)相關(guān)分析(線性趨勢檢驗(yàn))，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，線性回歸分量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=100.11,P<0.01)。等級(jí)相關(guān)系數(shù)rs=0.245(P<0.01)，說明HR-HPV-DNA負(fù)荷量與細(xì)胞病理學(xué)不同病變程度之間有一定相關(guān)性，但相關(guān)程度不顯著。

表1　不同年齡HPV感染率

表2　高危型HPV陽性患者不同TCT組別的HPV-DNA負(fù)荷量的分布情況[n(%)]

3　討　論

高危型HPV感染已成為當(dāng)前最常見的性傳播疾病，宮頸癌是婦科腫瘤中僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤，HPV已明確為宮頸癌的病因，因此HR-HPV 感染已逐漸受到人們的極大關(guān)注[6-7]。HR-HPV感染與宮頸癌的發(fā)生有直接的聯(lián)系，由于HR-HPV感染引起的疾病通常有很長的潛伏期，如果能及早發(fā)現(xiàn)HR-HPV感染，并及時(shí)治療，則可有效預(yù)防和控制宮頸癌的發(fā)生。目前,HPV篩查仍是預(yù)防和控制宮頸癌的主要手段。HCⅡ是目前唯一獲美國FDA 認(rèn)證的HPV-DNA檢測方法，可以同時(shí)檢測引起子宮頸癌的13個(gè)HR-HPV。是目前檢測HR-HPV 感染的主要方法，也是篩查宮頸癌及癌前病變發(fā)生的重要指標(biāo)[8]。采用HCⅡ檢測HR-HPV 感染能直觀發(fā)現(xiàn)宮頸疾病患者，還能篩選出其中的高危人群。

本文研究9 917例患者樣本中HR-HPV-DNA陽性1 209例，占12.19%，其中21～50歲年齡段HPV(+)感染人數(shù)占總感染人數(shù)的90.32%。各年齡段HPV感染率，14～20歲和>60歲這兩組最高均大于21.05%，>20～60歲這8組較低占9.72%～16.78%，呈“正U字形”雙峰分布。結(jié)果與朱木華等[9]研究的結(jié)果相近。但由于14～20歲、>50～55、>55～60、>60歲這4組人數(shù)較少不便評(píng)價(jià)，所以根據(jù)HPV陽性率分析，>20～50歲年齡段為HPV-DNA陽性感染的優(yōu)勢年齡，這可能與該年齡段女性的性生活最活躍有關(guān)。

HPV-DNA病毒具有嗜上皮性、高度組織和宿主特異性，與多種人類腫瘤的發(fā)生相關(guān)，HR-HPV的持續(xù)感染是宮頸上皮惡性轉(zhuǎn)化的最重要危險(xiǎn)因素，它能使宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高250倍，是宮頸癌及癌前病變發(fā)生發(fā)展的必要條件,HPV感染檢測已成為宮頸癌防治中必不可少的篩查內(nèi)容[10]。HC-Ⅱ檢測僅能相對(duì)半定量地報(bào)告HR-HPV的陽性或陰性，無法鑒別出具體的感染HPV的類型及是否為混合感染。在對(duì)HPV陽性的報(bào)告進(jìn)行解讀和對(duì)HPV陽性患者進(jìn)行分流時(shí)常常給臨床醫(yī)生和HPV感染者帶來一定的困惑，但是，HC-Ⅱ檢測有著高度的敏感性和陰性預(yù)測值，作為HR-HPV的篩查具有重要意義[11]。

HCⅡ本質(zhì)是基因雜交信號(hào)放大技術(shù)，無需基因擴(kuò)增，屬于線性級(jí)數(shù)放大。HCⅡ發(fā)現(xiàn)HSIL的靈敏度為95%，明顯優(yōu)于液基細(xì)胞學(xué)，但是特異度為85%，略低于液基細(xì)胞學(xué)。對(duì)于HPV-DNA負(fù)荷量與宮頸病變程度是否正相關(guān)這一問題尚無定論，現(xiàn)已知的是HPV-DNA負(fù)荷量與治療后的愈后有關(guān)。很多研究表明宮頸病變的演進(jìn)與高危型HPV 持續(xù)感染有明顯關(guān)系[12-13]。部分研究支持HPV-DNA的檢出率隨著宮頸病變的加重而增加這一觀點(diǎn)[14]。有研究則發(fā)現(xiàn)HPV-DNA負(fù)荷量與宮頸病變程度無顯著相關(guān)性Andersson[15]應(yīng)用PCR在176例CIN患者中檢測了高危型HPV-DNA負(fù)荷，發(fā)現(xiàn)HR-HPV病毒負(fù)荷與CIN病變級(jí)別沒有關(guān)系。喻垚等[16]對(duì)1 343例患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，與病理組織結(jié)果對(duì)照，CIN超過Ⅰ期患者的HSIL和SCC以及HPV-DNA陽性率均較高，并且伴隨著病變程度的增高，陽性率也隨之增加。然而在HPV陰性患者中，有28%宮頸鱗癌患者，同時(shí)在小于或等于ASCUS中仍然也有少量的CINⅡ/Ⅲ，說明單獨(dú)采用TCT或HPV 檢測均有一定的漏檢率。2種方法學(xué)比較，TCT 具有更高的靈敏度和陽性預(yù)測值，而HR-HPV檢測具有較高的特異性和陰性預(yù)測值。2種方法聯(lián)合檢測其靈敏度、特異性、陰性預(yù)測值以及陽性預(yù)測值較單獨(dú)檢測均有不同程度的提高。

有研究顯示，TCT檢測假陰性率僅為0.26%，TCT采用特制頸管刷收集脫落的細(xì)胞，幾乎保存了所有標(biāo)本，經(jīng)程序化處理后制成細(xì)胞涂片，固定染色后顯微鏡下閱片診斷，該法易于觀察不正常細(xì)胞，且細(xì)胞核結(jié)構(gòu)清晰，易于鑒定，大大降低了假陰性率，提高了靈敏度和特異性[17]。本文研究1 209例高危型HPV陽性患者中，未見上皮內(nèi)病變(NILM)者為835例(69.07%)，炎性反應(yīng)細(xì)胞改變者為179例(14.81%)，ASC 33例(2.73%)，LSIL 59例(4.88%)，HSIL 103例(8.52%)。經(jīng)多個(gè)獨(dú)立樣本比較的Kruskal-WallisH檢驗(yàn)(秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn))，χ2=111.0，P<0.01。按α=0.05水準(zhǔn)，可以認(rèn)為不同TCT組別(NILM組、炎癥組、ASC組、LSIL組和HSIL組)的HPV病毒負(fù)荷量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(平均秩)。NILM組、炎癥組、ASC組、LSIL組與HSIL組間比較HR-HPV-DNA負(fù)荷量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其負(fù)荷量(平均秩)從小到大排列順序?yàn)镹ILM 組、炎癥組、ASC組、LSIL組、HSIL組。將宮頸細(xì)胞病理學(xué)檢查結(jié)果按病變分級(jí)程度與HR-HPV-DNA負(fù)荷量進(jìn)行Spearman等級(jí)相關(guān)分析(線性趨勢檢驗(yàn))，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，線性回歸分量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=100.11,P<0.01)。等級(jí)相關(guān)系數(shù)rs=0.245(P<0.01)，提示HR-HPV-DNA負(fù)荷量與細(xì)胞病理學(xué)不同病變程度之間有一定相關(guān)性，但相關(guān)程度不顯著。因此，HR-HPV-DNA負(fù)荷量并不完全隨宮頸病變程度的加重而呈遞增趨勢，HR-HPV-DNA負(fù)荷量與宮頸病變程度并不完全相符。HPV-DNA陽性的負(fù)荷量范圍十分廣，在ASC、LSIL和HSIL中HPV-DNA負(fù)荷量雖然分布重疊較大，但卻無法定義高病毒負(fù)荷水平。

朱木華等[9]采用PCR方法和TCT檢測方法對(duì)惠州地區(qū)7 796例流動(dòng)人口育齡婦女HPV感染及宮頸病變的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染率7.29%，其研究主要感染類型為HPV16、58、52、18型，感染年齡以15～24歲人群最高，宮頸病變發(fā)生率及病程度隨感染者年齡增加而增加，與本研究結(jié)果相近。

綜上所述，不同年齡結(jié)構(gòu)之間HR-HPV感染情況不同，且HR-HPV感染病毒負(fù)荷量和陽性率呈相關(guān)性。HR-HPV-DNA感染檢出率具有年齡、地域、種族等也有差異性。通過TCT 和HR-HPV-DNA聯(lián)合檢測可提高宮頸病變診斷的準(zhǔn)確性，降低漏診率，做到早發(fā)現(xiàn)，早預(yù)防和治療具有重要價(jià)值。HR-HPV-DNA的檢出率可能隨著宮頸病變程度的加重而增加，但HR-HPV-DNA負(fù)荷量并不完全隨宮頸病變程度的加重而呈遞增趨勢，HR-HPV-DNA負(fù)荷量與宮頸病變程度并不完全相符，HR-HPV-DNA負(fù)荷量并不能作為預(yù)測宮頸病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

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廣東省惠州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013y031)。作者簡介：劉宇鵬(1993-)，本科，主要從事臨床醫(yī)學(xué)研究。#共同第一作者：余小燕(1973-)，副主任技師，本科，主要從事產(chǎn)前診斷研究?！?/p>

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1671-8348(2016)26-3694-04

2016-03-11

2016-05-16)