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    與睡眠有關的大腦結構(四)藥物與睡眠Sleep and Related Brain Structures(Four)elurg and Sleep

    2016-10-31 08:54:51李燕段瑩郭靜靜耿新玲吳建永高和
    世界睡眠醫(yī)學雜志 2016年4期
    關鍵詞:神經遞質

    李燕 段瑩 郭靜靜 耿新玲 吳建永 高和

    (1 空軍總醫(yī)院航空航天睡眠醫(yī)學中心,北京,100142; 2 首都醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院,北京,100069;3 喬治城大學醫(yī)學中心神經科學系,華盛頓,20057)

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    睡眠醫(yī)學講座

    與睡眠有關的大腦結構(四)藥物與睡眠Sleep and Related Brain Structures(Four)elurg and Sleep

    李燕1段瑩1郭靜靜1耿新玲2吳建永3高和1

    (1 空軍總醫(yī)院航空航天睡眠醫(yī)學中心,北京,100142; 2 首都醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院,北京,100069;3 喬治城大學醫(yī)學中心神經科學系,華盛頓,20057)

    失眠;大腦神經結構;鎮(zhèn)靜催眠藥;機制

    睡眠是人類不可或缺的基本生命活動之一,人一生大約有1/3的時間是在睡眠中度過的。良好的睡眠是健康的標志,而睡眠障礙則嚴重影響生活質量,降低工作效率,甚至釀成意外傷亡事故。調查顯示,約43.4%的中國人在過去1年中曾經歷過不同程度的失眠,其中約20.0%的人選擇了使用鎮(zhèn)靜催眠藥物來解決失眠問題。

    從清醒到睡眠的轉變主要是腦細胞活動的狀態(tài)轉換。這種狀態(tài)的轉換是大規(guī)模的,涉及大腦皮層中大部分細胞的活動。從清醒到睡眠狀態(tài)轉換的總開關在丘腦和腦干的幾個神經核團。作用于這些核團的藥物能有效地控制清醒和睡眠狀態(tài)。從神經細胞之間點對點的神經遞質有興奮和抑制兩類,興奮的主要為谷氨酸,抑制的主要為γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric Acid,GABA)。另外還有從一個神經元到多個神經元的非點對點神經化學物質,稱為神經調質(neuromodulator),如乙酰膽堿(Acetylcholine,ACh)、多巴胺(Dopamine,DA)、組胺(Histamine)、五羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等等。臨床常用的藥物就是通過與這些遞質和調質相互作用而起作用。比如最常見的催眠藥物是提高GABA的作用,以增強丘腦的抑制作用。同時因為GABA也是大腦皮層和皮層下核團的抑制性神經遞質,因此GABA受體增強性藥物有放松肌肉、鎮(zhèn)靜和降低焦慮等其它助眠效應。

    皮層下的腦干、中腦和下丘腦對皮層有很強的控制,因此這些結構中的神經遞質對清醒和睡眠有很強的控制,比如抗組胺、抗膽堿、阻礙多巴胺的藥物主要通過這些結構起作用。由于大腦是由無數環(huán)路組成的,所以抑制藥有時也會有興奮性作用。比如腦干中的GABA核團,它們上行到皮層的作用是抑制皮層內的GABA神經元,抑制加抑制就有興奮作用。又如與5-HT作用的藥物有的是興奮有的是抑制,就是因為其作用于不同的神經結構中的5-HT。

    本文主要闡述失眠藥物的作用機制,以期為臨床醫(yī)師提供參考。

    1 作用于GABA受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

    GABA是腦內最重要的抑制性神經遞質,廣泛非均勻分布于哺乳動物腦內,腦內約30%左右的突觸以GABA為神經遞質。GABA受體分為GABAA、GABAB和GABAG受體。腦內GABA受體主要是GABAA受體,GABAB受體較少,GABAG受體目前僅發(fā)現在視網膜。GABAA受體是化學門控離子通道受體家族的成員,是鎮(zhèn)靜催眠藥的作用靶點,GABAB受體則屬于G蛋白偶聯受體家族。

    GBC是由環(huán)繞氯通道的5個蛋白亞基構成。這些亞基可以有不同的結構,分別稱為α、β、γ、δ和ε[1-2]。GBC由2個α、2個β和1個γ亞基組成。另外,α、β和γ亞單位還有異構體(如α1、α2、α3…)。GABA的結合部位(GABA受體)位于α和β亞基之間,BZ受體位于α和γ亞基之間。最常見的GBC結構為α1、β2、γ2(由2個α1,2個β2和1個γ2亞基組成),也被稱為Ⅰ型BZ受體。

    由不同α亞基構成的GABAA受體位于中樞神經系統(tǒng)的不同部位,介導不同作用。含有α1亞基的GABAA受體介導鎮(zhèn)靜催眠、麻醉和抗驚厥的作用。與α2和α3相關的GABAA受體介導抗焦慮和肌肉松弛的作用。

    傳統(tǒng)的巴比妥類:其在GBC上的受體尚不清楚(可能在β亞基),但有很強的促使氯離子通過離子通道的作用,引起突觸后興奮性神經元超極化而發(fā)揮抑制作用,治療濃度的巴比妥類可降低谷氨酸的興奮作用、加強GABA的抑制作用。

    BZRA對睡眠有多種作用,通常都可導致睡眠潛伏期縮短。中效或長效的藥物還可以增加總睡眠時間,降低入睡后清醒時間。BZRA可以增加睡眠梭形波活動,使EEG頻率增高。

    2 作用于組胺受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

    含組胺的神經元主要位于下丘腦結節(jié)乳頭核和中腦的網狀結構,其纖維廣泛投射進入皮層,參與覺醒的調節(jié)。在清醒的時候,組胺神經元發(fā)放頻率較高,維持皮層的清醒狀態(tài)。相反當組胺神經元發(fā)放減弱時人出現嗜睡的現象。組胺受體分H1、H2和H3受體,H1、H2受體可能與覺醒有關[6]。因此抗H1、H2的藥品能引起睡眠。

    常用低劑量米氮平(Mirtazapine)作為催眠藥物[7]。主要的副作用是體重增加。一般認為,米氮平拮抗H1受體,通過抗組胺活性發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。H3受體主要是投射到組胺神經元本身的受體(autoreceptor),其作用主要是減少組胺神經元釋放組胺。因此抗H3的藥品會增加清醒程度。

    小劑量的鎮(zhèn)靜性三環(huán)類抗抑郁藥多塞平(Doxepin)和阿米替林(Amitriptyline)也可以用作催眠藥物。其發(fā)揮催眠作用的機制是拮抗組胺H1受體。最近,多塞平已經被FDA批準用于治療睡眠維持困難性失眠。這是FDA批準的唯一一種用于治療失眠的鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥。在這些研究中,主要的作用是減少入睡后清醒時間。這些藥物有明顯的抗膽堿能副作用(口干、便秘、尿潴留)。小劑量可以避免明顯的抗膽堿能副作用[8]。具有抗膽堿能活性的藥物可以使良性前列腺增生患者出現尿潴留。有嚴重尿潴留的患者,即使小劑量的多塞平也應該避免應用。

    喹硫平(Quetiapine)是二代抗精神病藥,它可以拮抗組胺、多巴胺D2和5-HT2受體。小劑量時,對H1受體有較強的親和力,藥物的主要作用是抗組胺,所以有改善睡眠的作用。喹硫平用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙。副作用包括體重增加、錐體外系癥狀、頭痛等。即使服用小劑量喹硫平,患者也可以出現體重增加。由于這個副作用,該藥通常不用于沒有明顯精神疾病的患者,除外其他治療失敗的患者。

    3 作用于5-HT受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

    5-HT能神經元主要集中在腦橋、延髓中線旁的中縫核群(Raphes Nuclei),共組成9個5-HT能神經核團(B1-B9)。其中位于中腦的核群5-HT含量最高,其神經纖維廣泛投入皮層,并在其末梢合成5-HT。合成過程是在色氨酸羥化酶的催化下把色胺酸轉化成5-羥色氨酸,再經脫羧酶的作用成為5-HT。腦內5-HT具有廣泛的功能,參與心血管活動、睡眠-覺醒周期、痛覺、精神情感活動等的調節(jié)。5-HT受體有7種亞型(5-HT1-7),其中5-HT4受體可能參與睡眠-覺醒調節(jié)[6]。5-HT在皮層中的釋放和被其神經末梢的再攝取這兩個過程的平衡決定了皮層神經元之間5-HT的含量(胞外含量),臨床上常用抑制再吸收的藥品增加皮層神經元之間5-HT的含量。這類藥物稱作5-HT再吸收抑制劑(Serotonin Reuptake Inhibitor,SRI)。一般來說5-HT的釋放產生舒適、欣快和催眠的感覺。在藥理學中5-HT再吸收抑制劑又可以分成選擇性(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor,SSRI)和非選擇性兩種,一般非選擇性SRI也同時抑制其他單胺類神經遞質的再吸收,因此有更廣泛的藥理作用。比如毒品可卡因就是一種非選擇性SRI,在腦內除了增加5-HT含量還增加去甲腎上腺素和多巴胺的含量。多數SRI甚至SSRI不是絕對地只對一種酶或受體起作用,而是對不同的單胺類神經介質和受體有不同的作用。而且由于不同患者有不同的遺傳背景,同一種藥經常會有不同的效果。因此安眠藥的綜合效果需要在臨床上進行因人而異的調整。

    舉例來講,曲唑酮(Trizodon)是一種三唑吡啶的衍生物,具有抗抑郁、焦慮等作用,同時還具有輕度的抗膽堿能活性和鎮(zhèn)靜作用。曲唑酮有非常廣泛的藥理作用,包括抗5-HT受體2A、2C,抗組胺受體H1,抗腎上腺素受體alpha1、alpha2以及輕微的抗5-HT再吸收作用。這些效應綜合起來,使曲唑酮能增加大腦皮層內GABA神經元的抑制作用,從而延長慢波睡眠時間,減少淺睡眠[9-10],常被當做催眠藥物使用。對合并抑郁的患者、嚴重睡眠呼吸暫停的患者或者有藥物依賴史的患者而言,使用曲唑酮作為催眠藥物是一種合理的選擇[11-12],對某些非抑郁患者有益,但其療效證據非常有限[13-14]。其主要的副作用是陰莖異常勃起和體位性低血壓。

    APD125是一種有效的選擇性5-HT2a受體反向激動劑,屬治療失眠的新型藥物。有研究顯示,APD125可提高睡眠的持續(xù)時間,減少覺醒、微覺醒及睡眠時相轉換的次數,增加慢波睡眠等作用[15]。

    4 作用于褪黑素和褪黑素受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

    褪黑素(Melatonin,MLT)是由位于視交叉上核的松果體合成和分泌的一種胺類激素,其生物合成受光周期的影響。光/暗周期刺激信號從眼睛傳遞到視交叉上核,接著傳入下丘腦的室旁核,然后通過多突觸途徑到達松果體,從而使體內褪黑素的水平呈晝低夜高的節(jié)律變化,清晨2:00—3:00達到峰值。褪黑素對不同原因引起的睡眠障礙均有一定的調節(jié)作用,其最理想作用是治療睡眠節(jié)律障礙,包括睡眠位相滯后障礙、時差反常、倒班作業(yè)引起的睡眠障礙、盲人及腦損傷者的睡眠障礙。褪黑素對睡眠的作用機制可能為:

    1)褪黑素與視交叉上核(對調節(jié)晝夜節(jié)律有關鍵作用)上分布的褪黑素受體結合后,直接對睡眠時相發(fā)揮調節(jié)作用[16]。

    2)通過多種途徑影響中樞神經遞質和受體發(fā)揮作用,如增加腦內GABA神經遞質。GABA是抑制性中樞遞質,褪黑素可能是通過增加腦內GABA的含量而產生中樞抑制效應。維生素B6是谷氨酸脫羧酶的輔酶,可促使谷氨酸轉變?yōu)镚ABA,與褪黑素同用可增強褪黑素的催眠效果[17]。

    3)除了中樞神經系統(tǒng),褪黑素受體還廣泛存在于心臟、血管、視網膜、皮膚等器官,褪黑素可增加散熱、降低產熱導致皮溫升高而機體的核心體溫降低。體溫調節(jié)與睡眠-覺醒節(jié)律明顯相關,褪黑素通過體溫調節(jié)而影響睡眠[18-19]。目前,很難用單一因素對褪黑素作用機制加以解釋[20-21]。褪黑素使總的睡眠時間延長,同時也增加白天的警覺性。這與一般催眠藥的作用是不同的,褪黑素導引的是自然睡眠,睡眠后次日身體清爽。

    褪黑素受體激動劑主要包括雷美替安(Ramelteon)、阿戈美拉汀(Agomelatine)、特斯美爾通(Through Mel Corrientes)等。雷美替安是美國第一個批準用于治療失眠的褪黑素受體激動劑[22-25],是褪黑素1/2受體(MT1/MT2)受體激動劑。MT1的作用是抑制視交叉上核神經元發(fā)放作用,有效地關閉警覺信號,允許睡眠發(fā)生。相反,MT2受體的作用是通過介導褪黑素的時相轉換影響晝夜節(jié)律。雷美替安對MT1/MT2受體的作用比褪黑素約強17倍。雷美替安的有效性已經得到隨機、安慰劑對照研究的證實,主要影響睡眠潛伏期。有研究顯示,雷美替安沒有次日的殘余效應、停藥反應或反彈作用,藥物濫用少見,因此它可能對于酒精或藥物依賴患者是一個好的選擇。雷美替安經肝臟代謝,應避免用于嚴重肝病患者。使用氟伏沙明(Fluvoxamine)的患者,禁忌應用雷美替安,因為抗抑郁藥物氟伏沙明可以明顯增加血中雷美替安的水平[26]。

    5 作用于食欲素受體的鎮(zhèn)靜催眠藥

    食欲素(Orexin)也常被稱為下丘泌素(hypocretin),是由下丘腦外側神經元分泌的與食欲有關的神經肽,包括A和B兩種類型。食欲素在上世紀末被發(fā)現,最初被認為可以促進攝食,之后人們發(fā)現它可調控睡眠-覺醒周期,尤其是與維持覺醒狀態(tài)有密切關系,如食欲素神經元受損或者敲除食欲素基因的動物會產生發(fā)作性睡病。食欲素主要激活兩種G蛋白偶聯受體:食欲素1型受體(Orexin 1 receptor,OX1R)和食欲素2型受體(Orexin 2 receptor,OX2R)。兩種受體都參與睡眠-覺醒的調控,激活這兩種G蛋白偶聯的細胞表面受體可以調節(jié)睡眠-覺醒周期,促進和維持覺醒[27-30]??赡躉X2R在其中扮演著更重要的角色,因有研究表明僅OX1R基因缺失的小鼠并無明顯的睡眠-覺醒異常,但OX2R被阻斷的小鼠會出現嗜睡癥狀[31]。食欲素神經元數量很少,只有幾千個。但其發(fā)出興奮性投射至除小腦以外的整個中樞神經系統(tǒng),尤其以高密度投射到下丘腦和腦干的單胺能神經元以及膽堿能神經元[32]。如上幾節(jié)所述單胺類和膽堿能神經元的活動都能引進覺醒,因此,食欲素神經元數量雖少,但其活動受到很大程度的放大。總體上看食欲素可以調節(jié)大腦皮層主要興奮性遞質谷氨酸的水平。當給予野生型小鼠OX1R拮抗劑后,大腦皮質谷氨酸的釋放水平明顯減弱[33],顯示出食欲素神經元的關鍵性作用。另外食欲素神經元本身的活動對維持睡眠-覺醒周期很重要。特異性敲除食欲素神經元的GABAB受體,可以導致食欲素神經元活動節(jié)律的不穩(wěn)定性,導致覺醒狀態(tài)的不連續(xù)化[34]。以食欲素受體拮抗劑為靶點研發(fā)新型治療失眠的藥物已成為制藥公司研究的一個熱點。2007年愛可泰隆(Actelion)公司研發(fā)出了Almorexant(ACT-078573),之后和葛蘭素史克(GlaxoSmithKline,GSK)公司一起進行該藥的III期臨床實驗,但2011年1月發(fā)現該藥有其它副作用而不得不終止研發(fā)[35]。與之相比默克(Merck)公司則比較幸運,研發(fā)的Suvorexant(MK4305,商品名為Belsomra)已在2014年8月獲得美國FDA批準上市。服用Belsomra最常見不良反應是嗜睡,每晚服用不能超過1次,總劑量每天不應超過20 mg。

    理想的催眠藥物應具備服用方便、快速誘導睡眠、對睡眠結構無影響、無次日殘留作用、無依賴或戒斷癥狀等特點。目前基本上沒有一種藥能達到這些目標。多數藥品不是單一地對一種酶或受體起作用,而是有多種不同作用,這些作用的總和在某一劑量能有安眠作用,就會被列為安眠藥。由于不同患者有不同的遺傳背景,各種神經遞質受體和酶的遺傳多樣性經常會使同一種藥對某些人非常有效而對另一些人完全無效甚至有副作用。因此在臨床上考量安眠藥應用需要進行因人而異的調整。目前鎮(zhèn)靜催眠藥仍是治療失眠的主要手段,選擇合適的藥物,制定個體化的治療方案,合理用藥,是治療失眠的重中之重。

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    Lecture on Sleep Medicine

    高和,E-mail:gaohe1969@foxmail.com

    R338.13

    A

    2095-7130(2016)04-242-247

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