免疫檢查點(diǎn)抑制劑與癌癥治療

王小莜

2015年12月美國前總統(tǒng)吉米·卡特接受一種稱為潘布陸利珠的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物緩解了自身的黑素瘤癥狀后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑受到專業(yè)界和全社會(huì)更多的關(guān)注，因?yàn)椋@不只是人類戰(zhàn)勝癌癥的一種新突破，而且是人類在思考如何與體內(nèi)的癌細(xì)胞進(jìn)行博弈但又不傷害正常細(xì)胞的最佳選擇，也即發(fā)揮人體自身免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大功能，不借助外力也能戰(zhàn)勝癌癥。

什么是免疫檢查點(diǎn)抑制劑？

“免疫檢查點(diǎn)”早在多年前就提出了，由于是直譯，多多少少讓人有些不太理解，實(shí)際上“免疫檢查點(diǎn)”就是人體自然存在的抑制免疫系統(tǒng)的方法?！懊庖邫z查點(diǎn)”如果被激活，就會(huì)抑制免疫細(xì)胞功能。癌細(xì)胞為了躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，一般都會(huì)激活“免疫檢查點(diǎn)”，以抑制免疫系統(tǒng)對(duì)其攻擊。

如果能阻止癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)的激活，就可以讓免疫系統(tǒng)保持正常功能，攻擊和殺滅癌細(xì)胞。在這種思路引導(dǎo)下，便產(chǎn)生了免疫檢查點(diǎn)抑制劑這類新藥物，而且臨床試驗(yàn)效果令人鼓舞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑類新藥的機(jī)理在于，它們并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是通過作用于T細(xì)胞等免疫細(xì)胞來殺滅腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，它們是系統(tǒng)性地增強(qiáng)全身的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

美國食品與藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了三種免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物。一種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）受體的抗體類藥物，叫作易普利姆瑪（ipilimumab，ipi），于2011年獲得批準(zhǔn)。另外兩種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別是潘布陸利珠（pembrolizumab，pembro）和納武（nivolumab，nivo），于2014年得到批準(zhǔn)。

在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，易普利姆瑪讓約20%的病人存活期超過3年，一些人在10年或11年后仍然活著。納武治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的有效率為32%，其中95%的患者對(duì)藥物治療具有持續(xù)反應(yīng)。潘布陸利珠與納武類似，有效率較高（24%），并且該藥對(duì)大多數(shù)患者有效（86%的患者對(duì)藥物具有持續(xù)反應(yīng)）。

為何免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)腫瘤有如此高的療效但同時(shí)又較少產(chǎn)生副作用（不攻擊和殺傷人體正常的細(xì)胞）呢？這類藥物的研發(fā)思路給出了答案。

療效高副作用少

首先獲得批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物是易普利姆瑪，是一種單克隆抗體，能有效阻止細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子，后者會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。易普利姆瑪?shù)淖饔脵C(jī)制就是幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑素瘤細(xì)胞，這個(gè)機(jī)理就是該藥物能解除人體的免疫抑制，讓T細(xì)胞的功能發(fā)揮出來。

但是，易普利姆瑪也產(chǎn)生了一些毒副作用，讓一些服用它的人無法耐受，例如其副作用包括肺炎和肝炎，甚至一些病人因服用它而死亡。于是，研究人員的研發(fā)眼光轉(zhuǎn)向另一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑，這就是PD-1抑制劑潘布陸利珠和納武。

1992年，京都大學(xué)的免疫學(xué)家本庶佑在研究T細(xì)胞有時(shí)如何和為何自殺時(shí)發(fā)現(xiàn)，一些T細(xì)胞表面上產(chǎn)生了某種蛋白分子，于是猜測它參與了T細(xì)胞的死亡過程，由此把這種分子稱為程序性死亡分子-1（PD-1）。本庶佑對(duì)小鼠進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果在小鼠體內(nèi)讓表達(dá)這種蛋白（PD-1）的基因失活，則小鼠會(huì)患自身免疫疾病，包括輕度關(guān)節(jié)炎、心臟退化和關(guān)節(jié)病。

也就是說，免疫系統(tǒng)沒有受到抑制也會(huì)攻擊自身的組織和器官。這意味著，PD-1有助于阻止免疫系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)失控。免疫系統(tǒng)需要制動(dòng)器和加速器，PD-1就是一種制動(dòng)器。在這個(gè)發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)下產(chǎn)生了一個(gè)思路，如果有一種藥物阻斷PD-1是否能夠激活免疫系統(tǒng)抵抗癌癥。這顯然不同于過去的常規(guī)化療和放療，即利用藥物和放射線殺滅腫瘤細(xì)胞，但這兩種方法不可避免地會(huì)殺傷正常細(xì)胞。

治癌的更多新線索

在這個(gè)思路引導(dǎo)下，潘布陸利珠和納武的研發(fā)相繼進(jìn)入快車道，并獲得美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)。潘布陸利珠和納武也被視為PD-1抑制劑的兩種開路先鋒。

比起易普利姆瑪，潘布陸利珠和納武能讓免疫系統(tǒng)更多地攻擊癌細(xì)胞而不是健康組織，在迄今為止開展過的臨床試驗(yàn)中，潘布陸利珠和納武的效果要優(yōu)于易普利姆瑪，而且比現(xiàn)存最好的化療和放療的效果更好，表現(xiàn)為病人的腫瘤縮小率和存活率成倍增加，同時(shí)產(chǎn)生的副作用更加溫和。

現(xiàn)在，研究人員意識(shí)到，易普利姆瑪這種免疫檢查點(diǎn)抑制劑打開了生物體一種主要的免疫制動(dòng)器后，可能讓整個(gè)免疫系統(tǒng)過度活躍，讓健康細(xì)胞和癌細(xì)胞同時(shí)遭受攻擊，這還是與標(biāo)準(zhǔn)化療產(chǎn)生的副作用差不多。而人們需要的是只殺傷癌細(xì)胞但保護(hù)正常細(xì)胞的靶向療法。

此后，美國達(dá)納-法伯癌癥研究所的弗雷曼等人與日本研究人員合作研究，發(fā)現(xiàn)PD-1只是一種僅在免疫系統(tǒng)表面上產(chǎn)生的受體分子，可能還有其他東西與它結(jié)合，才會(huì)開啟免疫制動(dòng)器。這個(gè)物質(zhì)就是一種被稱為程序性死亡配體-1（PD-L1）的分子。

由于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，未來的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物研發(fā)不僅指向PD-1分子，而且會(huì)指向PD-L1分子，或者同時(shí)作用于PD-1和PD-L1分子。因此，在未來10年或更長時(shí)間，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（療法）將與手術(shù)、放療、化療和靶向治療并駕齊驅(qū)，甚至可能獨(dú)占鰲頭。

免疫相關(guān)副作用也存在

盡管現(xiàn)有的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑有調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)抗癌的作用，而且副作用較少，但實(shí)際上這類藥物也有副作用。因?yàn)?，無論是治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的抗細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）單抗藥物易普利姆瑪，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，都是在重新激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。與此同時(shí)，又會(huì)導(dǎo)致新的免疫毒性作用，即免疫相關(guān)副作用的產(chǎn)生。

免疫相關(guān)副作用涉及許多器官組織，也有多種癥狀和表現(xiàn)。不過，目前的研究表明，如果處理得當(dāng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的免疫相關(guān)副作用是可以得到糾正的，例如可用糖皮質(zhì)激素（腎上腺皮質(zhì)激素）、腫瘤壞死因子α抗體等來進(jìn)行處理，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用。

最常見也是最早發(fā)生的與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有關(guān)聯(lián)的免疫相關(guān)副作用是皮膚毒性。近50%易普利姆瑪使用者會(huì)發(fā)生皮疹并發(fā)（或）皮膚瘙癢，常表現(xiàn)為網(wǎng)狀模糊不清的紅斑和斑丘疹，通常發(fā)生于軀干與四肢，也會(huì)引起皮膚白斑/白癜風(fēng)，通常在檢查點(diǎn)抑制劑使用數(shù)月后出現(xiàn)。

對(duì)待這種情況可外用糖皮質(zhì)激素乳膏治療，口服止癢藥物（hydroxyzine HCl或鹽酸苯海拉明）可以治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的皮膚瘙癢，嚴(yán)重皮疹（3級(jí)以上）需口服糖皮質(zhì)激素來處理。

PD-1和PD-L1阻斷抗體（免疫抑制劑）也可以引起皮膚/黏膜毒性，有的病人會(huì)出現(xiàn)口腔黏膜炎和口干癥狀。在用一種屬于PD-1和PD-L1阻斷抗體的藥物Nivolumab進(jìn)行的大規(guī)模一期臨床試驗(yàn)中，6.5%的患者出現(xiàn)口干癥狀，1例患者出現(xiàn)了3度口干癥狀。對(duì)出現(xiàn)這類副作用的患者可口服糖皮質(zhì)激素或含漱利多卡因，療效顯著。

此外，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者也會(huì)出現(xiàn)腹瀉和結(jié)腸炎等副作用。使用抗細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）靶點(diǎn)免疫抑制劑比使用PD-1/PD-L1靶點(diǎn)免疫抑制劑后腹瀉發(fā)生率要高得多。對(duì)此情況，臨床醫(yī)生有必要鑒別是否由其他疾病引起的。如果確認(rèn)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑所引發(fā)的副作用，可口服或靜脈給予糖皮質(zhì)激素。病情嚴(yán)重，口服糖皮質(zhì)激素不見好轉(zhuǎn)時(shí)，必須住院靜脈給予皮質(zhì)類固醇并進(jìn)行補(bǔ)水和保持電解質(zhì)平衡。

另外，使用免疫抑制劑也可能造成肝臟毒性、內(nèi)分泌失調(diào)，以及損害一些器官，如肺臟、胰臟、腎臟、眼睛等，都可用糖皮質(zhì)激素等來處理。但是，如果副作用嚴(yán)重，則需要停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用通常會(huì)伴隨短期的免疫相關(guān)副作用，但大部分的免疫相關(guān)副作用都可以在數(shù)周得到緩解。

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