幽門螺桿菌首次根除失敗后兩種補(bǔ)救方案的療效觀察

王俊先

(安徽省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科,安徽 合肥　230041)

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幽門螺桿菌首次根除失敗后兩種補(bǔ)救方案的療效觀察

王俊先

(安徽省第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科,安徽 合肥230041)

目的觀察含呋喃唑酮及四環(huán)素的四聯(lián)療法和含左氧氟沙星及阿莫西林的四聯(lián)療法對(duì)首次幽門螺桿菌(Hp)根除失敗后的補(bǔ)救根除治療的療效。方法收集首次根除失敗Hp感染者136例。隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組66例、對(duì)照組70例。治療組治療方案為：雷貝拉唑20 mg,2次/d;膠體果膠鉍300 mg,2次/d;四環(huán)素750 mg,2次/d;呋喃唑酮 100 mg,2次/d。對(duì)照組的治療方法為:雷貝拉唑20 mg,2次/d;膠體果膠鉍膠囊300 mg,2次/d;左氧氟沙星500 mg,1次/d;阿莫西林1 000 mg,2次/d。兩組均治療14 d。觀察兩種治療方案根除的率，并隨訪觀察患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果兩組患者在治療結(jié)束后1月復(fù)查14C呼氣試驗(yàn)。治療組有61例復(fù)查，57例為陰性,符合方案集(PP)分析根除率為93.4%,意向性治療原則(ITT)分析根除率為86.4%；對(duì)照組有64例復(fù)診，51例為陰性,PP分析根除率為79.7%,ITT分析根除率為72.9%。兩組PP分析根除率及ITT根除率均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022、P=0.041)。治療組隨訪的61例共有6例出現(xiàn)不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為9.83%；對(duì)照組64人中,有8例發(fā)生不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.426)。結(jié)論含呋喃唑酮及四環(huán)素的四聯(lián)療法對(duì)于首次Hp根除失敗患者行再根除治療仍然有效，可以做為Hp的補(bǔ)救根治的治療方案之一。而含阿莫西林及左氧氟沙星四聯(lián)療法對(duì)首次Hp根除失敗者補(bǔ)救根除療效欠佳，不推薦用于Hp的補(bǔ)救根除治療。

幽門螺桿菌；抗藥性,細(xì)菌；呋喃唑酮；四環(huán)素；氧氟沙星；阿莫西林；雷貝拉唑；膠體果膠鉍；方案評(píng)價(jià)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)在我國(guó)自然人群中感染率較高[1]。Hp除與消化道疾病關(guān)系密切外，還與缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃腸外疾病有一定的聯(lián)系[2-3]。最新京都共識(shí)意見(jiàn)認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)有Hp感染即需根除[4]。Hp對(duì)抗菌藥物的耐藥性在逐漸上升，如何選用有效的根除方案，提高根除率并減少耐藥的發(fā)生，成為臨床醫(yī)生需要認(rèn)真對(duì)待的重要問(wèn)題。筆者共收集首次根除失敗的病例136例,隨機(jī)給予含四環(huán)素及呋喃唑酮的四聯(lián)療法(治療組)或含有左氧氟沙星及阿莫西林的四聯(lián)療法(對(duì)照組)進(jìn)行補(bǔ)救根除,觀察補(bǔ)救治療的療效。

1　資料與方法

1.1病例對(duì)象收集自2012年11月至2015年12月期間，在安徽省第二人民醫(yī)院就診或體檢患者中，首次Hp根治后經(jīng)14C呼氣試驗(yàn)(14C-urea breath test,14C-UBT)證實(shí)仍為陽(yáng)性的Hp感染者，進(jìn)行再根除試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)胃鏡活檢提示有惡變或有不典型增生在中度以上者;(2) 年齡在65歲上或18歲以下者;(3) 哺乳期婦女或孕期婦女;(4)有明確的胃部手術(shù)史的患者;(5)對(duì)試驗(yàn)所含的相關(guān)藥物過(guò)敏者;(6)近1月內(nèi)接受其他抗菌藥物或質(zhì)子泵抑制劑者;(7)有嚴(yán)重的心肺等基礎(chǔ)疾病者;(8)有精神疾病者或有焦慮、抑郁者;(9)需要長(zhǎng)期使用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥者；(10)首次根除方案為本試驗(yàn)所選方案之一者；(11)拒絕治療的患者。

1.2病例分組將符合試驗(yàn)條件的入組患者，以SPSS軟件隨機(jī)編號(hào)分組,共收集病例136例,其中治療組66例,對(duì)照組70例。兩組患者在年齡、性別、有無(wú)基礎(chǔ)疾病等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中有121例患者行胃鏡檢查，分別提示有慢性胃炎、糜爛或潰瘍等,有15例患者未經(jīng)胃鏡檢查直接要求行Hp再根除治療。其年齡19～65歲,平均年齡為35.51歲。其中男性71例,女65例。所有患者，在行再根除治療前均溝通告知根除幽門螺桿菌的意義、服藥過(guò)程中可能出現(xiàn)的副作用、可能根除失敗等情況并簽署知情同意書。本試驗(yàn)受試對(duì)象的治療方案，均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3治療方法隨機(jī)數(shù)字表法將病例分為2組,即治療組及對(duì)照組.治療組給藥方法為:四環(huán)素片(成都錦華藥業(yè)，批號(hào)120625-2、20140701-2)，一次750 mg，2次/d；呋喃唑酮片(天津力士制藥，批號(hào)12101131、14010131，)一次100 mg，2次/d；膠體果膠鉍膠囊(蘇州東瑞制藥，批號(hào)1209253、1407092)，一次300 mg,2次/d；雷貝拉唑膠囊(江蘇濟(jì)川藥業(yè)，批號(hào)1206253、1407103)，一次20 mg,2次/d。共服藥14 d。對(duì)照組給藥方法為:阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥，批號(hào)20121010、20140301)，一次1 000 mg,2次/d;左氧氟沙星片(楊子江制藥，批號(hào) 120910、140601，)一次500 mg,1次/d;雷貝拉唑(江蘇濟(jì)川藥業(yè)，批號(hào)1206253、1407103)，一次20 mg,2次/d;膠體果膠鉍膠囊(蘇州東瑞制藥，批號(hào)1209253、1407092)一次300 mg,2次/d。共服藥14 d。比較兩組補(bǔ)救治療方案的PP分析根除率和ITT分析根除率，觀察兩組在治療過(guò)程中用藥不良反應(yīng)并記錄。

1.4療效判斷以14C-UBT陽(yáng)性為診斷Hp感染的金標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)儀器為:海得威HUBP-01.以dpm≥100作為判斷Hp現(xiàn)正感染的標(biāo)準(zhǔn)?；颊咴诜幗Y(jié)束后1 月復(fù)診,若14C-UBT結(jié)果為陰性(dpm<100)則認(rèn)為根除成功。比較兩組治療方案的符合方案集PP分析根除率和ITT分析根除率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法根除率的療效比較用χ2檢驗(yàn),以SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組Hp再根除率比較納入試驗(yàn)的136例患者中，11例失訪，有125例復(fù)診行14C-UBT檢查。其中治療組有61例復(fù)查14C-UBT,有57例為陰性,符合方案(per-protocol,PP)分析根除率為93.4%,意向治療(intention-to-treat,ITT)分析根除率為86.4%；對(duì)照組有64例復(fù)診，結(jié)果51例為陰性,PP分析根除率和ITT分析根除率分別為79.7%和 72.6%；治療組根除率明顯高于對(duì)照組，兩組PP分析根除率(57/61與51/64,χ2=5.029,P=0.022)及ITT根除率方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(57/66與51/70,χ2= 3.790,P=0.041)，見(jiàn)表1。

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況在患者開(kāi)始治療時(shí)即告知患者在治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，治療過(guò)程中電話隨訪，詢問(wèn)不良反應(yīng)，必要時(shí)來(lái)院就診，并做好記錄。患者常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要有:上腹不適、惡心、乏力、厭油、口腔金屬味、頭昏、腹瀉、黑便、皮疹等。發(fā)生的不良反應(yīng)均可耐受,沒(méi)有一例因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療的。治療組復(fù)診的61例共有6例出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),對(duì)照組復(fù)診的64例有8例出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6/61與8/64,χ2= 0.223,P=0.426)，見(jiàn)表1。

表1　兩種方案補(bǔ)救治療情況

注：PP根除率：符合方案(per-protocol,PP)分析根除率；ITT根除率：意向治療(intention-to-treat,ITT)分析根除率。

3　討論

幽門螺桿菌持續(xù)感染可以導(dǎo)致宿主胃黏膜的慢性病變，世界衛(wèi)生組織已明確將其列為I類致癌原。但是在臨床上由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用,Hp耐藥性逐漸上升，根除幽門螺桿菌的失敗率隨著根除次數(shù)的增加而增加。對(duì)于，首次根除Hp失敗后，尋找合理有效的Hp再根除方案對(duì)于提高Hp根除率、減少耐藥率的產(chǎn)生、減少Hp感染相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展，有重要的意義。

多種因素都可以導(dǎo)致根除Hp失敗，如細(xì)菌因素、宿主因素、環(huán)境因素和不恰當(dāng)?shù)母桨竅5]，其中細(xì)菌耐藥是造成Hp根除失敗的主要原因，而我國(guó)是幽門螺桿菌耐藥率相對(duì)較高的國(guó)家[6]。近年來(lái)有大量學(xué)者分別采用不同的方法以提提高Hp根除率，并且也起到了一定的效果。如加用中藥[7]、加用N-乙酰半胱氨酸[8]、采用混合療法[9]、使用殺菌力更強(qiáng)的藥物如利福布汀[10]、莫西沙星[11]等。

我國(guó)第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[12]把標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法作為首次Hp根除時(shí)首選的方案,但未對(duì)根除失敗者補(bǔ)救根除方案提供更為具體的參考意見(jiàn)。標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法能否作為Hp根除失敗補(bǔ)救根除方案尚有待于進(jìn)一步探討。一般來(lái)說(shuō)，選擇再根除方案時(shí)，一定要有一種或以上抗菌藥物與第一次根除時(shí)使用的抗菌藥物不同[13]。鉍劑可以通過(guò)不同方法發(fā)揮殺滅幽門螺桿菌的作用[14]，如在細(xì)胞壁及壁膜間隙形成復(fù)合物、抑制細(xì)菌不同的酶活性、抑制細(xì)菌ATP的合成、將細(xì)菌粘附于胃粘膜等。到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌鉍劑耐藥的報(bào)道。Maastricht等[15]共識(shí)意見(jiàn)建議鉍劑作為三聯(lián)療法的首選替代方案，在克拉霉素低耐藥的地區(qū)，鉍劑可以作為一線的治療選擇。我們兩組治療方案圴含有鉍劑，但結(jié)果顯示，鉍劑與不同的抗菌藥物配伍，可以產(chǎn)生不同的根除效果。由此可見(jiàn)抗生素的選擇對(duì)于根除幽門螺桿菌可能有更加重要的影響。

左氧氟沙星被Maastricht Ⅳ共識(shí)意見(jiàn)推薦為克拉霉素高耐藥地區(qū)根除Hp的二線診療方案。Liou等[16]研究發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星用于二線根除方案時(shí)，無(wú)論在序貫療法或三聯(lián)方案中都有較高的療效。杜軍等[17]對(duì)109例Hp感染者行幽門螺桿菌培養(yǎng)并作耐藥性分析，也發(fā)現(xiàn)Hp對(duì)左氧氟沙星的耐藥性非常低，僅達(dá)2.75%。但作者采用含左氧氟沙星的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法對(duì)首次根除失敗者進(jìn)行補(bǔ)救治療，結(jié)果顯示，該療法ITT根除率僅達(dá)72.9%，療效并不滿意，達(dá)不到Maastricht Ⅲ[18]共識(shí)意見(jiàn)推薦的最低80%根除率的標(biāo)準(zhǔn)要求。第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告也認(rèn)為在我國(guó)幽門螺桿菌對(duì)左氧氟沙星耐藥率較高[12]，據(jù)此我們認(rèn)為，不推薦將含左氧氟沙星四聯(lián)療法作為Hp的補(bǔ)救根除方案。

四環(huán)素與呋喃唑酮的耐藥率比較低[19-20]，且在我國(guó)也容易購(gòu)得。我們同時(shí)選擇這兩種耐藥率低的抗菌藥物與雷貝拉唑及膠體鉍組成四聯(lián)方案，對(duì)首次根除Hp失敗患者進(jìn)行補(bǔ)救根除，結(jié)果顯示：該方案對(duì)于首次根除Hp失敗者仍有較好的療效，并且該方案不良反應(yīng)少，安全性相對(duì)較好，患者依從性也較好，因此可以被推薦用于首次Hp根除失敗后的補(bǔ)救治療，這也為臨床醫(yī)生行Hp補(bǔ)救根除時(shí)提供了一種可選擇方案。當(dāng)然，由于患者例數(shù)限制，所得結(jié)果存在一定的局限性，需要更大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]張萬(wàn)岱,胡伏蓮,蕭樹(shù)東,等.中國(guó)自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查[J].現(xiàn)代消化及介入治療，2010，15(5):265-270.

[2]Darvishi M,Ziari K,Mohebbi H,et al.Association between iron deficiency anemia and Helicobacter pylori infection among children under six years in Iran[J].Acta Med Iran,2015,53(4):220-224.

[3]Kim H,Lee WS,Lee KH,et al.Efficacy of Helicobacter pylori eradication for the 1st line treatment of immune thrombocytopenia patients with moderate thrombocytopenia[J].Ann Hematol,2015,94(5):739-746.

[4]Sugano K,Tack J,Kuipers EJ,et al.Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis[J].Gut,2015,64(9):1353-1367.

[5]Zhang M.High antibiotic resistance rate:A difficult issue for Helicobacter pylori eradication treatment[J].World J Gastroenterol,2015,21(48):13432-13437.

[6]成虹,胡伏蓮,謝勇,等．中國(guó)幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對(duì)治療的影響——全國(guó)多中心臨床研究[J].胃腸病學(xué)，2007，12(9):525-530.

[7]臨床研究科研協(xié)作組.溫胃舒或養(yǎng)胃舒治療幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃炎和消化性潰瘍的全國(guó)多臨床研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90(2):75-78.

[8]Karbasi A,Hossein Hosseini S,Shohrati M,et al.Effect of oral N-acetyl cysteine on eradication of Helicobacter pylori in patients with dyspepsia[J].Minerva Gastroenterol Dietol,2013,59(1):107-12.

[9]Song ZQ,Liu J,Zhou LY.Hybrid therapy regimen for Helicobacter pylori eradication[J].Chin Med J(Engl),2016,129(8):992-999.

[10] Lim HC,Lee YJ,An B,et al.Rifabutin-based high-dose proton-pump inhibitor and amoxicillin triple regimen as the rescue treatment forHelicobacter pylori[J].Helicobacter,2014,19(6):455-461.

[11] Lim JH,Lee DH,Lee ST,et al.Moxifloxacin-containing triple therapy after non-bismuth quadruple therapy failure for Helicobacter pyloriinfection[J].World J Gastroenterol,2015,21(46):13124-13131.

[12] 劉文忠,謝勇,成虹,等.第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J].中華消化雜志，2012，32(10):655-661.

[13] Ferreira J,Moss SF.Current paradigm and future directions for treatment of Helicobacter pylori infection[J].Curr Treat Options Gastroenterol,2014,4(1):373-384.

[14] Dore MP,Lu H,Graham DY.Role of bismuth in improving Helicobacter pylori eradication with triple therapy[J].Gut,2016,65(5):870-878.

[15] Malfertheiner P,Megraud F,O'Morain CA,et al.Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report[J].Gut,2012,61(5):646-664.

[16] Liou JM,Bair MJ,Chen CC,et al.Levofloxacin sequential therapy vs levofloxacin triple therapy in the second-line treatment of Helicobacter pylori:A randomized trial[J].Am J Gastroenterol,2016,111(3):381-387.

[17] 杜軍，湯海濤，劉曉燕，等.109例幽門螺桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者耐藥情況及臨床治療分析[J].安徽醫(yī)藥，2014,18(8):1453-1456.

[18] Malfertheiner P,Megraud F,O'Morain CA,et al.Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection:the Maastricht Ⅲ Consensus Report[J].Gut,2007,56(6):772-781.

[19] Xie Y,Zhu Y,Zhou H,et al.Furazolidone-based triple and quadruple eradication therapy for Helicobacter pylori infection[J].World J Gastroenterol,2014,20(32):11415-11421.

[20] 劉文忠、蕭樹(shù)東.幽門螺桿菌治療進(jìn)展-兼國(guó)際新共識(shí)解讀[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2012，33(10):7-10.

Clinical efficacy of two different rescue therapy for theHelicobacterpyloriafter the first failure of eradication

WANG Junxian

(DepartmentofDigestionMedicine,TheSecondHospital,Hefei,Anhui230041,China)

ObjectiveTo observe the efficacy of two quadruple therapy in which Furaxone combined with Tetracycline and Levofloxacin combined with Amoxicillin in treating the patients undergoing remedial eradication therapy after the firstfailureofH.pylorieradication.Methods136 cases of patients with positiveHpinfection undergoing first eradication failure,which was verified by14C breath test,were collected.These cases were randomized into 2 groups.There were 66 cases in treatment group and 70 cases in control group.The therapeutic plan in treatment group included Rabeprazole at the dose of 20 mg a time,2 times per day;colloidal bismuth pectin capsules at the dose of 300 mg a time,2 times per day;tetracycline at the dose of 750 mg a time,2 times per day;furazolidone at the dose of 100 mg a time,2 times per day.Patients in control group were administered with rabeprazole 20 mg a time,2 times per day;amoxicillin 1 000 mg a time,2 times per day;colloidal bismuth pectin capsules 300 mg a time,2 times per day,and levofloxacin at the dose of 500 mg a time,1 time per day.Two groups both were treated for 14 days.The PP analysis eradication rate and the ITT analysis eradication rate in both groups were compared and the adverse reactions occurring during the course of treatment were followed up.Results14C breath test was reviewed in both two groups of patients 1 month after the treatment.Sixty-one cases were reviewed in the treatment group,and 57 cases were negative forHp.The eradication rates were 93.4% and 86.4% respectively with per-protocol(PP) analysis and intention-to-treat(ITT) analysis.Sixty-four cases were reviewed in the control group with 51 negative cases.The eradication rates with PP analysis and ITT analysis were 79.7% and 72.9% respectively.There were statistically significant differences in eradication rates of both groups with PP analysis and ITT analysis(P=0.022 vsP=0.041).In the treatment group,61 cases were followed up and 6 cases(9.83%) had adverse reactions,while in the control group,8 cases(12.5%) had adverse reactions.There was no significant difference between the two groups(P=0.426).ConclusionsFuraxone and Tetracycline containing quadruple therapy still has efficacy on the patients who underwent re-eradication therapy after first eradication failure ofH.Pylori,which could be one of the treatment options for remedial cure ofH.pylori.Levofloxacin and amoxicillin containing quadruple therapy shows weak clinical effects,therefore,it cannot be recommended as the preferred remedial option for patients with first failure of H.pylori eradication.

Helicobacter pylori；Drug resistance,bacterial；Furazolidone；Tetracycline；Ofloxacin；Amoxicillin；Rabeprazole；Colloidal bismuth pectin capsules；Program evaluation

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.036

2016-04-13，

2016-06-28)