神經(jīng)退行性疾病狀態(tài)下血-腦屏障變化機(jī)制及中藥對血腦屏障的影響研究進(jìn)展

張偉，石海蓮，吳曉俊，楊睿，王崢濤，劉梅

(上海中醫(yī)藥大學(xué),a.中藥研究所，b.中藥產(chǎn)學(xué)研合作中心,上?！?01203)

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神經(jīng)退行性疾病狀態(tài)下血-腦屏障變化機(jī)制及中藥對血腦屏障的影響研究進(jìn)展

張偉a,b，石海蓮a，吳曉俊a，楊睿a，王崢濤a，劉梅b

(上海中醫(yī)藥大學(xué),a.中藥研究所，b.中藥產(chǎn)學(xué)研合作中心,上海201203)

血-腦屏障(BBB)結(jié)構(gòu)和功能的完整性是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)動態(tài)平衡的關(guān)鍵因素。BBB異常伴隨神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展過程，不同的神經(jīng)退行性疾病，其BBB異常的病理機(jī)制不同，而藥物對BBB異常的改善作用也嚴(yán)重影響藥物對神經(jīng)退行性疾病的療效。本文主要針對神經(jīng)退行性疾病狀態(tài)下BBB異常的分子機(jī)制及中藥的調(diào)控作用及其機(jī)制兩方面進(jìn)行綜述，為神經(jīng)退行性疾病靶向血腦屏障藥物的研發(fā)提供基礎(chǔ)理論參考。

血腦屏障/藥物作用;阿爾茨海默病;多發(fā)性硬化;帕金森障礙;中草藥;綜述

血-腦屏障(blood-brain barrier,BBB)由內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周足組成，控制血漿各種溶質(zhì)選擇性進(jìn)入腦組織，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接是維持血腦屏障的完整性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)動態(tài)平衡的關(guān)鍵因素。血腦屏障若被破壞，其通透性將隨著提高，一些大分子物質(zhì)自由出入腦內(nèi)，最終導(dǎo)致大腦功能紊亂。血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞膜上ABC轉(zhuǎn)運蛋白，包括P-糖蛋、多耐藥輔助蛋白和乳腺癌耐藥蛋白多種轉(zhuǎn)運蛋白,可以轉(zhuǎn)運底物包括糖、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、金屬離子等[1]多種物質(zhì)。以上任何功能失調(diào)都會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性下降及功能障礙。分析既往研究，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展常伴隨以下幾種病因：第一，神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常，如帕金森病、癲癇、局腦缺血再灌注[2]等。第二，炎癥反應(yīng)，如多發(fā)性硬化癥、實驗性自身免疫腦脊髓炎[3]等。第三，神經(jīng)元損傷，相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)運異常，如阿爾茨海默病[4]等。BBB的功能障礙可能與血腦屏障損傷所致的緊密連接被破壞和通透性增強(qiáng)有關(guān)，BBB的損傷是否是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生目前不能確定，但研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生常伴隨BBB的損傷和通透性增加并能加劇病理過程的進(jìn)展[5]。

1　BBB異常與多發(fā)性硬化癥

1.1多發(fā)性硬化癥病變特征多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis,MS)是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦和脊髓神經(jīng)元軸突外圍都包裹著一層髓鞘，MS發(fā)病過程中出現(xiàn)脫髓鞘現(xiàn)象的發(fā)生。通常認(rèn)為MS是由于炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)漸行性脫髓激發(fā)了周圍免疫系統(tǒng)中淋巴細(xì)胞的某些亞群(CD4+,CD8+)，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，接受了抗原呈遞細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞呈遞的抗原，誘導(dǎo)了炎癥的發(fā)生，進(jìn)而影響了神經(jīng)電信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響了神經(jīng)正常功能。

1.2多發(fā)性硬化癥BBB病理改變機(jī)制在MS病變早期往往伴隨著血腦屏障的開放[6]，外周免疫激活先于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理免疫激活，在血腦屏障變化早期淋巴細(xì)胞CD8+和黏附分子ICAM-1表達(dá)升高，而淋巴細(xì)胞Mac-1(CD11b)和 CD68僅在BBB通透性增加的條件下增加，其中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶iNOS 和淋巴細(xì)胞 CD4+在BBB結(jié)構(gòu)破壞中表達(dá)最高[7]，內(nèi)皮細(xì)胞合成的緊密連接(Tight junction)蛋白分子ZO-1和Claudin-5的表達(dá)明顯降低，occludin表達(dá)降低，而一些浸潤細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白GFAP表達(dá)上調(diào)[8]，可能導(dǎo)致血腦屏障通透性增大，使外周炎癥反應(yīng)細(xì)胞向神經(jīng)中樞遷移，進(jìn)一步加重神經(jīng)中樞的炎癥反應(yīng)。Seo JE等[9]在MS動物模型EAE實驗中發(fā)現(xiàn)6個月大C57BL雌性小鼠體內(nèi)NADPH氧化酶、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9、細(xì)胞間黏附分子ICAM-1和血管細(xì)胞粘附分子(VCAM-1)表達(dá)明顯上升，血腦屏障通透性增加和疾病破壞程度嚴(yán)重。長期以來，CD4+Th1類細(xì)胞被認(rèn)為是誘發(fā)MS的主要免疫細(xì)胞亞型，這類亞型細(xì)胞能夠分泌IFNγ，其分化需要IL12的存在，并且依賴于轉(zhuǎn)錄因子T-bet[10]。另一類輔助性T細(xì)胞，Th17及其分泌的細(xì)胞因子IL17A在誘導(dǎo)多發(fā)性硬化癥疾病的過程之中也起至關(guān)重要的作用[11]。在周邊免疫系統(tǒng)中，抗原呈遞細(xì)胞會把髓鞘蛋白和多肽類抗原呈遞給神經(jīng)抗原反應(yīng)T細(xì)胞，促進(jìn)了Th1和Th17類細(xì)胞的激活擴(kuò)散，引發(fā)Th17(CCR6+)向脈絡(luò)叢中表達(dá)CCL20的血管內(nèi)皮細(xì)胞處遷移。CCL20在CCR6的信號刺激下，使得T細(xì)胞通過血腦脊液屏障進(jìn)入腦室向蛛網(wǎng)膜下腔遷移。在蛛網(wǎng)膜下腔，T細(xì)胞再次受到攜帶神經(jīng)抗原的抗原呈遞細(xì)胞的刺激，釋放出大量炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)一步增加了血腦屏障的通透性，再次引發(fā)大量炎癥細(xì)胞滲透浸入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)[14],加劇疾病的惡化。Th17細(xì)胞通過滲透浸入中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)細(xì)胞形成免疫神經(jīng)細(xì)胞突觸狀泡，通過促進(jìn)谷氨酸過量分泌誘發(fā)興奮性神經(jīng)毒性，增加細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的死亡[12]。

2　BBB異常與阿爾茨海默病

2.1阿爾茨海默癥病理特征阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一類以認(rèn)知功能障礙和記憶損傷為顯著特征的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病，是老年性癡呆的主要病因。主要呈現(xiàn)的病理特征有神經(jīng)元丟失、神經(jīng)纖維纏結(jié)、β淀粉樣蛋白(Amyloid,Aβ)斑沉積。BBB具有屏障和載體功能，有多種物質(zhì)的轉(zhuǎn)運體和受體，具有營養(yǎng)物質(zhì)的輸入和毒性物質(zhì)的清理功能，Gorelick等[13]提出 AD發(fā)病后BBB結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，β淀粉樣蛋白無法經(jīng)過BBB從中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除，在腦血管和腦實質(zhì)中堆積，這是引發(fā)AD神經(jīng)退行性病變的根本原因。

2.2阿爾茨海默病BBB病理機(jī)制AD大腦中血腦屏障微血管生成異常，Di Marco等[14]發(fā)現(xiàn)AD的病理過程是由血管發(fā)生病理變化所介導(dǎo)的，血管特異生成促進(jìn)Aβ沉積及神經(jīng)元死亡。Desai等[15]在AD腦組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其海馬、黑質(zhì)區(qū)域有新生微血管生成，血管密度增大。這些新生血管的區(qū)域與AD產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)區(qū)域相符合，說明AD血腦屏障微血管特異性增加與AD病理損傷有關(guān)。AD大腦內(nèi)皮退化，促進(jìn)了神經(jīng)血管炎性反應(yīng)，激活血管周圍包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)細(xì)胞，釋放出大量致炎性細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)誘發(fā)血管異常收縮。血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)與AD病理密切相關(guān)，產(chǎn)生神經(jīng)元損傷[16]，促進(jìn)Aβ生成、tau蛋白磷酸化等變化。RAGE在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)增加可促進(jìn)循環(huán)中Aβ跨過BBB到腦組織內(nèi)在，RAGE 除具有轉(zhuǎn)運載體功能外，還可以結(jié)合Aβ轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號，Origlia等[17]研究表明RAGE可以將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，再通過p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)后誘發(fā)長時程增效損傷，p38MAPK 蛋白表達(dá)量上升，使特異性位點的tau 蛋白磷酸化增加，誘導(dǎo)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成。有研究表明在AD病理早期斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)產(chǎn)生都有pTau蛋白參與[18]。血管內(nèi)皮上低密度脂蛋白特異相關(guān)蛋白1 表達(dá)量減少使Aβ從腦組織內(nèi)向循環(huán)轉(zhuǎn)運降低，使Aβ在腦實質(zhì)沉積[19]，體內(nèi)實驗和體外腦血管細(xì)胞都證實Aβ對內(nèi)皮細(xì)胞具有毒性作用[20-21]。由于血管結(jié)構(gòu)被破壞、血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大、Ⅳ膠原蛋白和層粘連蛋白表達(dá)減少，造成基底膜缺陷、BBB通透性增高。營養(yǎng)物質(zhì)和氧不能有效的轉(zhuǎn)運透過血管導(dǎo)致神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境惡化誘導(dǎo)造成神經(jīng)退化，進(jìn)而加重疾病進(jìn)程。

3　BBB異常與帕金森綜合征

3.1帕金森綜合征病理特征帕金森綜合征(Parkinson’s disease,PD)是全球第二大神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制包括興奮性毒性學(xué)說、環(huán)境致病學(xué)說、自身免疫學(xué)說、遺傳學(xué)說、凋亡學(xué)說和線粒體功能障礙學(xué)說等。PD的主要病理變化是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性死亡，殘存的神經(jīng)元多巴胺合成能力降低，導(dǎo)致紋狀體多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度不足，基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與多巴胺平衡失調(diào)，出現(xiàn)靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)等癥狀。

3.2帕金森綜合征BBB病理改變機(jī)制正常情況下血腦屏障會阻礙外周免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞，孟珊珊等[22]在百草枯誘導(dǎo)的慢性帕金森病大鼠模型中BBB的通透性顯著性增加,TH蛋白和P-gp表達(dá)顯著降低。PD病程中伴隨免疫炎癥的發(fā)生，血腦屏障上小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活。研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白G(IgG) 存在在PD 病人LB 上，與α-synuclein 結(jié)合成免疫復(fù)合物。與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的Fcγ受體-I(FcγR-I)結(jié)合，激活小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥產(chǎn)生[23]。伴隨這些炎癥細(xì)胞的激活和浸潤，大量的促炎細(xì)胞因子如白介素-6、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、白介素-1β與趨化因子如CCL2等也在PD 病人的黑質(zhì)、紋狀體、腦脊液中檢測到[24]。在小鼠MPTP 模型實驗中在腦黑質(zhì)區(qū)域檢測到外周白蛋白與IgG，說明PD發(fā)生時血腦屏障結(jié)構(gòu)功能受到破壞，局部黑質(zhì)區(qū)域損傷BBB可引起膠質(zhì)細(xì)胞激活及DA 神經(jīng)元死亡。吳曉黎等[25]在脂多(Lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)PD大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)LPS模型組黑質(zhì)內(nèi)BBB的通透性和MMP-9的表達(dá)顯著增加，緊密連接蛋白相關(guān)蛋白ZO-1的表達(dá)和酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylass,TH)陽性細(xì)胞數(shù)顯著降低。

4　中藥調(diào)控血腦屏障的途徑及分子機(jī)制

通過現(xiàn)代藥理實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)很多中藥及其復(fù)方治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病與其有效成分通過血腦屏障有很大關(guān)聯(lián)。中藥及復(fù)方活性成份主要通過以下三種途徑改善調(diào)節(jié)BBB的通透性：第一，通過改變BBB結(jié)構(gòu)和微環(huán)境達(dá)到改善保護(hù)BBB的效果。第二，通過調(diào)節(jié)炎癥因子和相關(guān)蛋白的表達(dá)保護(hù)BBB。第三，本身促進(jìn)BBB通透性增加發(fā)揮芳香開竅作用的脂溶性和分子量小的成份或與別的藥物合用，能夠發(fā)揮引藥上行促進(jìn)其他藥物透過BBB。

4.1通過改變BBB結(jié)構(gòu)和微環(huán)境達(dá)到改善保護(hù)BBB的效果研究發(fā)現(xiàn)生物堿類如川芎嗪[26]、吳茱萸堿[27]在大鼠腦缺血再灌注模型中可以通過上調(diào)Occludin、Claudin-5的表達(dá)，恢復(fù)BBB緊密連接的功能，下調(diào)NF-κB和MMP-9降低血腦屏障通透性來減輕缺血再灌注后腦水腫。中藥復(fù)方動物缺血再灌注模型實驗中都發(fā)現(xiàn)續(xù)命湯[28]、脈絡(luò)寧[29]、清開靈注射液[30]可以使ZO-1和Occludin的表達(dá)增加，顯著降低大鼠腦梗死體積，明顯降低血腦屏障通透性。通竅活血湯[31]能降低血腦屏障通透性，影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量減輕腦缺血再灌注損傷。

4.2通過調(diào)節(jié)炎癥因子和相關(guān)蛋白的表達(dá)保護(hù)BBB顧民華等[32]發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物芒柄花素可通過降低MMP-9 的表達(dá)、腦內(nèi)MMPs活性并減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inos)、白介素(IL-1β)等炎癥因子的mRNA在缺血腦片上的表達(dá)，顯著改善腦缺血再灌大鼠的神經(jīng)缺損和降低BBB通透性。Wei等[33]發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血再灌注實驗中白藜蘆醇可以通過下調(diào)MMP-2、MMP-9 和ROS，血腦屏障通透性降低腦含水量減少。水通道蛋(Aquaporin,AQP)是血腦屏障膜上結(jié)構(gòu)蛋白對血腦屏障通透性功能維持發(fā)揮重要作用。AQP4蛋白表達(dá)上升會加重內(nèi)皮細(xì)胞和緊密連接的損傷，增加BBB結(jié)構(gòu)的損傷。實驗證明枸杞子提取物[34]，茶多酚[35]，人參皂苷Rg1[36]對腦缺血再灌注動物模型的保護(hù)作用和減輕腦水腫的機(jī)制相關(guān)聯(lián)，可能與降低AQP4蛋白的表達(dá)和和減少血腦屏障結(jié)構(gòu)的損傷有關(guān)。姜黃素可以下調(diào)AQP-4和血管內(nèi)皮因子(VEGF)減輕腦水腫和伊文思藍(lán)(EB)滲出量，減輕神經(jīng)功能損傷和腦組織形態(tài)學(xué)改變維持血腦屏障完整性[37]。

4.3促進(jìn)血腦屏障通透性增加或促進(jìn)其他藥物透過血腦屏障本身可自由透過BBB發(fā)揮芳香開竅作用的脂溶性小分子成分或與別的藥物合用，能夠發(fā)揮引藥上行促進(jìn)其他藥物透過BBB。 Bin Yu[38]研究指出冰片可以很好的打開血腦屏障并且可以抑制多耐藥相關(guān)蛋白Mdr1a，Mdr1b和Mrp1的表達(dá)，同時顯著增加Rh123在海馬、皮層、下丘腦、紋狀體蓄積。冰片可以通過影響神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)BBB通透性，王剛等[39]研究合成冰片影響B(tài)BB促進(jìn)槲皮素入腦的情況，發(fā)現(xiàn)加入神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺抑制劑后腦組織中槲皮素含量顯著下降。楊洋等[40]研究發(fā)現(xiàn)安息香醛、香草醛和β-細(xì)辛醚對轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白(P-gp)外排功能具有明顯的抑制作用，顯著降低細(xì)胞培養(yǎng)液中Rho-123的濃度，促進(jìn)Caco-2細(xì)胞對Rho-123的攝取。提示安息香醛、香草醛和β-細(xì)辛醚促進(jìn)藥物透過血腦屏障和抑制內(nèi)皮細(xì)胞上轉(zhuǎn)運載體P-gp外排功能相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)冰片可促進(jìn)對錳卟啉(MnTBAP)透過血腦屏障，增加其在腦脊液中的濃度，而不改變其血藥濃度[41]。研究發(fā)現(xiàn)冰片和山柰酚合用，腦組織里山柰酚AUC0-inf提高了2.19倍，表明冰片可以降低BBB通透性促進(jìn)山柰酚吸收[42]。徐露等[43]研究發(fā)現(xiàn)冰片和燈盞花素聯(lián)用后，伊文思藍(lán)滲入腦內(nèi)的量減少，且緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1、Claudin-5蛋白及mRNA 表達(dá)量增加了，說明血腦屏障通透性降低，血腦屏障得到了保護(hù)?？赡艿臋C(jī)制是冰片入腦后于內(nèi)皮上運載體底物競爭結(jié)合被泵出細(xì)胞外，藥物與運載體結(jié)合減少而在細(xì)胞內(nèi)蓄積，進(jìn)而提高藥物腦組織含量。見表1。

表1　中藥活性成分對腦微血管內(nèi)皮屏障功能的保護(hù)作用一覽表

5　結(jié)語與展望

綜上所述，血腦屏障結(jié)構(gòu)功能正常是維持中樞神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的保證，當(dāng)疾病狀態(tài)下血腦屏障結(jié)構(gòu)功能發(fā)生異常時，血腦屏障通透性增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)一系列連鎖反應(yīng)，進(jìn)一步增加血腦屏障通透性誘導(dǎo)疾病的惡化。神經(jīng)退行性疾病的治療存在許多困難，如疾病發(fā)病機(jī)制不明確、機(jī)體自身免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)、大分子藥物難以透過BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)等諸多方面原因。然而，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生都伴隨血腦屏障的損傷并能加重病理過程的進(jìn)展，中藥及復(fù)方活性成份可以通過多途徑調(diào)節(jié)改善腦血管內(nèi)皮屏障功能，改善血腦屏障通透性。中藥及復(fù)方活性成份是否作用于特定的受體蛋白發(fā)揮作用有待進(jìn)深入研究。因此可以從改善血腦屏結(jié)構(gòu)功能、中藥及其復(fù)方活性成份及新型靶向給藥方面加以研究，為臨床治療神經(jīng)退行性疾病提供參考、途徑和方法，具有深遠(yuǎn)現(xiàn)實意義和應(yīng)用前景。

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Research progress of mechanism of blood-brain barrier abnormity induced by neurodegenerative diseases and the effect of traditional Chinese medicine on blood-brain barrier abnormity

ZHANG Weiab,SHI Hailiana,WU Xiaojuna,et al

(a.InstituteofChineseMateriaMedica,b.DepartmenofPhormacy,CooperativeCenterforProduction-Education-TndustryofMateriaMedica,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

The integrity of structures and functions of blood-brain barrier(BBB) is a critical factor to maintain dynamic balance of the central nervous system.The BBB abnormity involves in the pathological process of neurodegenerative diseases,while the pathological mechanism of different neurodegenerative diseases is different,and the effect of drugs on the BBB abnormity would greatly affect its effect on neurodegenerative diseases.This paper focuses on the research progress of mechanism of blood-brain barrier abnormity induced by neurodegenerative diseases and the effect of traditional Chinese medicine on blood-brain barrier abnormity,and then would supply basic theoretical reference for the research and development of drugs for treating neurodegenerative diseases by targeting blood-brain barrier abnormity.

Blood-brain barrier/drug effects;Alzheimer disease;Multiple sclerosis;Parkinsonian disorders;Drugs,chinese herbal;Review

教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域項目(20123107130002)；上海高校特聘教授(東方學(xué)者)崗位計劃資助(2013-59)；上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)算內(nèi)項目(2015YSNN29)

張偉，男，碩士研究生

劉梅，女，副研究員，碩士生導(dǎo)師，研究方向：新劑型與新藥研發(fā)， E-mail：8089111@qq.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.09.002

2016-04-07，

2016-07-11)