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    基因檢測不是用來“講故事”的

    2016-10-27 19:44:23陳飛
    中國新聞周刊 2016年21期
    關鍵詞:講故事位點測序

    陳飛

    “一口吐沫就能測出來容易得什么病,這不是神棍嗎?反正我是覺得不靠譜?!弊罱?,家住北京市海淀區(qū)的黃先生與妻子鄭女士發(fā)生了一些口角,起因是,妻子花5400元做了一套疾病易感基因檢測,做完以后還推薦他也去。

    “我聽一個備孕的同事說,現(xiàn)在基因檢測技術很發(fā)達,抽管血就能在小孩出生前查出有沒有遺傳病。我就想,能不能也測測自己得病的風險,關注了一下,還真有?,F(xiàn)在人成天不是這個癌,就是那個癌,還有猝死的。能提前了解,預防一下,有什么不好?”

    鄭女士選擇的是北京三博基因檢測公司,理由是“性價比高”,還有專門定制的“女性套餐”。在網(wǎng)站上向客服簡單咨詢之后,她通過淘寶下了訂單,過了幾天就收到了寄來的檢測包。

    “就是一個棉簽,你在自己嘴里轉一圈放進容器寄回去就行了,很簡單,沒幾天報告就寄回來了。一開始我就是感覺新鮮,想試試,現(xiàn)在覺得,基因檢測很有意義,結果也很準確,自己平時心腦血管方面不太好,檢測報告中顯示這方面的基因確實有缺陷!”

    鄭女士收到的報告書上,不僅列出了乳腺癌、宮頸癌、冠心病、糖尿病等常見疾病的發(fā)病率,還包括雌激素水平、酒精代謝能力、青春痘等方面的風險狀況。

    23andMe公司的一種基因檢測工具。

    “不光這些,那淘寶店我看了,還能測小孩天賦,還有男女性格配對,你說這跟算命的有什么區(qū)別?”黃先生和妻子的態(tài)度不同,他對這樣的高科技毫不“感冒”。

    按照鄭女士提供的線索,《中國新聞周刊》前往這家位于北京西二旗地區(qū)的公司去實地考察。工作人員提供的價目表上顯示,他們不光能提供心腦血管、高血壓、高血脂等常見病方面的基因檢測,還能夠檢測強迫癥、自閉癥、自殺傾向等精神健康方面的問題,甚至能夠評估兒童在音樂、繪畫、語言、舞蹈等方面的天賦水平。

    “對一般人,就推薦發(fā)病率較高的易感基因套餐;如果你有比較確定的家族病史,也可以選擇特定基因,就測幾個位點。這樣比較便宜,但是要收樣本費?!惫ぷ魅藛T表示,他們公司使用的是第一代Sanger測序法,優(yōu)點是“精準,不會出現(xiàn)假陽性、假陰性”,而且可以進行個性化位點檢測,缺點是——“跟芯片比就會比較貴”。

    托精準醫(yī)學的福

    作為一種被推向市場的服務,基因檢測這門技術看起來很神奇,而實際上它并非什么新技術。

    基因檢測是通過血液、其他體液或細胞對DNA序列進行檢測的技術。從 1977 年 Sanger 發(fā)明第一代測序技術開始,至今已有近 30 年,這一技術在基因病,特別是單基因病的基因診斷和產(chǎn)前診斷中已經(jīng)廣為使用。

    即使從2007 年高通量測序技術(High-throughput sequencing,又稱NGS)的發(fā)明算起,也有9年的時間了。但公眾對這一領域的廣泛關注,可能要從2013年安吉莉娜·朱莉測出自己攜帶乳腺癌易感基因BRCA1、2后切除乳腺開始。

    2015年1月20日,美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出“精準醫(yī)學計劃”后,以基因檢測為基礎的精準醫(yī)療概念成為覆蓋全球的熱門話題。目前應用最廣泛的基因檢測是通過高通量測序技術開展新生兒遺傳性疾病的檢測、遺傳病的診斷和癌癥的輔助診斷。

    廣州中山大學中山醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室副教授郭奕斌介紹說,第一代測序技術的應用非常廣泛,在基因病方面,特別是單基因病現(xiàn)癥病人和攜帶者的基因診斷方面,都是不可或缺的診斷手段,從發(fā)明至今,一直作為基因診斷的金標準。目前,臨床應用中涉及基因診斷較多的基本都是采用這一技術,主要用于地中海貧血、血友病,白化病、苯酮尿癥等病的診斷。

    目前遺傳機制明確的單基因病約有5000種,但單基因病在人群中比較少見,“幾千多種單基因疾病,總的發(fā)病率在2%左右?!?郭奕斌說,而在受多個基因影響的疾病中,像乳腺癌這樣鑒定了確切的致病基因的,并不多見。

    “首先,一個病的發(fā)生,遺傳和后天環(huán)境的影響都是有的。對于復雜疾病來說,不一定你有易感基因就一定得病。在首先理解了遺傳因素在致病中的作用以后,才能來討論多致病基因的問題。假如我們能夠找到靠譜的致病基因,那都能發(fā)很厲害的論文了。怎么可能你隨便測幾個位點,就這么確鑿地給出一個患病率呢?更別提‘天賦基因這個事兒了,跟你說能測天賦的,那就是騙子?!币晃徊辉竿嘎缎彰难芯咳藛T說。

    郭奕斌表示,“對于多基因影響的復雜疾病來說,第一代測序其實并不是最合適的技術手段。因為操作繁瑣且不能自動化,即使是現(xiàn)在,也無法保證測序公司一定能在24小時之內(nèi)給出所測片段的結果,哪怕只是數(shù)百個堿基對?!笨蒲兄校瑢ふ叶嗷蚣膊〉闹虏』蚧蛞赘谢?,基本都是用高通量測序技術。對于疑難病癥,在第一代測序技術檢測不出的情況下,也可考慮采用NGS。

    可以在單細胞、單分子水平上對基因組進行測序的第三代測序技術應用范圍則更為廣闊。“不過,這種技術適合測全基因組,測試少數(shù)幾個位點反而沒有性價比?!?h3>盲人摸象

    確切地說,目前面向一般消費者的所謂基因檢測技術,大部分并非是基因測序(Gene Sequencing),而是基因芯片篩查(Gene Chip Screening)。

    人類基因組一共有大約30億對堿基,其中99.9%是相同的。而在那0.01%的不同中,最常見和最普遍的一種叫做單核苷酸多態(tài)性(SNP),也就是單個堿基的不同。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。正是這些基因上的不同之處,定義了我們每個人的人種、皮膚、頭發(fā)、眼睛顏色等等所有性狀,也定義了不同的人對疾病不同的敏感性。

    由于成本的原因,多數(shù)測序公司提供的并非是全基因組的完整測序,而是基于定制化的SNP分型芯片來做的。而這些分型的依據(jù),就是針對特定疾病或性狀的全基因組關聯(lián)分析(GWAS)結果。測序公司所能做的,是將測得的SNP與特定疾病人群的SNP進行比較,并據(jù)此做出推測。換句話說,如果某人的SNP與某疾病高發(fā)人群的對應SNP相似,他就有可能患病。

    “一張芯片上有幾千、上萬個位點,一旦檢測到其中你某些位點的基因型與文獻報道中的與某病有關的基因型一致,就會告訴你,患有某病的風險增加。整個患病風險的預測方法,就是符合的位點越多,算出的風險越高。”上述研究人員介紹說。

    但是,這些測序公司選擇的SNP位點可能來自于不同研究報告的結論。而且,他們采用的檢測技術和分析方案也各有不同,同一個SNP位點的同一種狀態(tài),根據(jù)不同的分析方法也許就會出現(xiàn)不同的概率。一脈基因創(chuàng)始人郝向穩(wěn)說:“現(xiàn)在國內(nèi)做基因檢測的公司并沒有一個統(tǒng)一的行業(yè)標準,所以不同的基因檢測公司往往給出不同的分析結果。用不同的技術、不同的數(shù)據(jù)庫做出來的結果肯定會不一樣?!?p>

    當基因檢測缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標準時,用不同的技術、不同的數(shù)據(jù)庫做出來的結果肯定會不一樣。

    事實上,尋找致病基因最大的難點,不是測序的技術過程,而是對序列意義的解讀。單基因或染色體突變的遺傳病比較容易確定,比如鐮刀型紅細胞貧血癥,只要有一個堿基突變,就會造成紅血球形態(tài)失常。再比如,唐氏綜合征患者的所有細胞都多一條染色體。但是冠心病、癌癥等常見病,一般都是由多個基因共同變異以及環(huán)境因素累積而導致,病人不一定有家族史,其遺傳機制都是尚不清楚的。而且在相關研究中,遺傳分析的假設也有所不同,即使有很多研究發(fā)現(xiàn)一些基因高度相關,卻因為人群、地域等很多因素不具備普適性。

    上述匿名研究人員說,“說白了,疾病風險預估是建立在基因組大數(shù)據(jù)基礎上的。很多時候,科研報告的數(shù)據(jù)都不夠多、不夠全,只能給出一個相關性結論,這種情況下討論復雜疾病患病風險,基本就是盲人摸象,不同人摸出來的都不一樣?!?h3>“安吉麗娜·朱莉同款”

    在基因測序技術領先的美國,也有人表示過對測序準確性的懷疑。2013年12月,《紐約時報》報道過相關的事例。

    基拉·皮克福(Kira Peikoff) 因為家族成員的疾病關系,對自己未來的健康表示擔憂,她希望能從基因測序里面找到一些提示和建議。于是,她在包括23andMe在內(nèi)的三家不同的基因測序公司做了檢測。但最后拿到的各家的分析結論卻大相徑庭。

    23andMe是一家獲谷歌投資的基因檢測公司,也是這一領域開發(fā)大眾消費市場的先驅(qū)。2007年,23andMe就開始面向普通大眾提供基因檢測服務,而當時人類基因組計劃僅僅完成兩年時間。他們的99美元個人基因測序產(chǎn)品能提供與24種遺傳障礙有關的58種基因突變信息,預測200多種其他健康癥狀風險,如糖尿病、脂瀉病等。

    但2013年,F(xiàn)DA叫停了23andMe向消費者提供與健康分析有關的基因檢測,要求他們只能提供始祖分析、基因?qū)びH檢測服務。

    一直到2015年10月22日,F(xiàn)DA才給23andme發(fā)放通行證,一次性批準了36項遺傳病的基因檢測,其中包括囊性纖維化、鐮狀細胞性貧血等。被批準的內(nèi)容都是相對來說因果關系比較明確的遺傳病,有爭議的疾病風險分析則不包括在內(nèi)。與之前不同,23andMe不再給消費者提供疾病風險信息,也就是說,報告上不會出現(xiàn)患病風險率的數(shù)字,而是僅僅關注消費者攜帶36個致病基因的狀況。

    在此期間,23andMe公司轉向為制藥企業(yè)研發(fā)提供基因數(shù)據(jù)服務,并在2015年3月宣布準備在未來幾年向制藥業(yè)發(fā)展,將多年積累的基因數(shù)據(jù)進行自主藥品開發(fā)。實際上,目前看來,基因測序技術除了在臨床診斷、產(chǎn)前診斷上應用之外,較為成熟的應用前景就是靶向治療。

    一位相關從業(yè)者評論說,“23andMe是一種更為高級的商業(yè)模式。而且背靠谷歌的龐大資源。而中國國內(nèi)的芯片篩查,是以較低級的商業(yè)模式,更弱的技術實力,和高無數(shù)倍的產(chǎn)品定價,在做和23andMe一模一樣的事。這個項目扔到美國,一定活不下去。但在國內(nèi)做,還是很有可能賺大錢的,因為23andMe不好進來?!?/p>

    事實上,在中國,國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)也對臨床領域的基因測序技術有著嚴格的把關。2014年2月9日,CFDA與國家衛(wèi)生和計劃生育委員會叫停了基因檢測的臨床應用。

    2014年12月,國家衛(wèi)計委先后發(fā)布了《關于開展高通量基因測序技術臨床應用試點工作的通知》和《關于產(chǎn)前診斷機構開展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》。這意味著高通量基因測序技術在基因檢測領域的臨床應用獲得國家認可。但在健康領域,行業(yè)標準仍是空白。

    前述從業(yè)者舉了一個例子:“安吉莉娜·朱莉在Myriad公司花幾千美元做乳腺癌的風險檢測,報告中提出,她患乳癌的概率為87%;摘除乳腺后終身患病風險降至5%。這個預測的底氣是怎么來的呢?Myriad每年收到的關于BRCA的基因樣品多達15萬件,巨量的樣本,巨量的基因型信息。而現(xiàn)在一個國內(nèi)公司,打出‘安吉莉娜·朱莉同款的旗號,搞一個幾百塊錢的檢測,測幾個位點就得。效果肯定不一樣吧!但是你向消費者傳達了一個什么信息呢?這東西就值幾百塊。這對整個行業(yè)就很不好?!?/p>

    但郝向穩(wěn)對基因檢測的消費市場仍舊持樂觀態(tài)度。他說:“一些基于銷售出發(fā),把基因檢測吹得很萬能的公司,確實是對基因檢測的一種傷害。但是,中國也要啟動自己的精準醫(yī)療計劃,這個市場還是會越來越大的。畢竟,如果根據(jù)國外研究結果來給國內(nèi)的人做分析,因為有人種上的差異,準確性也要打折扣。所以,建立我們自己的基因庫也是很重要的。”

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