膽囊混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并膽管囊腫一例

王城，王高超，武步強

（長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院 肝膽外科，山西 長治 046000）

膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床少見，而膽囊混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）更是一種極其罕見的膽囊癌亞型。MANEC診斷較為困難，預(yù)后較差。膽管囊腫目前在臨床的發(fā)病率呈逐漸上升之勢，但關(guān)于MANEC和膽管囊腫這兩種疾病是否存在關(guān)聯(lián)，目前國內(nèi)外還未見報道。現(xiàn)將長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院對一例膽囊MANEC合并膽管囊腫診治情況報道如下。

病例

患者女性，47歲，主因“間斷上腹脹、腹痛1個月，加重9 h”入院。既往體健。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部彩超提示：肝外膽管上段局部呈囊袋狀擴張，膽囊壁毛糙，建議進一步檢查。遂至長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院行MRCP（圖1）提示：膽囊充盈，底體部囊壁不均勻增厚，內(nèi)壁凹凸不平；膽囊窩內(nèi)少許液性信號影；膽總管中上段局限性囊狀擴張，最寬處約3.0 cm，膽囊管、肝總管擴張；肝內(nèi)膽管、膽總管下段未見明顯擴張；胰管走行自然，未見擴張。術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。肝功能檢查示：血清白蛋白（ALB）39.2 g/L，血清堿性磷酸酶（ALP）173 U/L，血清γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（γ-GGT）218.7 U/L；腫瘤學(xué)標志物：CA724 0.90 U/mL，CA199 12.59 U/mL，CA125 13.89 U/mL，CEA 4.20 μg/L。術(shù)前診斷為：（1）膽囊占位性病變；（2）膽總管囊腫（I型）。診療經(jīng)過：術(shù)中探查膽囊底部一隆起腫物，位于肝側(cè)與腹側(cè)交界處，大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm。游離膽囊及肝門部粘連網(wǎng)膜，可見肝外膽管呈囊性擴張，上界距左右肝管匯合處約1.0 cm，下界約達膽管胰腺段水平，囊腫最大直徑5 cm。術(shù)中冰凍病理診斷為膽囊混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，見圖2。遂決定行膽囊癌根治+肝部分切除+膽總管囊腫切除+膽總管空腸吻合術(shù)。術(shù)后患者恢復(fù)良好，術(shù)后病理示：肝臟組織未見癌，邊緣見中性粒細胞浸潤，部分肝細胞脂肪變性，肝細胞內(nèi)於膽，匯管區(qū)慢性炎細胞浸潤；膽總管囊腫伴慢性炎；淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移（8a組0/1，8p組0/4，12 組0/2），見圖3。免疫組化示：膽囊為混合性癌，部分為中-低分化腺癌，部分為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，CK7（+），CK20（-），CgA（部分+），Syn（+），CD56（+），Ki-67（90%+），切緣陰性，見圖4?；颊咝g(shù)后恢復(fù)可，順利出院，目前仍在隨訪中。

圖1 術(shù)前MRCP檢查可見膽囊占位和膽總管囊腫I型

圖2 腫瘤組織術(shù)中冰凍病理學(xué)結(jié)果（HE，×40）

圖3 術(shù)后肝臟大體標本及肝臟、膽管、淋巴組織病理圖片

圖4 免疫組化結(jié)果（×40）

討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織在2019年發(fā)布的消化道腫瘤分類標準[1]，混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）是指可見其腺管形成的經(jīng)典型腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌形態(tài)特點的上皮性腫瘤，每種成分均大于30%，且均為惡性。膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率不足5%，僅占膽囊原發(fā)惡性癌的2%左右[2]，而MANEC更是一種極其罕見的膽囊癌亞型，其發(fā)病率并未得到完全統(tǒng)計，國內(nèi)報道較少[3]。

關(guān)于膽囊MANEC的起源目前并不確定，因為正常的膽囊黏膜不會產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌細胞[4]。目前較多學(xué)者認為膽囊MANEC的發(fā)生有三種可能理論機制，第一種為化生-不典型增生-癌理論，其認為胃腸上皮化生在慢性膽囊炎中經(jīng)常發(fā)生，關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的來源可能是化生黏膜中包含的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞；第二種為腫瘤干細胞理論，其認為干細胞是分化為混合性膽囊腫瘤的主要腫瘤成分；第三種為新陳代謝理論，其提出原發(fā)性單相膽道腺癌易于發(fā)生化生轉(zhuǎn)化，從而引起繼發(fā)性腫瘤，另外，其推斷正常膽管上皮中的神經(jīng)內(nèi)分泌分化若受到了有效抑制，此抑制機制的喪失可能會導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌上皮化。本例患者合并有膽管囊腫，推測可能是由于膽管上皮異常增殖，導(dǎo)致了膽管上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌分化受到有效抑制，繼而引起MANEC。

膽囊MANEC常表現(xiàn)出非特異性癥狀，如腹痛、上腹不適或黃疸，在所有病例中，僅3.3%～3.7%表現(xiàn)出激素相關(guān)綜合征[5]。另外，雖然腹部超聲、CT、MRI、PET/CT及生長抑素受體顯像可以提供一定的診斷信息，但最終確診還需依靠病理診斷及免疫組化檢測。本例患者合并膽管囊腫，對于膽管囊腫與膽囊MANEC是否有相關(guān)聯(lián)系，還需進一步研究證明。因此，對于其診斷來說，仍然存在著一定的難度及挑戰(zhàn)性。

目前對于膽囊MANEC治療首選個體化和綜合化的治療策略，包括手術(shù)、化療、放療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素療法（PRRT）和分子靶向治療。有相關(guān)文獻報道了不同的手術(shù)方法，如單純膽囊切除術(shù)、膽囊切除術(shù)加肝段切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)[6]。有研究表明，僅進行膽囊切除術(shù)后，有74%的患者會發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[7]。對于早期膽囊MANEC（例如T1N0M0），建議進行膽囊切除術(shù)，但腹腔鏡膽囊切除術(shù)可能會導(dǎo)致膽囊MANEC發(fā)生腹腔內(nèi)擴散。對于晚期患者，膽囊切除術(shù)加肝段切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)可以提高5年總生存率[8]。本例患者合并有膽管囊腫，且膽囊腫瘤位置位于肝側(cè)和腹膜交界處，術(shù)中冰凍病理報告腫瘤浸透肌層達周圍脂肪組織，因此我們進行了根治性切除術(shù)。另外，國內(nèi)外相關(guān)文獻報道了全身化療可以使腫瘤縮小，緩解患者的癥狀，增加中位生存時間[9-10]。有關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)生長抑素類似物可以通過調(diào)節(jié)增殖和凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)直接抑制腫瘤細胞的生長，同時亦可以緩解因激素釋放而導(dǎo)致的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀。此外，程序性死亡受體-1等免疫治療，目前仍處于臨床研究階段，不過其可以為膽囊MANEC的治療提供了一個新的方向。

膽囊MANEC十分罕見，且本病例還合并有臨床上同樣較少見的膽管囊腫，因此，我們對本例患者進行了根治性切除手術(shù)，盡管現(xiàn)階段尚難以判斷根治性手術(shù)能否為此類患者帶來長期利益，但確實為晚期膽囊MANEC的治療策略提供了寶貴的經(jīng)驗。