膽囊結石病史與小腸腫瘤關系的Meta分析

陳蘭芳，胡　珍，周　亮，陳文生△

(1.第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍消化病研究所，重慶 400038；2.第三軍醫(yī)大學軍事預防醫(yī)學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室，重慶 400038)

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·循證醫(yī)學·

膽囊結石病史與小腸腫瘤關系的Meta分析

陳蘭芳1，胡珍1，周亮2，陳文生1△

(1.第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍消化病研究所，重慶 400038；2.第三軍醫(yī)大學軍事預防醫(yī)學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室，重慶 400038)

目的探討膽囊結石病史與小腸腫瘤的關系。方法計算機檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等，收集各數(shù)據(jù)庫從建庫到2015年4月所有關于膽囊結石病史與小腸腫瘤關系的觀察性研究。按照嚴格的納入排除標準篩選文章后，提取資料，應用Stata11.0軟件進行Meta分析。結果最終納入文獻8篇，其中隊列研究4篇，樣本量831 209例，病例對照研究4篇，樣本量105 591例。Meta分析結果顯示，膽囊結石病史可能增加小腸腫瘤的患病風險(OR=2.25,95%CI:1.44～3.52,P=0.000)。按照腫瘤的類型進行亞組分析，結果認為膽囊結石病史既增加小腸惡性腫瘤(OR=2.11,95%CI:1.18～3.78,P=0.011)，也增加小腸良性腫瘤(OR=2.00,95%CI:1.40～2.85,P=0.000)患病風險。按是否性膽囊切除進行亞組分析，未行膽囊切除的膽囊結石病患者(OR=1.30,95%CI:1.12～1.52,P=0.001)和行膽囊切除的膽囊結石患者(OR=2.25,95%CI:1.38～3.68,P=0.001)，小腸腫瘤患病風險均增高。結論膽囊結石病史可能增加小腸腫瘤患病風險。

Meta分析；膽囊結石病史；膽囊切除；小腸腫瘤

有研究認為膽囊結石病史(包括膽囊結石和膽囊切除)可能與消化系統(tǒng)腫瘤相關，但另一些研究結果并不支持這一結論。早在1993年，一項Meta分析納入的33項病例對照研究結果顯示，膽囊切除可能增加結直腸癌，特別是右半結腸癌的患病風險，但納入的6項隊列研究結果并未得出有差異的結果[1]。為進一步揭示膽囊結石、膽囊切除與消化系統(tǒng)腫瘤的關系，陸續(xù)有更多的流行病學研究[2-8]和Meta分析[9-19]報道。

小腸腫瘤是一種罕見的消化系統(tǒng)腫瘤，原發(fā)于小腸的惡性腫瘤低于2%[20]。相對于其他消化系統(tǒng)腫瘤而言，小腸腫瘤的診斷也相對困難。小腸作為暴露于膽汁的第一段腸道，受膽囊結石或膽囊切除的影響可能最明顯。但由于小腸腫瘤的發(fā)病率低，關于膽囊結石病史與小腸腫瘤的研究不多，各研究納入的病例數(shù)少，得出的結果存在爭議。既往有一項關于膽囊結石病史與小腸腫瘤的Meta分析報道[5]，但納入原始研究少，且未進行亞組分析。本研究增加4項新的原始研究，同時進行亞組分析，以求得到更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1　資料與方法

1.1檢索策略計算機檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等，檢索時間為建庫到2015年4月，檢索內(nèi)容為所有關于膽囊結石病史(包括膽囊結石和膽囊切除)與小腸腫瘤關系的隊列研究或病例對照研究。檢索由2名受過培訓的人員，按照自由詞與主題詞相結合的檢索方法獨立完成。中文檢索詞包括：膽石，膽石癥，膽結石，膽囊結石，膽囊切除，小腸癌，小腸腫瘤，危險因素，危險等；英文檢索詞包括：Gallstones,Gallstone,Cholelithiasis,Cholelithiases,Cholecystolithiasis,Cholecystectomy,Intestinal Neoplasms,Intestinal Neoplasm,Intestinal Cancers,Intestinal Cancer,Small Intestinal Neoplasms,Small Intestinal Neoplasm,Small Intestinal Cancers,Small Intestinal Cancer,Risk factor,Risk factors,risk,risks等。同時，通過手工檢索未發(fā)表的相關文獻進行補充，文章限制為英文或中文。

1.2納入與排除標準納入標準：(1)研究對象為原發(fā)性小腸腫瘤患者；(2)研究類型為隊列研究或病例對照研究；(3)暴露因素為膽囊結石病史(包括膽囊結石和膽囊切除)；(4)結局指標為暴露與不暴露相比小腸腫瘤患病風險，經(jīng)性別、年齡等調(diào)整后的相對危險度(relative ratio,RR)、風險度(hazard ratio,HR)或比值比(odds ratio,OR)及相應的95%可信區(qū)間(95%CI)。排除標準：(1)文章重復發(fā)表，選擇數(shù)據(jù)更全樣本量更大者納入，另一篇排除；(2)資料不全，不能獲取需要的資料者排除。

1.3文獻篩選和資料提取文獻的篩選和資料提取，由2名研究員獨立完成。篩選時，首先應用NoteExpress2文件管理軟件剔除重復文獻，再通過閱讀標題及摘要排除明顯不相關的研究，最后閱讀全文，按照既定的納入排除標準進行納入與排除。對最終納入的文獻進行資料提取，內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、樣本量、暴露因素、腫瘤類型、調(diào)整后的RR、HR或OR及相應的95%CI等。文獻篩選或資料提取過程中如有分歧，2人通過協(xié)商解決，仍不能達成相同意見時，由第3名研究者協(xié)助解決。

1.4納入文獻的質量評價應用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對納入的研究進行質量評價[21]。評價內(nèi)容包括研究人群選擇、組間可比性、結果/暴露因素測量3個方面，共8個條目，總分9分。評分總分3分以下為低質量研究，4～6分為中等質量研究，≥7分為高質量研究。

1.5統(tǒng)計學處理采用Stata11.0軟件進行Meta分析。隊列研究統(tǒng)計量采用RR及95%CI，病例對照研究統(tǒng)計量采用OR及95%CI，在既有隊列研究又有病例對照研究的Meta分析中，統(tǒng)一采用OR作為統(tǒng)計量。納入研究的異質性檢驗采用I2檢驗和Q檢驗，I2<50%且P>0.10時，表明研究間的異質性不大，選擇固定效應，反之，則選擇隨機效應模型。并按照腫瘤的不同類型、是否行膽囊切除進行亞組分析。發(fā)表偏倚檢測包括Begg′s檢驗和Egger′s檢驗，P>0.05時認為不存在發(fā)表偏倚，反之則存在發(fā)表偏倚。運用固定效應模型和隨機效應模型轉換進行敏感性分析。

2　結　　果

2.1文獻檢索及篩選結果計算機檢索文獻907篇，其他途徑檢索文獻0篇，剔除重復文獻后為717篇，通過閱讀標題和摘要排除明顯不相關研究后得20篇，閱讀全文，按照嚴格的納入排除標準最終納入文獻8篇[2,4,5,22-26]。見圖1。

2.2納入研究基本資料納入8項研究中，其中4項為隊列研究[2,22,24,26]，共計隨訪人數(shù)831 209例，小腸腫瘤發(fā)病人數(shù)大于388例；4項病例對照研究[4-5,23,25]，共計病例數(shù)3 291例，對照數(shù)102 300例。見表1、2。

圖1　　檢索流程圖

納入文獻發(fā)表年份國家/地區(qū)隨訪時間暴露因素腫瘤類型隨訪隊列樣本量發(fā)病人數(shù)RR(95%CI)調(diào)整Chen等[2]2014年中國臺灣10◆膽囊結石病史惡性腫瘤15,54523.18(0.58～17.4)年齡、性別、伴隨疾病(糖尿病、高血脂、乙型肝炎、丙型肝炎、更年期、肝硬化)Goldacre等[22]2012年英國10◆膽囊切除惡性腫瘤3274601974.63(3.88～5.50)年齡、性別、地區(qū)等Lagergren等[24]2001年瑞典12.1▲膽囊結石惡性腫瘤167646NA1.64(0.96～2.63)NA膽囊切除惡性腫瘤278460681.77(1.37～2.24)膽囊切除良性腫瘤278460981.71(1.39～2.08)Johansen等[26]1996年丹麥7.4▲膽囊結石病史惡性+良性腫瘤42098232.60(1.6～3.9)年齡、性別、進入隨訪的年限膽囊結石惡性+良性腫瘤1178772.54(1.0～5.2)膽囊切除惡性+良性腫瘤30311162.63(1.5～4.3)膽囊結石病史良性腫瘤42098154.05(2.3～6.7)膽囊結石病史惡性腫瘤4209881.50(0.6～3.0)

◆：最長隨訪時間；▲：平均隨訪時間；NA：資料不可獲取。

表2　　病例對照研究基本資料表

續(xù)表2　　病例對照研究基本資料表

表3　　隊列研究質量評價

★：代表1分。

表4　　病例對照研究質量評價

★：代表1分。

A:固定效應模型;B:隨機效應模型。

圖2膽囊結石病史與小腸腫瘤關系森林圖

2.3質量評價結果按NOS評分標準對納入的研究進行評分，評分8顆星的研究2個[2,22]，7顆星的研究1個[26]，6顆星的研究4個[4,23-25]，4顆星的研究1個[5]。見表3、4。

A:固定效應模型；B:隨機效應模型。

圖3排除隨訪或暴露1年的數(shù)據(jù)后膽囊結石病史與小腸腫瘤關系森林圖

A:固定效應模型；B:隨機效應模型。

圖4膽囊結石病史與小腸惡性/良性腫瘤關系森林圖

A:固定效應模型；B:隨機效應模型。

圖5膽囊結石/膽囊切除與小腸腫瘤關系森林圖

A:Begg′s檢驗；B:Egger′s檢驗。

圖6發(fā)表倚移圖

2.4Meta分析結果Meta分析合并結果異質性P=0.000，I2=93.6%，選用隨機效應模型，其結果認為膽囊結石病史可能增加小腸腫瘤患病風險(OR=2.25,95%CI:1.44～3.52,P=0.000)。隊列研究和病例對照研究分別的合并結果與總體結果一致，均認為膽囊結石病史可能增加小腸腫瘤患病風險，其中隊列研究合并結果(RR=2.80,95%CI:1.41～5.54,P=0.003)，病例對照研究合并結果(OR=1.44,95%CI:1.22～1.70,P=0.000)，見圖2。為降低檢測偏倚的影響，排除隨訪或暴露第1年的數(shù)據(jù)，再進行Meta分析，其結果與之前的結果一致，也認為膽囊結石病史可能增加小腸腫瘤患病風險(OR=1.63,95%CI:1.47～1.81,P=0.000)，見圖3。按照腫瘤的類型進行亞組分析，關于膽囊結石病史與小腸惡性腫瘤的Meta分析結果顯示，異質性P=0.000，I2=94.8%，選用隨機效應模型結果(OR=2.11,95%CI:1.18～3.78,P=0.011)；關于膽囊結石病史與小腸良性腫瘤的Meta分析結果顯示，異質性P=0.016，I2=70.8%，也選用隨機效應模型結果(OR=2.00,95%CI:1.40～2.85,P=0.000)；結果認為膽囊結石病史既增加小腸惡性腫瘤，也增加小腸良性腫瘤的患病風險，見圖4。按照是否行膽囊切除進行亞組分析，未行膽囊切除的膽囊結石與小腸腫瘤關系的Meta分析結果顯示，異質性P=0.160，I2=45.4%，選用固定效應模型結果(OR=1.30,95%CI:1.12～1.52,P=0.001)；行膽囊切除的膽囊結石與小腸腫瘤關系的Meta分析結果顯示，異質性P=0.000，I2=93.8%，選用隨機效應模型結果(OR=2.25,95%CI:1.38～3.68,P=0.001)；結果顯示，無論是否行膽囊切除，小腸腫瘤患病風險均增加，見圖5。

2.5發(fā)表倚移結果應用Begg′s檢驗和Egger′s檢驗檢測發(fā)表偏倚，結果顯示，Begg′s檢驗P=0.711，Egger′s檢驗P=0.895，提示納入研究不存在發(fā)表偏倚，見圖6。

2.6敏感性分析結果固定效應模型與隨機效應模型轉換進行敏感性分析，顯示Meta分析結果均較穩(wěn)定。

3　討　　論

除膽囊腫瘤外，膽囊結石病史與其他消化系統(tǒng)腫瘤的關系一直存在爭議。近期多項關于膽囊結石或膽囊切除與結直腸癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、食管癌的Meta分析報道[1,10-11,13-17]，以求進一步論證膽囊結石病史與這些消化系統(tǒng)腫瘤的關系。這些研究大部分認為膽囊結石、膽囊切除與消化系統(tǒng)腫瘤存在一定關系，但也有部分研究得出了不一致的結論。小腸作為第一段接觸膽汁的腸道，受膽道系統(tǒng)病變影響相對較大，如果膽囊結石病史與消化系統(tǒng)腫瘤相關，小腸應當是首先受影響的部位。本研究應用Meta分析的方法，對膽囊結石病史與小腸腫瘤的關系進行分析評估，進一步補充膽囊結石病史與消化系統(tǒng)腫瘤關系的系統(tǒng)性研究。小腸腫瘤的發(fā)病率低，研究相對較少，病例數(shù)也不足，應用Meta分析的方法可在一定程度上增加樣本量，減少統(tǒng)計學誤差。

本研究結果顯示，膽囊結石病史可能增加小腸腫瘤的患病風險，與Tavani等[5]研究結果一致。為降低檢測偏倚的影響，研究排除隨訪或暴露第一年的數(shù)據(jù)后再進行Meta分析，得出的結果與之前結果一致。亞組分析結果顯示膽囊結石病史患者，不管是惡性腫瘤還是良性腫瘤，患病風險均有增加，膽囊結石患者不管是否行膽囊切除，小腸腫瘤患病風險均有增加。十二指腸約占小腸總長度的4%，卻有大約53%的小腸腺癌發(fā)生于十二指腸，而其中又有大約57%發(fā)生在包含十二指腸乳頭6～7 cm的腸段，由此研究者推斷，膽汁可能是小腸的致癌物質[27]。另外有研究認為膽汁本身可能是一種致癌物質或致癌物質激活劑，其機制主要包括誘導活性氧和活性氮生成，造成細胞DNA損傷，導致基因突變或細胞凋亡[28-29]。而膽汁的這種致癌活性又主要表現(xiàn)在次級膽汁酸中的脫氧膽酸[30-32]。膽囊結石患者膽囊失去了正常的儲存、濃縮和排泄作用，影響膽汁的正常代謝和更新[33-34]。膽囊切除后，膽汁持續(xù)流入腸道，由于流入腸道的膽汁增加，部分膽汁通過十二指腸反流至胃食管，增加胃腸道膽汁暴露。膽囊結石也被稱為“功能性膽囊切除”，流入腸道的膽汁也有增加。膽汁持續(xù)流入腸道，增加腸肝循環(huán)，初級膽汁酸在腸道細菌作用下變成次級膽汁酸，故而次級膽汁酸水平增加。膽汁暴露的增加和成分的改變，都有可能成為增加胃腸道腫瘤的危險因素。膽囊結石病史與小腸腫瘤及其他消化系統(tǒng)腫瘤的關系，提示探究膽囊結石病因，預防膽囊結石發(fā)生，對預防消化系統(tǒng)腫瘤具有一定意義。

雖然本研究應用Meta分析方法，對研究樣本量進行了擴充，一定程度上增加了結果的可靠性，但研究仍然具有一定的局限性：(1)納入的原始研究的研究方法存在一定差異，對混雜因素的調(diào)整有一定不同;(2)由于研究數(shù)量有限，某些分析未區(qū)分良、惡性腫瘤及是否行膽囊切除，納入亞組分析的原始研究少，一定程度上影響結果的可靠性;(3)Meta分析結果顯示研究間的異質性較大，雖然異質性較大時采用隨機效應模型結果，但仍然可能對結果有一定影響。

本研究應用Meta分析的方法，對膽囊結石病史與小腸腫瘤的關系進行系統(tǒng)分析，結果認為膽囊結石病史可能增加小腸腫瘤患病風險，這種風險對良、惡性腫瘤的影響無差別，并且膽囊結石患者無論是否行膽囊切除，小腸腫瘤患病風險均增加。

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Relationship between history of gallstone disease and small intestinal neoplasms:a Meta-analysis

ChenLanfang1,HuZhen1,ZhouLiang2,ChenWensheng1△

(1.InstituteofGastroenterology,SouthwestHospital,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China;2.DepamentofHealthStatistics,CollegeofMilitaryPreventiveMedicine,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

ObjectiveTo investigate the relationship between history of gallstone disease and risk of small intestinal neoplasms.MethodsLiterature databases of PubMed,EMBASE,Web of Science,and CBM,etc.were searched for all relevant studies up to April 2015.After selecting literatures according to inclusion and exclusion criteria,data were extracted,and Stata 11.0 software was used for Meta-analysis.ResultsThere were 8 studies including 4 cohort studies with 831 209 population and 4 case-control studies with 105 591 participants,met the inclusion criteria.Meta-analysis showed that,history of gallstone disease might increase risk of small intestinal neoplasms (OR=2.25,95%CI:1.44-3.52,P=0.000).Subgroup analysis according to the type of tumour showed,risk increased not only in small intestinal adenocarcinomas(OR=2.11,95%CI:1.18-3.78,P=0.011),but also in small intestinal carcinoid tumours(OR=2.00,95%CI:1.40-2.85,P=0.000).Subgroup analysis on the basis of whether gallstone patients have cholecystectomy showed,risk of small intestinal neoplasms all increased in gallstone patients without cholecystectomy(OR=1.30,95%CI:1.12-1.52,P=0.001),and in gallstone patients with cholecystectomy(OR=2.25,95%CI:1.38-3.68,P=0.001).ConclusionHistory of gallstone disease may increase risk of small intestinal neoplasms.

Meta-analysis；gallstone disease;cholecystectomy;small intestinal neoplasms

陳蘭芳(1989-)，醫(yī)師，碩士，主要從事膽汁淤積相關疾病研究。

,E-mail:wenshengchen@hotmail.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.019

R574.5

A

1671-8348(2016)25-3514-06

2016-03-22

2016-05-15)