吡啶基三唑功能化羅丹明化合物的合成

許曼曼, 光善儀*, 趙　崗, 田佳嬋, 柯福佑, 徐洪耀

(1. 東華大學(xué) a. 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院 國(guó)家染整工程技術(shù)研究中心;b. 材料學(xué)院與纖維和高分子改性國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上?！?01620)

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吡啶基三唑功能化羅丹明化合物的合成

許曼曼1a, 光善儀1a*, 趙崗1b, 田佳嬋1a, 柯福佑1b, 徐洪耀1b

(1. 東華大學(xué) a. 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院 國(guó)家染整工程技術(shù)研究中心;b. 材料學(xué)院與纖維和高分子改性國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海201620)

以2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽和疊氮化鈉為原料，合成中間體2-疊氮甲基吡啶(1)；對(duì)羥基苯甲醛和溴丙炔經(jīng)取代反應(yīng)合成中間體4-(丙-2-炔基丙氧基)苯甲醛(2)； 2與1經(jīng)點(diǎn)擊反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體BPT(3)； 3與羅丹明B酰肼經(jīng)還原胺化反應(yīng)得羅丹明類(lèi)熒光探針，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR和元素分析表征。

吡啶; 疊氮化鈉; 羅丹明; 點(diǎn)擊化學(xué); 合成

羅丹明類(lèi)熒光染料具有摩爾消光系數(shù)高、光穩(wěn)定性好、熒光量子產(chǎn)率高、較長(zhǎng)的激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)等優(yōu)異的光物理和光化學(xué)性能，現(xiàn)已成為制備熒光探針的一種理想材料之一[1-3]。同時(shí)，羅丹明的內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)自身并無(wú)顏色且不產(chǎn)生熒光發(fā)射，當(dāng)與被分析物絡(luò)合并被誘導(dǎo)致內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)時(shí)，絡(luò)合物一般呈粉紅色并顯現(xiàn)出強(qiáng)烈熒光[4]。三唑環(huán)為含有7個(gè)氮原子的五元雜環(huán)，具有芳香性和豐富的電子，易接受質(zhì)子和絡(luò)合金屬離子，因而此類(lèi)化合物可通過(guò)配位鍵、氫鍵、離子D偶極、陽(yáng)離子-π、π-π堆積、疏水效應(yīng)及范德華力等非共價(jià)鍵力形成超分子聚集體，表現(xiàn)出特殊的性能及生物活性，具有廣泛的應(yīng)用前景[5]。點(diǎn)擊化學(xué)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和[6]。采用點(diǎn)擊化學(xué)合成三唑，使羅丹明B酰肼具有羅丹明吡啶基三唑結(jié)構(gòu)，靈敏度高、檢測(cè)性好。

Scheme 1

本文以羅丹明B為熒光染料的母體，以三唑環(huán)和吡啶基作為熒光識(shí)別基團(tuán)，中間通過(guò)C=N鍵和苯氧基相連，設(shè)計(jì)并合成一種新型具有熒光探針性能的羅丹明類(lèi)染料。即以2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽和疊氮化鈉為原料合成2-疊氮甲基吡啶(1)；同時(shí)以對(duì)羥基苯甲醛和溴丙炔為原料經(jīng)取代反應(yīng)合成4-(丙-2-炔基丙氧基)苯甲醛(2)； 2進(jìn)一步與1通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制得中間產(chǎn)物BPT(3)。同時(shí)，以羅丹明B和水合肼為原料，經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)制得羅丹明B酰肼(4)； 4進(jìn)一步與3還原胺化反應(yīng)合成羅丹明類(lèi)熒光探針(5, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR和元素分析表征。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

SGW X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀；Bruker AV 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet 8700型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)； 瓦里安VARIAN 310型四極桿質(zhì)譜儀；德國(guó)Elmentar Vario ELⅢ型元素分析儀。

1參照文獻(xiàn)[7-9]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2　合成

(1) 2的合成[10]

在三頸瓶中依次加入對(duì)羥基苯甲醛0.3 g(0.246 mol)，溴丙炔7.68 mL(0.983 mol)，丙酮150 mL和碳酸鉀13.58 g(0.983 mol)，攪拌下回流(80 ℃)反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，加水37 mL，用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgSO4干燥，旋蒸除溶，殘余物用蒸餾水重結(jié)晶，于40 ℃真空干燥得淡黃色固體2，產(chǎn)率96%， m.p.85～86 ℃；1H NMRδ: 9.87(s, 1H, CHO), 7.70(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.96(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 4.68(s, 2H, OCH2), 2.51(s, 1H, C≡CH)； FT-IRν: 3 210(C≡CH), 3 070(ArH), 2 836(CH), 2 122(C≡C), 1 668(C=O), 1 603, 1 577, 1 508, 1 453(C=C), 1 250(C—O) cm-1。

(2) 3的合成[11-13]

在三頸瓶中加入2 0.316 4 g(2 mmol)和1 0.264 7 g(2 mmol)， N2保護(hù)，依次加入叔丁醇/水(V/V=1/1)30 mL， 5 mol% CuSO4·5H2O和10 mol%抗壞血酸鈉，攪拌下于室溫反應(yīng)24 h。用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水NaSO4干燥，旋蒸除溶得棕色油狀物，經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V)純化得白色固體3，產(chǎn)率70%， m.p.106～107 ℃；1H NMRδ: 9.88(s, 1H, CHO), 8.55(d,J=3.2 Hz, 1H, PyH), 8.30(s, 1H, trizole-H), 7.90(d,J=6.0 Hz, 2H, ArH), 7.84(t,J=8.60 Hz, 1H, PyH), 7.37(t,J=5.8 Hz, 1H, PyH), 7.32(d,J=8.0 Hz, 1H, PyH), 7.26(d,J=8.60 Hz, 2H, ArH), 5.76(s, 2H, CH2), 5.30(s, 2 H, CH2)； FT-IRν： 3 139(C=CH), 3 075 (ArH), 2 847, 2 864(CH), 1 681(C=O), 1 603, 1 577, 1 508, 1 476(C=C), 1 422(PyH), 1 392(CH), 1 254(C=O), 870, 835(C=C) cm-1； Anal. calcd for C15H14O2N4: C 63.84, N 19.86, H 4.96; found C 64.65, N 18.86, H 4.67。

(3) 4的合成[14-16]

在三口燒瓶中加入羅丹明B 1.200 g(2.5 mmol),加入無(wú)水乙醇30 mL中溶解，劇烈攪拌下于室溫緩慢加入水合肼1 mL(19.8 mmol， 98%),加畢，于(78 ℃)回流反應(yīng)2 h(溶液由暗紅色變?yōu)槌吻妩S色)。冷卻至室溫，旋蒸除去溶劑和過(guò)量水合肼得淡黃色粗產(chǎn)物4。加入50 mL新制1 mol·L-1鹽酸(呈粉紅色溶液狀)，攪拌下緩慢加入 1 mol·L-1NaOH溶液，調(diào)至pH 9～10(pH至6時(shí)開(kāi)始有淡粉色絮狀沉淀析出)，過(guò)濾，濾餅用去離子水洗滌，于40 ℃真空干燥得淡粉紅色粉末4， m.p.171～172 ℃；1H NMRδ: 7.94(dd,J=5.4 Hz, 3.3 Hz, 1H, ArH), 7.45(d,J=3.3 Hz, 1H, ArH), 7.43(d,J=3.3 Hz, 1H, ArH), 7.11(dd,J=5.4 Hz, 3.3 Hz, 1H, ArH), 6.48(d,J=9.0 Hz, 2H, xanthene-H), 6.42 (d,J=2.4 Hz, 2H, xanthene-H), 6.29(dd,J=9.0 Hz, 2.4 Hz, 2H, xanthene-H), 3.61(br s, 2H, NH2), 3.34(q,J=7.0 Hz， 8H, NCH2), 1.16(t,J=7.0 Hz, 12H, NCH2)； FT-IRν: 3 424(OH), 3 415(NH2), 2 969 cm-1, 2 928(C—H), 1 696(C=O), 1 615, 1 547, 1 514, 1 374(C=C), 1 357, 1 219, 1 118(C—C), 819, 787, 699 cm-1； Anal.calcd for C28H32N4O2: C 73.68, N 12.28, H 7.02; found C 72.48, N 11.98, H 6.72。

(4) 5的合成[17]

在三頸瓶中加入3 0.147 g(0.5 mmol)和少量乙醇，加熱使之溶解；攪拌下緩慢滴加4 0.228 g(0.5 mmol)的乙醇溶液，加幾滴冰乙酸，滴畢，升溫至80 ℃反應(yīng)5～6 h。旋蒸除溶，殘余物于40 ℃真空干燥得紫紅色固體5，產(chǎn)率89%， m.p.199～200 ℃；1H NMRδ: 8.63(d,J=4.8 Hz, 1H, PyH), 8.60(d,J=4.8 Hz, 1H, xanthene-H), 8.01(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.87(t,J=8.4 Hz, 1H, PyH), 7.77(d,J=8.0 Hz, 2H, xanthene-H), 7.69(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.50(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.45(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.28(d,J=8.4 Hz， 1H, PyH), 7.19(d,J=8.0 Hz, 2H, xanthene-H), 7.15(s, 2 H, xanthene-H), 7.12(s, 1 H, triazole-H), 6.90(s, 1H, ArH), 6.88(s, 1H, CH=N), 5.76(s, 2H, CH2), 5.71(s, 1H), 5.65(s, 1H), 5.20(s, 2H, OCH2), 3.75(q,J=7.0 Hz, 8H, NCH2), 1.20(t,J=7.0 Hz, 12H, NCH2)； FT-IRν：2 970(C—H), 1 716(C=O), 1 613, 1 547, 1 514, 1 466(C=C), 1 264(C—O), 1 235, 1 219(C—C)1 118, 1 005, 758(C—H) cm-1； Anal. calcd for C43H44N8O3: C 71.67, N 15.56, H 6.11; found C 71.43, N 16.05, H 6.40。

2　結(jié)果與討論

2.1合成

在1的合成中，由于疊氮化鈉不能高溫存在，且在摩擦情況下易產(chǎn)生火花而爆炸，所以在反應(yīng)過(guò)程中固體疊氮化鈉不能接觸金屬物質(zhì)且反應(yīng)需要在常溫下進(jìn)行。

在2的合成中，加入碳酸鉀作為干燥劑和催化劑,取代反應(yīng)更容易進(jìn)行,反應(yīng)幾乎劑量進(jìn)行。

在3的合成中，在N2保護(hù)下，加入CuSO4·5H2O和抗壞血酸鈉作為催化劑，反應(yīng)不僅產(chǎn)率高，而且條件溫和。

在4的合成中，98%的水合肼使產(chǎn)率更高，用鹽酸溶液調(diào)至pH 9～10，基于產(chǎn)物溶于酸而不溶于堿，從而達(dá)到易于純化的目的。

在5的合成中，加入2滴冰乙酸使C=O易極化，更容易進(jìn)行縮合反應(yīng)。

2.2表征

(1)1H NMR

在2的1H NMR譜中，δ4.68和δ2.51處吸收峰分別為CH2和C≡CH的特征峰，說(shuō)明對(duì)羥基苯甲醛上的羥基和對(duì)溴丙炔發(fā)生了取代反應(yīng)。2轉(zhuǎn)化為3后，δ5.76處吸收峰為CH2(介于三唑環(huán)和吡啶環(huán)之間)的特征峰；δ5.30處吸收峰是與氧相鄰的CH2的特征峰，由于三唑的去屏蔽作用影響向低場(chǎng)方向移動(dòng)了0.62；δ8.30和δ8.55處吸收峰為CH的質(zhì)子峰的特征峰，說(shuō)明發(fā)生了點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)。在4中，δ3.62處吸收峰為NH2的質(zhì)子特征峰說(shuō)明合成了羅丹明酰肼。5中δ14.37和δ10.05處吸收峰分別為NH的和亞胺(N=CH)質(zhì)子特征峰(δ10.05)，說(shuō)明NH2與醛基發(fā)生了反應(yīng)。

(2) IR

3 210 cm-1和2 122 cm-1處吸收峰為C≡CH末端炔氫的伸縮振動(dòng)吸收峰以及C≡C的伸縮振動(dòng)吸收峰，1 250 cm-1處的吸收峰屬于C—O的伸縮振動(dòng)峰，說(shuō)明2的生成。經(jīng)過(guò)點(diǎn)擊反應(yīng)合成3后， 3 139 cm-1， 1 577 cm-1和1 422 cm-1處的吸收峰分別為烯烴類(lèi)碳碳雙鍵上C—H的伸縮振動(dòng)峰，1 577 cm-1和1 422 cm-1處的吸收峰為吡啶環(huán)上的振動(dòng)峰。870 cm-1， 835 cm-1代表苯環(huán)C=C上的倍頻峰體現(xiàn)三唑環(huán)的形成。4中，1 696 cm-1和1 615 cm-1處為酰胺吸收峰，且發(fā)生了位移，3 415 cm-1處吸收峰是NH2的伸縮振動(dòng)峰。5中，1 514 cm-1處的強(qiáng)吸收峰說(shuō)明有C=N的鍵的生成，1 696 cm-1和1 615 cm-1處峰位移到1 716 cm-1和1 613 cm-1。

成功合成了一種以羅丹明B為熒光染料的母體，三唑環(huán)和吡啶基作為熒光識(shí)別基團(tuán)，中間通過(guò)C=N鍵和苯氧基相連的新型羅丹明類(lèi)熒光探針。該方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品易純化，制備步驟簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，為類(lèi)似化合物的合成提供借鑒，三唑環(huán)具有的特殊性能為進(jìn)一步研究其生物活性做參考。

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Synthesis of Pyridyl Triazole Functionalized Rhodamine Compounds

XU Man-man1a,GUANG Shan-yi1a*,ZHAO Gang1b,TIAN Jia-chan1a,KE Fu-you1b,XU Hong-yao1b

(a. College of Chemistry, Chemical and Biological Engineering and national dyeing and finishing engineering technology research center; b. College of materials and polymer modified National Key Laboratory, 1. Donghua University, Shanghai 201620， China)

2-(Azidomethyl)pyridine(1)was prepared by using 2-bromomethyl pyridine hydrobromide and sodium azide as raw materials. 4-(Ethynyloxy)benzaldehyde(2) was prepared by substitution reaction of hydroxy benzaldehyde with bromine propiolic. The intermediate, 4-{[1-(pyridin-2-ylmethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl] methoxy} benzaldehyde(3), was prepared by click reaction of 2 with 1.Rhodamine fluorescent probe was synthesized by reductive amination of 3 with rhodamine hydrazine.The structure was characterized by1H NMR, IR and elemental analysis.

pyridine; sodium azide； Rhodamine; click chemistry; synthesis

2015-12-01;

2016-07-25

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21271040; 21171034)

許曼曼(1990-)，女，漢族，安徽六安人，碩士研究生，主要從事熒光探針的設(shè)計(jì)與合成研究。E-mail: 15026505605@163.com

光善儀，教授， Tel. 021-67792435, E-mail: syg@dhu.edu.cn

O621.3

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15397