聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療不同基因型慢性丙型肝炎療效分析

陳慶峰

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·臨床醫(yī)學(xué)·

聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療不同基因型慢性丙型肝炎療效分析

陳慶峰

目的：探討聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療不同基因型慢性丙型肝炎(丙肝)的療效。方法：80例丙肝患者，采用特異性探針雜交法進行丙肝病毒(HCV)基因型分型，根據(jù)病毒基因型分型結(jié)果分成HCV 1b型組和非1b型組，2組均給予聚乙二醇干擾素(1.5 μg/kg皮下注射)和口服利巴韋林，治療前后及隨訪中檢測高靈敏HCV RNA作為療效評價的指標(biāo)。獲得各組持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，并比較2組持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。結(jié)果：HCV 1b型組與非1b型組獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為58.1%和86.5%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論：聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療HCV1b基因型療效不佳，丙肝的療效與基因型密切相關(guān)。

肝炎，病毒性；基因型；聚乙二醇干擾素；利巴韋林

慢性丙型肝炎(丙肝)已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。 WHO報告全世界超過1.85億人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)，每年35萬例的患者因HCV相關(guān)肝硬化和肝癌死亡[1]。治療后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)的丙肝患者一般會延緩肝纖維化進程，其死于肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生率顯著低于治療無應(yīng)答患

者。因此對丙肝患者來說，清除病毒是最主要的治療目標(biāo)。采用聚乙二醇干擾素(PegIFN)聯(lián)合利巴韋林(RBV)抗HCV是我國治療丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2-3]，但不同HCV基因型感染的患者獲得SVR的情況存在差異，感染2型或3型HCV的患者約有 70%～80%能獲得SVR，而感染1型或4型HCV的 患者僅有40%～50%能獲得SVR[4-5]，基因分型指導(dǎo)的治療策略已逐漸丙肝治療的指導(dǎo)方案[6]。本文選擇我科收治的80例丙肝初治患者進行回顧性分析，以探討PegIFN聯(lián)合RBV抗病毒治療的效果以及不同基因型療效之間的差異?，F(xiàn)作報道。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年8月至2014年8月慢性丙肝患者80例；男36例，女44例；年齡27～77歲；其中56利有輸注血制品史，10例有非正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)拔牙、紋眉及小手術(shù)史，其余病例病史不明。所有患者診斷均符合文獻丙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；血清HCV抗體至少2次檢測結(jié)果為陽性，HCV RNA≥5.0×102IU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期婦女；6個月內(nèi)接受過抗病毒或免疫抑制劑治療者；合并甲、乙、丁、戊型肝炎及人類免疫缺陷病毒感染者；自身免疫性肝病、代謝性肝病、酒精性肝病者；惡性腫瘤、失代償期肝病及器官移植術(shù)后者；甲狀腺疾病、糖尿病及精神疾病者。依據(jù)基因型不同分為1b型組和非1b型組：1b型組43例；非1b型組37例，其中基因2a型18例，2b型14例,1a型5例。

1.2病毒基因分型及HCV RNA監(jiān)測方法根據(jù)GenBank中已發(fā)表的HCV基因序列，采用DNADIST軟件和Tree view軟件確定HCV的基因型特點。選擇HCV 57非編碼區(qū)(nt299～nt1)，采用primer premjer5.0軟件設(shè)計引物和特異性探針。提取血漿標(biāo)本的HCV RNA后，經(jīng)過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)與巢式PCR基因擴增，將擴增產(chǎn)物進行斑點雜交，根據(jù)酶聯(lián)顯色反應(yīng)結(jié)果判斷HCV基因型；HCV RNA測定采用熒光定量PCR法。以上檢測儀器和試劑均由艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗中心提供。

1.3治療方法1b型組皮下注射PegIFN 1.5 μg/kg，每周1次，聯(lián)合口服RBV 15 mg·kg-1·d-1；非1b型組皮下注射PegIFN 1.5 μg/kg，每周1次，聯(lián)合口服RBV 800 mg/d；在治療過程中根據(jù)患者反應(yīng)及查血常規(guī)結(jié)果調(diào)整PegIFN及RBV劑量，并對癥處理白細胞異常。

1.4指標(biāo)觀察HCV RNA：在基線和第4周、12周、24周、36周、48周(治療結(jié)束)、60周、72周監(jiān)測高靈敏HCV RNA；血常規(guī)：治療過程中開始第1個月每周查1次，之后每月查1次；肝功能：每8～12周復(fù)查1次；其他指標(biāo)：每12周查1次甲狀腺功能及自身抗體，隨訪時評估精神狀態(tài)。

1.5療效判定療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻[7]：快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)，治療4周HCV RNA載量低于檢測下限；早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)，治療12周HCV RNA載量低于檢測下限；治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)，治療結(jié)束時HCV RNA載量低于檢測下限；SVR，達到ETVR，停藥隨訪24周仍維持HCV RNA載量低于檢測下限；無應(yīng)答：治療24周，HCV RNA仍可被檢出。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用t檢驗和χ2檢驗。

2　結(jié)果

2.1臨床資料基線情況80例丙肝患者都完成了研究，HCV RNA平均水平7.59×105IU/mL，53.8%(43/80)的患者感染的是 HCV基因1b型。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量、HCV RNA水平和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平等監(jiān)測指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組患者在開始抗病毒治療前以上因素均衡可比，結(jié)果歸因于HCV基因型的不同(P>0.05)(見表1)。

表1　2組患者一般資料比較

*示χ2值

2.2不同病毒基因型患者在不同治療時間病毒學(xué)應(yīng)答情況比較1b型組患者中獲得RVR、cEVR、ETVR和SVR的應(yīng)答率分別為46.5%、51.2%、60.5%和58.1%，非 1b型組患者獲得RVR、cEVR、ETVR和SVR的比例分別為67.6%、81.1%、89.2%和86.5%。非1b型組cEVR、ETVR和SVR率均明顯高于1b型組(P<0.01)(見表2)。

表22組患者不同治療時間的病毒學(xué)應(yīng)答率比較[n；百分率(%)]

2.3治療中早期病毒學(xué)應(yīng)答情況對SVR的預(yù)測作用治療4周獲得RVR的45例患者全部獲得SVR，但未獲得RVR的35例患者也有12例獲得SVR；治療12周獲得cEVR的52患者48例獲得SVR；獲得RVR對SVR的陽性預(yù)測率達到100.0%，獲得cEVR對SVR的陽性預(yù)測率達到92.3%。

2.4不良反應(yīng)80例患者在治療過程中，52例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中 21例降低了RBV用量，10例降低了PegIFN用量，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生；常見的不良事件有血紅蛋白降低，白細胞計數(shù)降低、發(fā)熱、血小板計數(shù)減少、嗜中性粒細胞計數(shù)降低、乏力、頭痛、甲狀腺功能檢查異常、肝功能異常及精神狀態(tài)異常。

3　討論

PegIFN治療開創(chuàng)了丙肝的抗病毒治療時代，合理的抗病毒治療對丙肝的轉(zhuǎn)歸起到了極其重要的作用，抗病毒治療主要是為了清除或抑制體內(nèi)的HCV，使得患者的肝臟損害得到一定的減輕，也可以阻止病情進展到肝硬化甚至肝癌，目前亞太醫(yī)學(xué)界公認(rèn)治療丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為PegIFN聯(lián)合RBV。

PegIFN聯(lián)合RBV治療丙肝的療效受很多基線指標(biāo)的影響，其中患者基因型與基線HCV載量是目前最重要的兩個預(yù)測指標(biāo)，其他指標(biāo)還包括性別、年齡、體質(zhì)量、有無胰島素抵抗與纖維化程度、是否酗酒以及是否使用靜脈毒品等[7]。本研究中2組患者性別、年齡、體質(zhì)量及HCV載量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，從而使得本研究的結(jié)果歸于基因型的不同。研究表明，1b型組SVR率達58.1%，其他型SVR率達86.5%，均高于國外報道的SVR發(fā)生率[8-9]。本研究獲得的高SVR發(fā)生率可能與納入的患者為中國人群有關(guān)，據(jù)報道丙肝IL-28B CC型患者比率較高，而CC型感染者獲得SVR比例高于CT型和TT型[10]；另外也可能與本研究中2組患者發(fā)生cEVR應(yīng)答率分別為51.2%和81.1%較高有關(guān)，而治療12周時是否獲得 cEVR是預(yù)測SVR的最重要指標(biāo)[11]。本研究表明，丙型肝炎病毒1b型病毒感染者治療效果低于非1b型感染者,2組SVR率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。感染基因1b型HCV為難治型丙型肝炎患者，針對此型患者，美國和歐洲的治療指南推薦使用直接抗病毒藥物聯(lián)合Peg-IFNα/RBV治療[12]。目前直接抗病毒藥物在中國尚未上市，亞太地區(qū)推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍是Peg-IFNα/RBV[2-3],若在治療前檢測患者IL-28B基因型，對制定個體化的治療方案以及預(yù)測患者的預(yù)后可能有重要的意義。

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(本文編輯劉夢楠)

Efficacy of the pegylated interferon combined with ribavirin in the treatment of different virus genotype chronic hepatitis C

CHEN Qing-feng

(DepartmentofInfection,TheMunicipalHospitalofSuzhou,SuzhouAnhui234000,China)

Objective:To observe the clinical effects of pegylated interferon(PegIFN) combined with ribaririn in the treatment of chronic hepatitis C.Methods:Eighty hepatitis C patients were divided into the hepatitis C virus(HCV)lb group and non-HCV 1b group according to the genotype of HCV.The two groups were treated with PegIFN(1.5 μg/kg) by subcutaneous injection combined with ribavirin by oral.The HCV ribonucleic acid(RNA) in two groups were detected before and after treatment.The rates of sustained virological response in two groups were compared.Results:The rates of sustained virological response in HCV lb group and non-HCV 1b group were 58.1% and 86.5%,the difference of which was statistically significant(P<0.01).Conclusions:The effect of Peg-interferon combined with ribavirin in treating HCV 1b is unsatisfactory,and the treatment effect of HCV is closely related to the genotype of HCV.

hepatitis，virus;genotype;pegylated-interferon;ribaririn

2016-02-29

單位] 安徽省宿州市立醫(yī)院 感染科，234000

[作者簡介] 陳慶峰(1976-),男,主治醫(yī)師.

1000-2200(2016)09-1167-03

R 512.63

ADOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.09.016