橋本甲狀腺炎合并原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤4例的臨床病理分析

封　揚(yáng)，胡懷遠(yuǎn)，夏　燕，吳玲玲

?

·臨床醫(yī)學(xué)·

橋本甲狀腺炎合并原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤4例的臨床病理分析

封揚(yáng)1，胡懷遠(yuǎn)2，夏燕1，吳玲玲1

目的：觀察橋本甲狀腺炎(HT)合并原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤(PTL)的臨床病理特征及免疫表型，探討PTL的診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后。方法：按WHO(2008)淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，收集4例HT合并PTL，分析其臨床病理特征、免疫組化分型并隨訪。結(jié)果：4例中女3例，男1例，年齡56～62歲。單側(cè)甲狀腺無痛性腫塊常為首發(fā)癥狀。鏡下表現(xiàn)為中等或較大的腫瘤性淋巴細(xì)胞彌漫浸潤，可見殘存的甲狀腺腺體，腺體萎縮，并可見淋巴上皮病變。結(jié)論：甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤少見，與HT的發(fā)生密切相關(guān)，免疫組化標(biāo)記有助于確診，治療以手術(shù)治療輔助聯(lián)合化療、放療等方案為宜。

甲狀腺炎；淋巴瘤；診斷，鑒別；病理，臨床

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤(primary thyroid lymphoma，PTL)是一種少見的結(jié)外淋巴瘤，是起源于甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，占所有甲狀腺腫瘤的0.6%～5%和所有結(jié)外淋巴瘤的2%[1]。主要為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，約占PTL的66%[2]，其次為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue lymphoma，MALT淋巴瘤)，少見的類型還有濾泡性淋巴瘤、漿細(xì)胞性淋巴瘤等。橋本甲狀腺炎(hashimoto′s thyroiditis，HT)是一種自身免疫性疾病，與PTL的發(fā)生密切相關(guān)，HT常誘發(fā)MALT淋巴瘤，并可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為DLBCL[3]。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診誤診。本文就4例HT合并PTL的臨床病理特征及免疫表型作一分析。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2013-2015年安徽省宿州市立醫(yī)院病理科、皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院病理科診斷的PTL 4例，其中DLBCL 3例，MALT淋巴瘤1例。例1：女，56歲，右頸部腫塊2個月，伴聲音嘶啞10 d入院，頸部有異物感、呼吸困難。體格檢查：甲狀腺右葉觸及直徑約4 cm腫塊，質(zhì)硬，光滑，邊界欠清，無壓痛，形態(tài)欠規(guī)則，可隨吞咽上下移動。超聲提示右側(cè)甲狀腺實質(zhì)性占位。例2：女，62歲，頸前腫塊3周入院，伴頸前壓迫感、呼吸困難，聲音嘶啞。體格檢查：甲狀腺左葉觸及4 cm×3 cm結(jié)節(jié)，質(zhì)地中等，邊界不清，表面不光滑，可隨吞咽上下移動。超聲提示左側(cè)甲狀腺較大囊實性腫塊，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)稍大。CT可見團(tuán)塊狀軟組織腫塊影(見圖1)。例3：女，59歲，左側(cè)頸前腫塊2 d入院，有輕度聲音嘶啞，無其他明顯不適癥狀。體格檢查：甲狀腺左葉觸及直徑約3 cm腫塊，質(zhì)地偏硬，無壓痛，表面尚光滑，可隨吞咽上下移動。超聲提示甲狀腺左葉下極實質(zhì)塊伴微小鈣化。例4(會診)：男，62歲，頸部不適2個月，伴呼吸不暢及聲音嘶啞1周入院，體格檢查：甲狀腺捫及直徑約4 cm腫塊，質(zhì)地中等，無壓痛，可隨吞咽上下移動。超聲提示甲狀腺右葉實質(zhì)性占位。

1.2方法標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，HE染色，光鏡觀察后選取主要病變蠟塊行免疫組織化學(xué)(免疫組化)EnVision法標(biāo)記?？贵wCD20、CD79α、Mum-1、Bcl-6、CD10、CD3、CD5、CKPan、Ki-67等試劑均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，所有標(biāo)記均設(shè)陽性和陰性對照，按試劑說明書操作。

1.3結(jié)果判定腫瘤細(xì)胞需彌漫表達(dá)且定位準(zhǔn)確方可視為陽性，CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-6著色于細(xì)胞膜，CD79α、CKPan著色于細(xì)胞質(zhì)，Mum-1著色于細(xì)胞核。Ki-67以腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)深棕黃色顆粒為陽性，高倍鏡(×400)下選取10個有代表性的視野進(jìn)行計算，增殖指數(shù)(PI)=(陽性細(xì)胞數(shù)/瘤細(xì)胞總數(shù))×100%。

2　結(jié)果

2.1預(yù)后4例經(jīng)治療后均獲隨訪(見表1)，目前存活時間1～24個月，無一例死亡，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。

表1　PTL4例臨床治療及隨訪資料

2.2巨檢送檢標(biāo)本均為單側(cè)甲狀腺，腫物切面灰白色，直徑3～5 cm，質(zhì)地均一細(xì)膩，呈魚肉狀，邊界較清楚(見圖2)。

2.3鏡檢DLBCL：甲狀腺正常組織大部分被腫瘤組織取代，腫瘤性淋巴細(xì)胞體積中等大小，細(xì)胞質(zhì)豐富，淡染呈空泡狀，細(xì)胞核大，圓形，形似免疫母細(xì)胞、生發(fā)中心母細(xì)胞，部分可見核仁，可見淋巴上皮病變，周圍被擠壓的甲狀腺組織中可見HT表現(xiàn)。MALT：甲狀腺組織內(nèi)可見很多伴有生發(fā)中心的濾泡及散在的漿細(xì)胞，形成典型的HT病變成分，局灶區(qū)域可見致密的、融合性淋巴細(xì)胞浸潤，生發(fā)中心消失，腫瘤細(xì)胞彌漫分布，并可見少量大細(xì)胞夾雜其中，腫瘤細(xì)胞呈中心細(xì)胞樣，核染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，部分腺上皮被腫瘤細(xì)胞灶入侵并破壞，形成具有特征意義的淋巴上皮病變，淋巴組織中見殘留的、萎縮的甲狀腺濾泡，內(nèi)含膠質(zhì)(見圖3～7)。

2.4免疫表型免疫組化分型根據(jù)HANS等[4]提出的分型標(biāo)準(zhǔn)，將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞(GCB)型和非生發(fā)中心B細(xì)胞(非GCB)型。4例PTL腫瘤細(xì)胞均表達(dá)B細(xì)胞抗原CD20(見圖8)、CD79α(見圖9)及 Mum-1，反應(yīng)性淋巴細(xì)胞散在表達(dá)CD3和CD5等T細(xì)胞抗原，Ki-67陽性指數(shù)40%～90%(見圖10)。免疫組化表型結(jié)果顯示3例DLBCL均為非GCB型(見表2)。

3　討論

研究[5]表明，HT與PTL的發(fā)生密切相關(guān)，HT患者罹患甲狀腺淋巴瘤的危險系數(shù)比普通人高40～80倍，HT通過不斷刺激淋巴細(xì)胞導(dǎo)致惡性克隆形成，因此HT可能是PTL的前期病變[6]。PTL與HT在形態(tài)學(xué)上有交叉，通過PCR技術(shù)對2種疾病中淋巴組織的Ig基因重排檢測，提示出現(xiàn)單克隆性早于形態(tài)學(xué)表現(xiàn)[7]。PTL因缺乏特征性的臨床癥狀與體征，易被誤診為HT或其他甲狀腺疾病。

3.1臨床特征PTL多發(fā)生于平均年齡為60歲的老年患者，男女比例約1∶3[8]。多以甲狀腺出現(xiàn)迅速增大的無痛性腫塊就診，可伴有全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕，也可有因腫塊壓迫氣管、食管、喉返神經(jīng)等組織而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。由于伴有HT，患者可出現(xiàn)甲狀腺功能低下。超聲提示甲狀腺彌漫性損害，腺體實質(zhì)回聲不均勻。CT提示甲狀腺區(qū)低密度軟組織占位，形態(tài)失常，密度不均。文獻(xiàn)[9]報道，甲狀腺PET-CT檢查可提高診斷的陽性率。核素檢查淋巴瘤區(qū)域用I掃描，一般呈“冷”的表現(xiàn)。但各種檢查均無特異性，臨床極易誤診。本組4例PTL術(shù)前2例擬診甲狀腺腺癌，所有患者均無淋巴瘤的典型癥狀。

3.2病理學(xué)特征本病的診斷主要依靠組織病理學(xué)檢查，免疫組化標(biāo)記有助于確診、分型及判斷預(yù)后。肉眼觀察腫瘤常無包膜，質(zhì)軟或硬，分葉狀或結(jié)節(jié)狀，部分區(qū)域甲狀腺結(jié)構(gòu)消失，代之以實性或囊性區(qū)，切面灰白色或灰紅魚肉樣，大的腫瘤可見灶性出血和壞死。常見擴(kuò)展到鄰近脂肪組織和骨骼肌。顯微鏡下多表現(xiàn)為大的淋巴瘤細(xì)胞彌漫性浸潤破壞甲狀腺結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞形態(tài)一致或多樣，細(xì)胞異型性明顯，可見淋巴上皮病變，腫瘤組織中見殘留的甲狀腺濾泡，濾泡小，內(nèi)含膠質(zhì)或形成不含膠質(zhì)的腺泡狀結(jié)構(gòu)。免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)志物(如CD20、CD79α等)、上皮性標(biāo)記(CKpan、EMA等)陰性。本組4例PTL符合上述大部分特征。

3.3鑒別診斷目前臨床對于甲狀腺腫塊患者多首先行超聲下穿刺組織細(xì)胞學(xué)檢查，或術(shù)中快速冷凍病理檢查，以期在最小的創(chuàng)傷或最短的時間內(nèi)明確診斷，但由于PTL與HT組織學(xué)表現(xiàn)類似，診斷敏感性較低，因此不作為確診首選。有報道[10]稱針吸細(xì)胞學(xué)標(biāo)本結(jié)合流式細(xì)胞儀檢查及免疫組化有助于PTL的診斷。同樣，在快速冷凍病理檢查中，因組織擠壓變形、冷凍切片效果不佳等因素易對診斷造成影響。本組中有1例在快速病理診斷中誤診為低分化腺癌。另外一些單位無法常規(guī)開展免疫組化，對于HT和PTL也容易造成誤診，故鑒別診斷尤為重要。

PTL需要鑒別的疾病主要包括：(1)HT小葉結(jié)構(gòu)保存，間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤，常形成具有生發(fā)中心的淋巴濾泡。淋巴細(xì)胞的浸潤以甲狀腺濾泡間較多，小葉間較少。浸潤的淋巴細(xì)胞為多種炎細(xì)胞，成分多樣，以成熟的小淋巴細(xì)胞為主，并可見散在的漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。免疫組化LCA、CD20、CD79α、CD3、CD5、CD15等均有不同程度的細(xì)胞陽性，提示淋巴細(xì)胞在分布上無特殊性，呈多克隆性，同時Ki-67指數(shù)表達(dá)較低。(2)甲狀腺未分化癌。由梭形細(xì)胞、多形巨細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞混合而成，但無論以哪一類型細(xì)胞為主，均能找到分化較好的甲狀腺癌成分。而甲狀腺小細(xì)胞未分化癌非常罕見，細(xì)胞形態(tài)為圓形或短梭形，核染色質(zhì)比淋巴瘤的染色質(zhì)粗糙，Gomori銀染色呈包巢狀，而淋巴瘤的網(wǎng)織纖維不呈巢狀。免疫組化小細(xì)胞未分化癌CKpan、EMA、Syn、CgA等陽性，LCA、CD20、CD79α、Mum-1等陰性。(3)甲狀腺髓樣癌。癌細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，胞質(zhì)較少，排列成片狀、巢狀或梁狀，有器官樣結(jié)構(gòu)，間質(zhì)內(nèi)有剛果紅陽性的淀粉樣物質(zhì)，其中小細(xì)胞型髓樣癌類似肺的小細(xì)胞癌。免疫組化CgA、Syn等陽性，淋巴瘤相關(guān)標(biāo)記陰性。

3.4治療化療和放療是甲狀腺惡性淋巴瘤的主要治療手段，外科手術(shù)主要是明確診斷和緩解癥狀。化學(xué)治療最常采用CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)方案，患者對該方案的耐受性較好，可以取得滿意的療效[11]。放療可作為早期PTL的治療方法，對于Ⅰ～Ⅱ期的患者，局部放療療效顯著[12]。本組4例患者均行手術(shù)治療，手術(shù)方式為單側(cè)甲狀腺及峽部切除，術(shù)后化療2例為CHOP方案，未行放療治療，隨訪無一例死亡，存活1～24個月。

3.5預(yù)后目前證實PTL合并HT預(yù)后較好，而腫瘤的生物學(xué)行為、治療方案和縱隔受累影響預(yù)后。Ⅲ、Ⅳ期縱隔有轉(zhuǎn)移者預(yù)后差，而年齡、性別、腫瘤大小和呼吸道受壓情況對預(yù)后影響不明顯?；颊叩牟±矸制?、免疫狀態(tài)及腫物的生物學(xué)行為對PTL預(yù)后有重要影響。PTL治療后生存率50%～70%，臨床各期5年生存率分別為Ⅰ期80%，Ⅱ期50%，Ⅲ、Ⅳ期低于36%[13]。有研究[14]顯示，在我國采用聯(lián)合化療后5年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為82%和74%。

總之，對于HT老年患者尤其是女性，短期內(nèi)甲狀腺出現(xiàn)無痛性迅速增大的腫塊，伴呼吸道壓迫、聲音嘶啞和吞咽困難等癥狀，超聲提示低回聲病變或回聲不均，核素掃描提示為冷結(jié)節(jié)時應(yīng)考慮惡性淋巴瘤可能。

[1]沈志祥，朱榮增.惡性淋巴瘤[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011:952.

[2]GRAFF-BAKER A,ROMAN SA,THOMAS DC,etal.Prognosis of primary thyroid lymphoma:demographic,clinical,and pathologic predictors of survival in 1408 cases[J].Surgery,2009,146(6):1105.

[3]PEDERSEN RK,PEDERSEN NT.Primary non-Hodgkin′s lymphoma of the thyroid gland:a population based study[J].Histopathology,1996,28(1):25.

[4]HANS CP,WEISENBURGER DD,GREINER TC,etal.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray[J].Blood,2004,103(1):275.

[5]YESHVANTH SK,LAKSHMINARAYANA KP,UPADHYAYA VS,etal.Primary thyroid lymphoma arising from Hashimotos thyroiditis diagnosed by fine needle aspiration cytology [J].J Caner Res Ther,2012,8(1):159.

[6]MALLOY KM,CUNNANE MF.Pathology and cytologic features of thyroid neoplasms[J].Surg Oncol Clin N Am,2008,17(1):57.

[7]霍真,李媛,崔全才,等.橋本甲狀腺炎與甲狀腺原發(fā)性淋巴瘤基因重排檢測[J].中華病理學(xué)雜志，2006,35(6):344.

[8]HA CS,SHADLE KM,MEDEIROS LJ,etal.Localized non-Hodgkin lymphoma involving the thyroid gland[J].Cancer,2001,91(4):629.

[9]NAKADATE M,YOSHIDA K,ISHII A,etal.Is 18F-FDG PET/CT useful for distinguishing between primary thyroid lymphoma and chronic thyroiditis?[J].Clin Nucl Med,2013,38(9):709.

[10]ADAMCZEWSKI Z,STASIOEK M.etal.Flow cytometry in the differential diagnostics of Hashimoto′s thyroiditis and MALT lymphoma of the thyroid[J].Endokrynol Pol， 2015,66(1):73.

[11]DIBIASE SJ,GRIGSBY PC,GUO C,etal.Outcome analysis for stage IE and IIE thyroid lymphoma[J].Am J Clin Oncol,2004,27(2):178.

[12]SAKORAFAS GH,KOKKORIS P,FARLEY DR.Primary thyroid lymphoma (correction of lympoma):diagnostic and therapeutic dilemmas[J].Surg Oncol,2010,19(4):e124.

[13]PASIEKA JL.Hashimoto′s disease and thyroid lymphoma:role of the surgeon[J].World J Surg,2000,24(8):966.

[14]SUN TQ,ZHU XL,WANG CF,etal.Characteristics and prognosis of primary thyroid non-Hodgkin′s lymphoma in Chinese patients[J].J Surg Oncol，2010,101(7):545.

(本文編輯姚仁斌)

The clinical pathologic analysis of Hashimoto′s thyroiditis complicated with primary thyroid lymphoma in 4 cases

FENG Yang1,HU Huai-yuan2,XIA Yan1,WU Ling-ling1

(1.DepartmentofPathology,SuzhouMunicipalHospital,SuzhouAnhui234000;2.DepartmentofPathology,NorthernCoalGroupGeneralHospital,SuzhouAnhui234000,China)

Objective:To investigate the clinicopathologic features and immunophenotype of Hashimoto′s thyroiditis(HT) complicated with primary thyroid lymphoma(PTL),and explore the diagnosis,differential diagnosis,treatment and prognosis of PTL.Methods:Four cases with HT complicated with PTL were collected according to the WHO classification standard of lymphomas(2008).The clinicopathologic features and immunophenotype of 4 cases were analyzed,and the patients were followed up.Results:Among 4 PTL cases,male in 1 case and female in 3 cases were found,and the age of the patients was from 56 to 62 years old.The unilateral painless thyroid masses was the primary symptom.The medium or large neoplastic lymphocyte infiltration,remaining thyroid gland,glandular atrophy and lymphoepithelial lesion were found under light microscope.Conclusions:The PTL is rare,which is closely related to the occurrence of HT.The immunohistochemical label can help the accurate diagnosis.The surgery combined with chemotherapy and/or radiotherapy is the suitable treatment.

thyroiditis;lymphoma;diagnosis,identification;pathology,clinic

2015-07-26

單位] 1.安徽省宿州市立醫(yī)院 病理科， 234000；2.皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院 病理科，安徽 宿州 234000

[作者簡介] 封揚(yáng)(1979-)，男，主治醫(yī)師.

1000-2200(2016)09-1214-04

R 581.4

ADOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.09.030