原發(fā)性干燥綜合征合并肝損害28例

倪子慧　劉婧茹　許　芳　秦俊杰

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院南湖院區(qū)心內(nèi)科，吉林　長(zhǎng)春　130000)

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原發(fā)性干燥綜合征合并肝損害28例

倪子慧劉婧茹許芳1秦俊杰2

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院南湖院區(qū)心內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130000)

原發(fā)性干燥綜合征；肝損害；自身免疫性肝病

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)除有涎腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害。Christiansson〔1〕首次提出了pSS與肝臟疾病的關(guān)聯(lián)性。本文擬總結(jié)pSS患者導(dǎo)致肝損害的臨床和實(shí)驗(yàn)室等特點(diǎn)。

1　資料與方法

1.1資料經(jīng)本院病案室管理系統(tǒng)檢索1995年1月至2012年6月診斷為pSS的住院病例共176例，均符合2002年干燥綜合征國(guó)際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男12例，女164例，男女比例1:13.7，年齡21～78歲，平均48.6歲。經(jīng)篩查除外了既往有病毒性肝炎、藥物性肝炎、膽道梗阻、長(zhǎng)期飲酒及合并其他結(jié)締組織病的患者，考慮由pSS導(dǎo)致肝損害的患者共28例(15.9%)，均為女性，年齡21～71歲，平均52.8歲。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)肝損害：①丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>50 U/L；②天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>40 U/L；③總膽紅素(TBIL)>30 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)>8.6 μmol/L；④堿性磷酸酶(ALP)>112 U/L；⑤γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GT)>54 U/L以上5項(xiàng)中至少2項(xiàng)異常，并除外藥物、感染、溶血、肌炎或肝膽腫瘤等因素。原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)的診斷參照2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)PBC診斷指導(dǎo)建議。自身免疫性肝炎(AIH)的診斷參照2010年美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)推薦的最新的AIH診療指南。

1.3觀察項(xiàng)目性別、年齡、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查包括肝功能指標(biāo)、抗核抗體(ANA)、抗干燥綜合征(SS)A抗體、抗SSB抗體、免疫球蛋白、抗線粒體抗體M2亞型等及病理改變。

2　結(jié)　果

2.1臨床表現(xiàn)28例患者中首發(fā)癥狀為口干21例，腹脹3例，乏力、皮疹、關(guān)節(jié)痛、猖獗性齲齒各1例。病程2個(gè)月至8年。其中合并PBC 7例(25%)，AIH 4例(14.3%)，PBC-AIH重疊綜合征1例(3.6%)。發(fā)展為肝硬化患者8例(28.6%)，且出現(xiàn)肝硬化失代償期表現(xiàn)，其中4例PBC，合并AIH、PBC-AIH重疊綜合征各1例。

2.2pSS肝損害患者的肝功能結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3pSS肝損害患者的免疫學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4肝臟穿刺活組織檢查4例接受肝組織活檢，2例合并AIH，病理均為中度界面炎，間質(zhì)內(nèi)大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。1例pSS肝損害病理可見(jiàn)部分肝細(xì)胞水樣變性，偶見(jiàn)脂肪變性，局部肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，輕度點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)擴(kuò)張及纖維化，輕度界面炎，間質(zhì)內(nèi)中度淋巴細(xì)胞及少許泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)膽管破壞，符合輕度慢性肝炎改變。1例合并PBC-AIH重疊綜合征病理為肝細(xì)胞水樣變性及氣球樣變性，中度點(diǎn)灶狀壞死及多處橋接壞死，界板處肝細(xì)胞形成菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，匯管區(qū)擴(kuò)張、纖維化及假小葉形成，重度界面炎，大量小膽管增生，局部可見(jiàn)肉芽腫形成，膽管破壞后增生不明顯，間質(zhì)內(nèi)大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞及少許嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮為原發(fā)性膽汁性肝硬化Ⅲ期，PBC-AIH重疊綜合征。

表1　pSS肝損害患者的肝功能檢查

NS-CH:pSS肝損害患者中無(wú)其他規(guī)定的慢性肝炎

2.5本研究和國(guó)外文獻(xiàn)關(guān)于pSS合并AIH、PBC肝組織學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)表3。

表3　本文文獻(xiàn)關(guān)于pSS合并AIH、PBC肝組織學(xué)檢查

2.6治療及轉(zhuǎn)歸確診后有16例接受糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑聯(lián)合治療，其中14例臨床表現(xiàn)及肝功能檢查等方面均有不同程度的好轉(zhuǎn)，2例因其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致死亡。

3　討　論

pSS是一種全身性系統(tǒng)性自身免疫病，該病在各器官的共同病理改變?yōu)檫M(jìn)行性淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，常形成淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，引起外分泌功能受損及各種不同的臨床表現(xiàn)。pSS引起肝損害的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前普遍認(rèn)為是由于淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞對(duì)肝匯管區(qū)的浸潤(rùn)，引起體液免疫和細(xì)胞免疫異常釋放各種炎癥介質(zhì)，造成組織炎癥和破壞。文獻(xiàn)〔4，5〕報(bào)道pSS導(dǎo)致肝臟損害的發(fā)生率為5%～35%，與本文相符。

Moutsopoulos〔6〕認(rèn)為pSS患者的肝損害是膽管上皮的損傷，并提出“自身免疫性上皮炎”的概念。馬驥良等〔7〕通過(guò)放射性核素肝膽動(dòng)態(tài)顯像方法觀察二乙基乙酰苯胺亞氨二醋酸(EHIDA)攝取及排泄，結(jié)果表明pSS患者肝細(xì)胞及肝內(nèi)小膽管排泄均有功能異常，與本研究結(jié)果相符。

張卓莉等〔8〕研究表示，pSS肝損害患者的特異性血清學(xué)改變?yōu)锳NA抗體、抗SSA、抗SSB、類風(fēng)濕因子(RF)的出現(xiàn)和明顯的高球蛋白血癥，常見(jiàn)的病理改變?yōu)槁曰顒?dòng)性肝炎，女性多見(jiàn)及對(duì)激素有較好治療反應(yīng)，這些特點(diǎn)與Ⅰ型AIH完全符合。二者的不同點(diǎn)為AIH病理為界面炎，而pSS肝損害病理主要累及膽管上皮。文獻(xiàn)〔9〕表明pSS肝損害病理與Ⅰ期PBC相似，對(duì)于pSS與PBC是合并發(fā)生，還是Ⅰ期PBC即為pSS肝損害的一種表現(xiàn)存在不同意見(jiàn)。本研究結(jié)果表明該抗體對(duì)PBC的診斷特異性強(qiáng)。另可見(jiàn)NS-CH組中的2例患者抗線粒體抗體M2亞型陽(yáng)性，但診斷PBC的依據(jù)不足。Csepregi等〔10〕曾對(duì)180例pSS患者進(jìn)行5年的追蹤，發(fā)現(xiàn)線粒體抗體陽(yáng)性的患者在5年后多發(fā)展成為自身免疫性肝病。

文獻(xiàn)〔2，3〕對(duì)pSS肝損害患者行肝組織學(xué)檢查，表明pSS肝損害患者合并AIH的發(fā)生率為6%～29%。相關(guān)文獻(xiàn)〔11～13〕指出日本和西方國(guó)家AIH的發(fā)生率存在差異?？紤]由于種族的不同，導(dǎo)致了不同的AIH發(fā)生率。上述文獻(xiàn)〔2，3〕中指出PBC依據(jù)血清AMA抗體陽(yáng)性在pSS的檢出率分別為6.6%(20/300)、10.7%(6/56)，而對(duì)同樣的樣本行肝組織活檢后檢出率明顯增加，分別為53%、57%。本研究提示pSS肝損害患者中合并AIH和PBC的發(fā)生率較高，為進(jìn)一步明確診斷必要時(shí)需行肝組織活檢。

何菁等〔14〕通過(guò)小樣本研究發(fā)現(xiàn)pSS患者出現(xiàn)肝損害，可能與患者年齡、病程，血清中是否有較高水平的γ球蛋白、抗線粒體抗體M2和SSA抗體陽(yáng)性有關(guān)，這些指標(biāo)對(duì)早期發(fā)現(xiàn)肝臟損害有一定指導(dǎo)意義。研究〔15〕表明抗SSA和(或)抗SSB，不僅見(jiàn)于pSS、PBC、AIH等自身免疫性疾病中，還可見(jiàn)于病毒性肝炎、藥物性肝損害等非自身免疫性疾病。

綜上，pSS肝損害患者中合并PBC、AIH的發(fā)生率較高，并且它們之間具有高度相關(guān)性，這種相關(guān)性易帶來(lái)臨床診斷困難，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)pSS肝損害與自身免疫性肝病的相同點(diǎn)與不同點(diǎn)有充分認(rèn)識(shí)，并對(duì)各種實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果能正確分析，必要時(shí)長(zhǎng)期隨訪患者或行肝臟病理組織活檢鑒別診斷，避免出現(xiàn)漏診、誤診，及早明確診斷并給予相應(yīng)的治療方案，遏制肝硬化的發(fā)生，改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。

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〔2013-06-20修回〕

(編輯張慧)

秦俊杰(1965-)，男，教授，主要從事消化內(nèi)科疾病研究。

倪子慧(1985-)，女，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心血管病研究。

R442.8

A

1005-9202(2016)15-3830-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.105

1吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科

2吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部消化內(nèi)科