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    高效液相色譜法測定自制苯海拉明乳膏中羥苯乙酯的含量

    2016-10-28 01:55:06湛雯徐進孫芳景霞許靜
    安徽醫(yī)藥 2016年9期

    湛雯,徐進,孫芳,景霞,許靜

    (南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院藥學部,江蘇 南京 210008)

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    高效液相色譜法測定自制苯海拉明乳膏中羥苯乙酯的含量

    湛雯,徐進,孫芳,景霞,許靜

    (南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院藥學部,江蘇 南京210008)

    目的建立測定醫(yī)院自制制劑苯海拉明乳膏中羥苯乙酯的含量測定方法。方法采用高效液相色譜法(HPLC)。色譜柱:Agilent Eclipse Plus-C18(4.6 mm× 250 mm,5 μm)色譜柱;流動相:甲醇-0.03 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(含0.1%三乙胺,用50%磷酸調(diào)pH 3.0±0.03)=60∶40;檢測波長:258 nm;柱溫:25℃;流速:0.9 mL·min-1;進樣體積:20 μL。結(jié)果羥苯乙酯測定質(zhì)量濃度在0.02~0.10 g·L-1范圍內(nèi)與其相應(yīng)峰面積積分值呈良好線性關(guān)系(r=0.999 5);精密度、穩(wěn)定性、重復性試驗相對標準偏差(RSD)分別為1.6%、1.9%、2.0 %;平均絕對回收率為92.7 %,RSD為4.3%(n=9);平均相對回收率為102.5 %,RSD為3.6 %(n=9)。結(jié)論該方法專屬性、重復性、準確性較好,可用于苯海拉明乳膏中羥苯乙酯的含量測定。

    防腐劑,藥物;色譜法,高壓液相;苯海拉明;藥物調(diào)劑;羥苯乙酯/分析

    抑菌劑是能有效防止或抑制微生物的生長的化學物質(zhì)。藥物制劑中抑菌劑用量不足,達不到有效抑菌濃度;用量過大,具有一定毒性,易引起不良反應(yīng)[1]。人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)明確提出應(yīng)制訂抑菌劑含量測定方法。但目前在我國,較少藥品對抑菌劑進行了質(zhì)量控制或含量測定研究[2-4]。中國藥典制劑通則中規(guī)定了制劑須進行微生物限度的檢測,雖然它能確定藥品中抑菌劑的最低有效殺菌或抑菌濃度是否合理,但不能保證制劑中所含抑菌劑的上限是否合理,故它不能替代抑菌劑的含量測定。因此,從臨床用藥的安全性來說,制劑質(zhì)量標準中制訂抑菌劑含量測定具有重要意義[5]。

    羥苯乙酯為一種優(yōu)良的抑菌劑,化學性質(zhì)較穩(wěn)定,被廣泛用于軟膏及乳膏制劑的防腐。我院自制制劑苯海拉明乳膏中加入0.1%的羥苯乙酯作為抑菌劑。目前有部分文獻對苯海拉明乳膏中的鹽酸苯海拉明含量測定有一定研究[6-8],但尚無對此乳膏中的羥苯乙酯含量進行檢測分析。為了對苯海拉明乳膏進行有效的質(zhì)量控制,保證藥品質(zhì)量,本試驗通過高效液相色譜法對自制乳膏中的羥苯乙酯進行含量測定,保障醫(yī)院自制制劑的質(zhì)量與安全。

    1 儀器與材料

    Agilent 1260 Infinity 高效液相色譜儀(G1312B二元泵,G1316A柱溫箱,G4212B 二極管陣列檢測器),十萬分之一分析天平(瑞士Mettler Toledo,MS205DU)。

    羥苯乙酯對照品購于中國食品藥品檢定研究院(批號:100847-201203),苯海拉明乳膏為我院自制(批號:141230,150225,150227,150317,150601,150602,150721,150722),甲醇為色譜純,水為超純水,其余試劑為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1色譜條件Agilent Eclipse Plus-C18色譜柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相:甲醇-0.03 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(含0.1%三乙胺,用50%磷酸調(diào)pH 3.0±0.03)=60∶40;檢測波長:258 nm;柱溫:室溫(25℃);流速:0.9 mL·min-1;進樣體積:20 μL。

    2.2溶液制備

    2.2.1對照品儲備液

    取干燥至恒重的羥苯乙酯對照品200 mg,精密稱定,至10 mL量瓶中,加乙醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.2.2供試品溶液制備

    取苯海拉明乳膏5 g,精密稱定。加0.01 mol·L-1鹽酸溶液適量,80 ℃水浴加熱至油相完全融化析出,冷藏,待油層凝固,過濾;重復上述操作兩次,至上層油相無胭脂紅紅色。將三次濾液并入100 mL量瓶中,以0.01 mol·L-1鹽酸溶液定容至刻度,搖勻,10 000 r·min-1離心10 min,取上清液得供試品溶液。

    2.2.3對照品溶液

    精密移取2.2.1項羥苯乙酯儲備液0.25 mL于100 mL容量瓶中,攪拌均勻,按2.2.2項下方法進行處理,即得對照品溶液。

    2.2.4陰性對照品溶液

    按苯海拉明乳膏處方工藝制備不含羥苯乙酯的空白制劑,按2.2.2項下方法進行處理,即得陰性對照品溶液。

    2.2.5質(zhì)控品溶液的制備

    按苯海拉明乳膏處方工藝制備含羥苯乙酯處方量80%、100%及120%的制劑,按2.2.2項下方法進行處理,即得質(zhì)控品溶液。

    2.3專屬性試驗按2.1項下色譜條件分別對對照品溶液,供試品溶液,陰性對照品溶液進行色譜分析,記錄色譜圖(見圖1)。結(jié)果表明,供試品溶液中羥苯乙酯色譜峰與對照品溶液中羥苯乙酯色譜峰保留時間一致,且與相鄰色譜峰分離度良好;陰性對照品溶液在羥苯乙酯色譜峰位置無吸收峰,該測定方法專屬性良好。

    2.4線性關(guān)系考察精密吸取2.2.1項下對照品儲備溶液適量,配制成濃度分別為0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.10 g·L-1的羥苯乙酯溶液。分別按2.1項下色譜條件進行分析,記錄色譜峰面積。以各色譜峰面積積分值(Y)對樣品中羥苯乙酯濃度(X,g·L-1)進行線性回歸,得回歸方程:Y=142 169X-353.46,r=0.999 5。

    稱取5 g按苯海拉明乳膏處方工藝制備的不含羥苯乙酯的空白制劑,精密移取2.2.1項下對照品儲備溶液0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5 mL,分別置于上述空白制劑中,攪拌均勻。按2.2.2項下方法進行處理。分別按2.1項下色譜條件進行分析,記錄色譜峰面積。以各色譜峰面積積分值(Y)對樣品中羥苯乙酯濃度(X, g·L-1)進行線性回歸,得回歸方程:Y=131 796X-590.8,r=0.9964。

    結(jié)果表明,羥苯乙酯測試濃度在0.02~0.10 g·L-1范圍內(nèi)與其峰面積積分值呈良好線性關(guān)系。在苯海拉明乳膏基質(zhì)中,羥苯乙酯測試濃度與其峰面積積分值亦呈較好線性關(guān)系。

    2.5精密度試驗取2.2.3項下對照品溶液,按2.1項下色譜條件,連續(xù)進樣6次,羥苯乙酯色譜峰面積的RSD為1.6%,表明儀器精密度良好。

    2.6穩(wěn)定性試驗取苯海拉明乳膏5 g(批號:150721),按2.2.2項下方法制備供試品溶液。分別于放置0,2,4,8,12,24 h時,按2.1項下色譜條件進行測定。記錄羥苯乙酯色譜峰面積并計算RSD,結(jié)果為1.9%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    對照品溶液               供試品溶液             陰性對照品溶液

    2.7重復性試驗取苯海拉明乳膏一盒(批號:150721)。按2.2.2項下方法制備5份供試品溶液。按2.1項下色譜條件測定5份供試品溶液中羥苯乙酯的峰面積。結(jié)果羥苯乙酯的峰面積的RSD為2.0%,表明該方法的重復性良好。

    2.8回收率試驗

    2.8.1絕對回收率試驗

    稱取5 g按苯海拉明乳膏處方工藝制備的不含羥苯乙酯的空白制劑。分別加入適量鹽酸苯海拉明對照品,按2.2.2下方法分別制備供試品溶液。以2.1下條件測定各樣品中羥苯乙酯的含量。結(jié)果見表1。計算得樣品平均絕對回收率為92.7%,RSD為4.3%。

    表1 絕對回收率試驗結(jié)果(n=9)

    2.8.2相對回收率試驗

    以2.8.1項下制備的供試品按2.4項中的含基質(zhì)標準曲線Y=131 796X-590.8,計算所得的濃度,與配制濃度相比計算相對回收率。結(jié)果見表2。計算得樣品平均相對回收率為102.5%,RSD為3.6%。

    2.9樣品含量檢測取苯海拉明乳膏(批號:141230、150225、150227、150601、150602、150722),按2.2.2項下方法制備供試品溶液;按照2.2.5項下制備質(zhì)控品溶液。按2.1項下色譜條件,分別取質(zhì)控品溶液和供試品溶液進樣,按外標法以峰面積計算樣品中羥苯乙酯的含量。結(jié)果見表3。

    表2 相對回收率試驗結(jié)果(n=9)

    表3 苯海拉明乳膏中羥苯乙酯的含量測定

    3 討論

    3.1試驗方法因羥苯乙酯水中溶解度低,醇中溶解度高,故先摸索了用甲醇、乙醇提取苯海拉明乳膏中的羥苯乙酯[9],但乳膏中的油性基質(zhì)亦溶于醇溶液,醇提取液在流動性中有油性基質(zhì)析出,易堵塞色譜柱并吸附羥苯乙酯影響其定量,試驗精密度及回收率均不合格。

    摸索使用0.01 mol·L-1鹽酸溶液自制苯海拉明乳膏中的羥苯乙酯,苯海拉明乳膏能良好的破乳,得油層和澄清的水溶液,取濾過水溶液進行色譜分析[10]。由于苯海拉明乳膏的基質(zhì)復雜,羥苯乙酯在水中溶解度不佳,因此使用上述方法提取的苯海拉明乳膏中的羥苯乙酯的平均絕對回收率為92.7%,但平均相對回收率達到102.5%,符合2015版中國藥典中藥品待測成分定量分析要求。

    3.2樣品質(zhì)量控制按2.2.5項下制備質(zhì)控品溶液。檢測樣品時同時檢測質(zhì)控品,如果相對回收率落在90%~110%之間,即可認為樣品制備過程符合實驗要求,儀器檢測正常,否則須檢查整個操作過程。

    3.3試驗總結(jié)參考相關(guān)文獻[11-12]和試驗研究,本試驗中采用甲醇-0.03 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液作為流動相,建立苯海拉明乳膏中羥苯乙酯HPLC含量測定方法。在本色譜條件下,羥苯乙酯理論塔板數(shù)大于8 000,出峰時間在10 min內(nèi)完成,保留時間適宜。在該色譜條件下,亦能對鹽酸苯海拉明進行分離和檢測。

    該方法線性關(guān)系良好,重現(xiàn)性高,可用于醫(yī)院自制制劑的質(zhì)量標準控制,為患者用藥的安全性提供保障。

    [1]李中東,張云軒,郭燕萍,等.羥苯酯類防腐劑的不良反應(yīng)[J].中國藥物警戒,2012,9(5):303-305.

    [2]葛曉瑩,陳晨,陳國清,等.托吡卡胺滴眼液中主成分及防腐劑的含量測定[J].中國藥事,2014,28(8):880-883.

    [3]劉存富.HPLC法測定蛋白琥珀酸鐵口服溶液中防腐劑的含量[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(1):53-55.

    [4]張菁,常旸,朱建平,等.HPLC法同時測定鹽酸林可霉素滴眼液中有關(guān)物質(zhì)和防腐劑含量[J].中國藥房,2013,24(45):4298-4300.

    [5]成海平.藥品研發(fā)中防腐劑的應(yīng)用及質(zhì)控[J].中國新藥雜志,2005,14(8):954-956.

    [6]張滿常,劉宗昆.HPLC測定復方苯海拉明霜中鹽酸苯海拉明含量[J].海峽藥學,2014,26(10):55-57.

    [7]白林,范金釗,蔡樂,等.HPLC法測定鹽酸苯海拉明乳膏的含量[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2014,11(6):348-350.

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    [10] 郭美華,馬妍妍,劉世萍.鹽酸苯海拉明乳膏的制備及質(zhì)量控制[J].中國藥師,2010,13(3):392-393.

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    Determination of ethyl hydroxybenzoate in diphenhydramine cream by HPLC

    ZHAN Wen,XU Jin,SUN Fang,et al

    (PharmaceuticalDepartment,NanjingChildren’sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing,Jiangsu210008,China)

    ObjectiveTo establish a method of quantitative determination of ethyl hydroxybenzoate in diphenhydramine cream.MethodsThe HPLC method was adopted with the Agilent Eclipse Plus-C18column(4.6 mm×250 mm,5 μm) at room temperature(25 ℃) and methanol-0.03 mol·L-1phosphoric acid solution(pH adjusted to 3.0 ± 0.03)(60∶40) as the mobile phase at the flow rate of 0.9 mL·min-1.The detection wavelength for ethyl hydroxybenzoate was 258 nm,and the injection volume was 20 μL.ResultsThe good linear relationship for ethyl hydroxybenzoate was in the range of 0.02~0.10 g·L-1(r=0.999 5).RSDs of ethyl hydroxybenzoate for precision,stability and reproducibility tests were 1.6 %,1.9% and 2.0 %,respectively.The average absolute recovery of ethyl hydroxybenzoate was 92.7%(RSD=4.3 %,n=9),while the average relative recovery was 102.5 %(RSD=3.6 %,n=9).ConclusionsThis established method was specific,accurate and reproducible for the quantitative determination of ethyl hydroxybenzoate in diphenhydramine cream.

    Preservatives,pharmaceutical;Chromatography,high pressure liquid;Diphenhydramine;Drug compounding;Ethyl hydroxybenzoate/analysis

    許靜,女,副主任藥師,碩士生導師,研究方向:臨床藥學,E-mail:njxujing@163.com

    10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.011

    2016-04-14,

    2016-07-10)

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