艾地苯醌對缺血性腦卒中后抑郁患者血清神經(jīng)細胞因子、單胺類遞質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)的影響

張　申　趙丹鵬　劉　揚　陳　坤　李　琳　卜淑芳　劉喜燦

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，河南　鄭州　475000)

?

艾地苯醌對缺血性腦卒中后抑郁患者血清神經(jīng)細胞因子、單胺類遞質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)的影響

張申趙丹鵬劉揚陳坤李琳卜淑芳劉喜燦

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，河南鄭州475000)

目的探討艾地苯醌對缺血性腦卒中后抑郁患者血清神經(jīng)細胞因子、單胺類遞質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)的影響。方法收集該院2013年6月至2015年6月收治的缺血性腦卒中后抑郁患者72例，隨機分為研究組(36例，艾地苯醌治療)和對照組(36例，安慰劑治療)。檢測兩組患者術(shù)前、術(shù)后8 w腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、5-羥色胺(HT)、5-羥吲哚乙酸(HIAA)、去甲腎上腺素(NE)、白細胞介素(IL)-6、IL-23、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。結(jié)果治療前，兩組各檢測指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，研究組BDNF、NGF水平均高于對照組(P<0.05)；5-HT、NE水平高于對照組，5-HIAA水平低于對照組(P<0.05)；IL-6、IL-23及TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。結(jié)論艾地苯醌治療可以增加缺血性腦卒中后抑郁患者神經(jīng)細胞因子含量，改善單胺類遞質(zhì)代謝，緩解炎癥反應(yīng)，值得臨床推廣。

艾地苯醌；缺血性腦卒中后抑郁；神經(jīng)細胞因子；單胺類遞質(zhì)；炎癥反應(yīng)

缺血性腦卒中后抑郁是缺血性腦卒中最常見的并發(fā)癥之一〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中后抑郁發(fā)生可能和患者腦組織缺血導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)細胞因子的合成、釋放、攝取和降解過程發(fā)生異常有關(guān)〔2〕。艾地苯醌是一種腦功能代謝及精神癥狀改善藥，具有抗氧化、緩解炎癥、保護神經(jīng)細胞的作用，臨床上常用于治療缺血性腦卒中及預(yù)防卒中后抑郁〔3〕。本研究旨在探討艾地苯醌對缺血性腦卒中后抑郁患者血清神經(jīng)細胞因子、單胺類遞質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2013年6月至2015年6月收治的缺血性腦卒中后抑郁患者72例，采用SPSS生成偽隨機數(shù)字法隨機分為研究組和對照組各36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為缺血性腦卒中患者，在發(fā)病后6 h內(nèi)送診；②符合抗血小板聚集治療指征，并進行抗血小板聚集治療；③卒中后抑郁符合《中國精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重軀體疾病；②意識障礙；③嚴(yán)重癡呆、失語、失認(rèn)無法正常交流；④精神病史；⑤藥物過敏史。研究組36例接受艾地苯醌治療，其中男24例，女12例，平均年齡(65.37±7.46)歲，發(fā)病至接受治療時間(4.67±0.64)h；對照組36例接受安慰劑治療，其中男23例，女13例，平均年齡(65.18±7.87)歲，發(fā)病至接受治療時間(4.59±0.72)h。兩組性別、年齡、發(fā)病至接受治療時間等一般資料無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿配合治療、知曉研究風(fēng)險和收益，并簽署知情同意書，研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)備案。

1.2治療方法兩組均在急診收住院后進行抗血小板聚集治療：入院后即給予300 mg阿司匹林腸溶片(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078)嚼服，300 mg硫酸氫氯吡格雷片(國藥準(zhǔn)字J20130083)嚼服，之后給予100 mg/d阿司匹林、75 mg/d吡格雷片口服，持續(xù)8 w?；颊咄瑫r接受改善微循環(huán)、腦細胞營養(yǎng)等治療。研究組在此基礎(chǔ)上接受30 mg/次、3次/d艾地苯醌(深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970363)口服給藥，持續(xù)8 w；對照組采用相同方法服用安慰劑。

1.3檢測指標(biāo)治療前和治療后8 w時，收集兩組患者外周血5 ml，采用二氨基聯(lián)苯胺(EDTA)抗凝后，3 000 r/min離心10 min，分離出血清，置于-80℃冰箱保存血清樣品。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測樣品腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、白細胞介素(IL)-6、IL-23、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平，試劑盒購自上?；鈱崢I(yè)有限公司。采用高效液相色譜-熒光檢測法檢測樣品5-羥色胺(HT)、5-羥吲哚乙酸(HIAA)水平，高效液相色譜儀型號Agilent 1200配熒光檢測器。采用雙抗體夾心法測定去甲腎上腺素(NE)水平，試劑盒購自上海明豐生物科技有限公司。所有指標(biāo)檢測均嚴(yán)格按照試劑盒或儀器說明書進行操作。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0軟件進行t檢驗。

2　結(jié)　果

2.1兩組神經(jīng)細胞因子情況比較兩組治療前BDNF、NGF水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組均升高，且研究組均高于對照組統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組單胺類遞質(zhì)代謝情況比較兩組治療前5-HT、5-HIAA

表1　兩組神經(jīng)細胞因子情況比較

與同組治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

及NE水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組5-HT、NE水平升高，5-HIAA水平降低。且研究組5-HT、NE水平高于對照組，5-HIAA水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　兩組單胺類遞質(zhì)代謝情況比較

2.3兩組炎癥反應(yīng)情況比較兩組治療前IL-6、IL-23及TNF-α水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后兩組均降低，且研究組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　兩組炎癥反應(yīng)情況比較

3　討　論

BDNF、 NGF都是神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTs)家族的成員，參與神經(jīng)細胞的維持和分化過程，并決定神經(jīng)細胞的死亡〔4〕。BDNF在大腦所有區(qū)域的多種神經(jīng)元中均有表達和分布，某些特定的神經(jīng)元BDNF表達的改變和多種疾病相關(guān)，包括抑郁癥、阿爾茨海默病、癲癇、亨延頓病及帕金森病等〔5〕。BDNF具有維持神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，促進記憶、學(xué)習(xí)等腦可塑性相關(guān)過程的功能〔6〕。NGF在人體內(nèi)以前體的形式合成，由信號肽、前導(dǎo)肽和成熟肽三部分組成，具有調(diào)節(jié)周圍和中樞神經(jīng)元的發(fā)育，維持神經(jīng)元存活，促進神經(jīng)元分化的作用〔7〕。本研究結(jié)果提示，艾地苯醌治療可以增加缺血性腦卒中后抑郁患者神經(jīng)細胞因子含量，該結(jié)果和以往的研究相似〔8〕。其機制可能是艾地苯醌可以抑制腦線粒體生產(chǎn)過氧化脂質(zhì)，提高腦內(nèi)葡萄糖利用率，從而使神經(jīng)細胞因子水平升高〔9〕。

“單胺遞質(zhì)假說”認(rèn)為持續(xù)的壓力或者大腦功能紊亂，會導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度和活性下降，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生，現(xiàn)在市場上的大多數(shù)抗抑郁藥物也是基于該機制研發(fā)的〔10〕。研究發(fā)現(xiàn)，單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)，主要包括5-HT系統(tǒng)、NE系統(tǒng)等，在抑郁癥的發(fā)病機制中起到非常重要的作用〔11〕。5-HT缺乏會造成突觸后膜5-HT1A受體、5-HT2受體功能減弱、神經(jīng)遞質(zhì)技能受損，導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生，5-HIAA是5-HT代謝的最終產(chǎn)物，5-HIAA的過度生成反映了5-HT代謝增強，導(dǎo)致5-HT在患者體內(nèi)缺乏和抑郁癥發(fā)生相關(guān)〔12〕。NE是交感節(jié)后神經(jīng)元、腦組織的腎上腺素能神經(jīng)末梢上腎上腺素脫去N-甲基后形成的神經(jīng)遞質(zhì)，NE缺乏會引起外周交感神經(jīng)興奮性降低，并導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生〔13〕。本研究結(jié)果提示，艾地苯醌治療可以加強缺血性腦卒中后抑郁患者單胺類遞質(zhì)代謝，這可能是由于艾地苯醌可以改善腦單胺的代謝，刺激5-HT、NE的釋放〔14〕。

炎癥反應(yīng)在腦卒中的病情發(fā)展過程起到了重要的作用，其不僅參與了動脈斑塊性質(zhì)改變的過程，還可能和抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在密切的關(guān)聯(lián)，炎癥反應(yīng)的激活可以導(dǎo)致一系列的生理、行為、情感和認(rèn)知的改變〔15〕。研究表明，抑郁癥患者通常伴有單核巨噬細胞或淋巴細胞激活，從而造成血清炎癥因子IL-6、IL-23、TNF-α等含量升高〔16〕。本研究結(jié)果提示，艾地苯醌治療可以降低缺血性腦卒中后抑郁患者炎癥因子水平，減緩炎癥反應(yīng)。

1張敏，趙建民，朱美婕，等.缺血性腦卒中后抑郁影響因素分析〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012；39(5)：1186-7，1192.

2Lewin-Richter A，Volz M，Jobges M，etal.Predictivity of early depressive symptoms for post-stroke depression〔J〕.J Nutr Health Aging，2015；19(7)：754-8.

3張翼，陳繼華，付鵬程.艾地苯醌對缺血性腦卒中后抑郁的預(yù)防性研究〔J〕.實用醫(yī)學(xué)雜志，2013；29(19)：3222-4.

4薛小燕，郭小華，李敏，等.神經(jīng)營養(yǎng)因子研究進展〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2015；35(12)：3463-6.

5趙軻，顧大東，楊越.腦卒中后抑郁患者早期血清BDNF含量及相關(guān)因素研究〔J〕.心腦血管病防治，2015；15(3)：194-6.

6李云，彭春，游俊杰，等.腦卒中后抑郁大鼠丘腦腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及酪氨酸激酶受體B蛋白的表達變化〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2014；16(5)：526-8.

7高媛媛，郭瑞友，王莉，等.腦卒中后抑郁患者視黃醇結(jié)合蛋白4和結(jié)合珠蛋白的研究〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2014；14(10)：1938-41.

8李知蓮，吳慧芳.艾地苯醌治療對缺血性腦卒中后抑郁患者血清學(xué)指標(biāo)的影響〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015；21(2)：262-4.

9Zhou Z，Lu T，Xu G，etal.Decreased serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is associated with post-stroke depression but not with BDNF gene Val66Met polymorphism〔J〕.Clin Chem Lab Med，2011；49(2)：185-9.

10薛海兵，覃佐愛，吳清明，等.電針“四關(guān)”對缺血性腦卒中后抑郁大鼠海馬組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響〔J〕.國際中醫(yī)中藥雜志，2015；37(1)：65-9.

11談鷹，王莊，王亞仙.腦卒中后抑郁與孤啡肽及單胺類遞質(zhì)的相關(guān)性研究〔J〕.浙江醫(yī)學(xué)，2014；36(8)：666-7，674.

12李晶，牟建明，趙珩，等.急性腦卒中后抑郁狀態(tài)血清單胺類遞質(zhì)的變化〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2010；30(24)：3641-2.

13Ji XW，Wu CL，Wang XC，etal.Monoamine neurotransmitters and fibroblast growth factor-2 in the brains of rats with post-stroke depression〔J〕.Exp Ther Med，2014；8(1)：159-64.

14張翼，陳繼華，符鵬程.艾地苯醌治療缺血性腦卒中后抑郁療效觀察〔J〕.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2014；17(19)：27-9.

15李曉鶴.腦卒中后抑郁患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與炎癥因子的相關(guān)性〔J〕.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2014；11(10)：1410-1.

16王淵銘，陳德，王蕊，等.抗抑郁治療對老年冠心病伴抑郁患者炎癥因子及生活質(zhì)量的影響〔J〕.中國健康心理學(xué)雜志，2015；23(3)：451-3，454.

〔2015-12-25修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

劉喜燦(1970-)，男，主任醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。

張申(1982-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)變性及退行性疾病研究。

R743

A

1005-9202(2016)15-3709-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.046