氟喹酮的合成工藝改進(jìn)

徐盼云, 陳志衛(wèi)

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州　310014)

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·制藥技術(shù)·

氟喹酮的合成工藝改進(jìn)

徐盼云, 陳志衛(wèi)*

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州310014)

以靛紅酸酐為起始原料，經(jīng)硝化、還原上保護(hù)、氨解開環(huán)、環(huán)合、鹵素交換和脫保護(hù)共七步反應(yīng)合成了氟喹酮(7)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS確證。研究了硝化試劑、溶劑、催化劑等對7收率的影響，結(jié)果表明：在使用濃硝酸作為硝化試劑，甲苯，乙腈等為溶劑，Raney-Ni， TBAB等為催化劑時(shí)，總收率可達(dá)58%，純度達(dá)99%以上。

肌松藥; 氟喹酮; 靛紅酸酐; 藥物合成

氟喹酮(7) 是一種對中樞神經(jīng)起效的肌肉松弛藥，依據(jù)上世紀(jì)70 年代催眠藥安眠酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的[1-2]。7由日本的田邊株式會(huì)社所開發(fā)，于1983年在日本首次上市。是臨床主要作用于脊上位中樞較廣泛的部位而使肌肉緊張性亢進(jìn)狀態(tài)緩解[3]。與已知的肌松藥相比，7的副作用和毒性都較小，具有很好的安全性[4]。

目前7的合成方法主要有四種：(1)以N-(2-氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，與氟代乙酰氯縮合后在醋酐作用下環(huán)合生成2-氟甲基-3-鄰甲苯基-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮，最后用Pd-C氫化還原生成7[5](總收率66.6%)。該路線主要缺點(diǎn)是使用的氟代乙酰氯毒性大且價(jià)格昂貴；(2)以N-(2-氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，與氯乙酰氯直接環(huán)合生成2-氯甲基-3-鄰甲苯基-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮，再進(jìn)行氟交換和還原反應(yīng)生成7[6](總收率41.1%)；(3)以N-(2-氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，與氯乙酰氯環(huán)合，再進(jìn)行硝基還原后上保護(hù)，接著進(jìn)行氟交換和水解脫保護(hù)得到7[7](總收率28.0%)；(4)先將N-(2-氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺進(jìn)行硝基還原后上保護(hù)，再與氯乙酰氯環(huán)合，接著進(jìn)行氟交換和水解脫保護(hù)生成7[8](總收率33.6%)。后三種方法主要缺點(diǎn)是總收率較低。

Scheme 1

本文以靛紅酸酐(1)為起始原料，經(jīng)硝化[9-12]、還原上保護(hù)、氨解開環(huán)、環(huán)合、鹵素交換和脫保護(hù)等七步反應(yīng)合成7(Scheme 1)，總收率提高至60.0%。該工藝具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)起始原料價(jià)廉易得，降低了生產(chǎn)成本；(2) 避免使用原料氟代乙酰氯；(3) 氟交換反應(yīng)中使用四丁基溴化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，提高了該步的轉(zhuǎn)化率。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varian-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Trace DSQ FINNIGSH型質(zhì)譜儀。

1，上海有朋化工有限公司；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2合成

(1) 5-硝基靛紅酸酐(2)的合成

在三口瓶中加入濃硫酸100 mL，攪拌下于0～10 ℃緩慢加入1 30.0 g(0.18 mol)，攪拌使其溶解后滴加65%硝酸21.4 g(0.22 mol)，滴畢(1 h)，反應(yīng)1 h。將反應(yīng)液緩慢倒至300 mL冰水中，攪拌20 min(固體充分析出)，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得黃色固體2 44.8 g，純度98.4%(HPLC)，收率98.0%， m.p. 248.8～249.5 ℃(224～232 ℃[9]);1H NMRδ： 7.24(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.43～8.50(m, 1H), 8.49～8.50(d,J=8.0 Hz, 1H), 12.24(s, 1H); MS(ESI)m/z： 209 {[M+H]+}。

(2) 5-乙酰氨基靛紅酸酐(3)的合成

在500 mL高壓釜內(nèi)依次加入2 20.0 g(96.0 mmol)，四氫呋喃 200 mL和雷尼鎳 1.0 g，充氮?dú)庵脫Q空氣三次，檢查氣密性后再用氫氣置換氮?dú)馊危錃饩S持壓力為1.0 Mpa，于40 ℃反應(yīng)4 h。過濾，向?yàn)V液中加入醋酐9.8 g(96.0 mmol)，反應(yīng)1 h。減壓濃縮，殘余物用乙醇(50 mL)重結(jié)晶得白色固體3 20.0 g，純度98.0%(HPLC)，收率95.0%， m.p. 220.6～221.9 ℃;1H NMRδ： 2.23(s, 3H), 7.08(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.32～7.38(m, 1H), 7.77(d,J=8.8 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 12.14(s, 1H); MS(ESI)m/z： 221{[M+H]+}。

(3)N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；?鄰甲苯胺(4)的合成

在三口瓶中依次加入3 8.0 g(36.3 mmol)，鄰甲苯胺3.9 g(36.3 mmol)和乙醇 50 mL，攪拌下回流(85 ℃)反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物用20 mL異丙醇重結(jié)晶得白色固體4 9.8 g，純度98.8%(HPLC)，收率95%, m.p. 201.6～211.9 ℃(215～217 ℃[8]);1H NMRδ: 1.99(s, 3H), 2.23(s, 3H), 5.98(s, 2H), 6.68(d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.10～7.24(m, 3H), 7.32～7.38(m, 2H), 7.77(d,J=2.0 Hz, 1H), 9.64(s, 2H); MS(ESI)m/z: 284 {[M+H]+}。

(4) 6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮雜萘酮(5)的合成

在三口瓶中依次加入冰醋酸 50 mL和4 8.0 g(28.2 mmol)，攪拌下緩慢滴加氯乙酰氯3.3 g(28.2 mmol)，滴畢(20 min)，回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，減壓濃縮得灰白色固體,用乙醇(20 mL)重結(jié)晶得淡黃色固體5 9.6 g，純度97.5%(HPLC)，收率92.0%， m.p. 208.5～210.0 ℃(219～221 ℃[8]);1H NMRδ： 1.68(s, 3H), 2.13(s, 3H), 4.11(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.28(d,J= 11.6 Hz, 1H), 7.26～7.45(m, 4H), 7.76(d,J= 9.2 Hz, 1H), 8.09(d,J=2.4 Hz, 1H), 8.60(d,J= 9.2 Hz, 1H), 8.72(s, 1H); MS(ESI)m/z： 342 {[M+H]+}。

(5) 6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮雜萘酮 (6)的合成

在圓底燒瓶中依次加入5 7.5 g(22 mmol)，無水乙腈 40 mL、活化氟化鉀 3.83 g(66 mmol)和10 mol%四丁基溴化銨 0.71 g(2.2 mmol)， 攪拌下回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，加入二氯甲烷30 mL，過濾(回收過量的KF)，濾液減壓濃縮得黃色固體粗品6.63 g(粗收率85.6%)，用乙醇(20 mL)重結(jié)晶得黃色固體6 6.3 g,純度95.6%(HPLC)，收率90.2%, m.p. 248.3～250.3 ℃(239～242 ℃[8]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.61(s, 3H), 2.11(s, 3H), 4.83～5.01(m, 2H), 7.20～7.42(m, 4H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.61～8.76(m, 2H); MS(ESI)m/z： 326 {[M+H]+}。

(6) 7的合成

在燒瓶中依次加入氫氧化鈉 1.23 g(30.8 mol)， 15 mL水和30 mL乙醇，攪拌使其溶解；加入6 5.0 g(15.4 mmol)，于70 ℃反應(yīng)2 h。減壓濃縮回收乙醇，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，減壓濃縮得棕色黏稠油狀液體，用異丙醇(7 mL)重結(jié)晶得黃色固體7 3.7 g，純度99.0%(HPLC)，收率85.0%， m.p. 193.2～195.7 ℃(194～196 ℃[8]);1H NMRδ： 2.01(s, 3H), 4.81～5.02(m, 2H), 5.85(s, 2H), 7.15(dd,J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.23(d,J=2.8 Hz, 1H), 7.35～7.44(m, 4H), 7.51(d,J=8.8 Hz, 1H); MS(ESI)m/z： 284 {[M+H]+}。

2　結(jié)果與討論

2.12的合成條件優(yōu)化

在2的合成中，考察了濃硝酸和發(fā)煙硝酸對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，與發(fā)煙硝酸相比，濃硝酸為硝化試劑時(shí)，產(chǎn)率略有降低，但出于成本和安全考慮，選擇硝化劑為濃硝酸。

2.23的合成條件優(yōu)化

考察了催化劑及其用量對3收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，同等用量時(shí)Raney-Ni的催化效果不如鈀碳，Raney-Ni的用量加至5%，催化效果優(yōu)于鈀碳，且此時(shí)成本仍低于鈀碳，選擇Raney-Ni作為催化氫化催化劑。

表1　硝化試劑對反應(yīng)的影響*

*溫度0～10 ℃，硝化試劑的滴加時(shí)間為1 h，r=n(1) ∶n(硝化試劑)=1.0 ∶1.2。

表2　還原反應(yīng)的考察結(jié)果*

*乙酸酐1 eq.，溫度0～5 ℃，乙酸酐的滴加時(shí)間為1 h,還原溫度40 ℃，壓力1×106Pa，時(shí)間為24 h。

2.34的合成條件優(yōu)化

在4的合成中，分別考察了溶劑和鄰甲苯胺的用量對反應(yīng)的影響。

(1) 溶劑

考察了甲苯和乙醇對反應(yīng)的影響(未用乙醇洗，未進(jìn)行重結(jié)晶)，結(jié)果見表3。由表3可見，甲苯作溶劑，反應(yīng)溫度高，原料反應(yīng)較完全，收率較高，選擇甲苯為溶劑。

表3　溶劑對反應(yīng)的影響*

*y=n(3) ∶n(鄰甲苯胺)=1.0 ∶2.0。

(2) 鄰甲苯胺用量

考察了鄰甲苯胺的用量對反應(yīng)的影響，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行抽濾，用乙醇洗去多硝基取代副產(chǎn)物，未進(jìn)行重結(jié)晶，結(jié)果見表4。由表4可見， 鄰甲苯胺的用量為1.5 eq.時(shí)的粗收率最高(96.0%)。

2.46的合成條件優(yōu)化

(1) 催化劑種類

KF是無機(jī)物，不溶于所選有機(jī)溶劑，為了使KF和5充分接觸，考察不同的相轉(zhuǎn)移催化劑。結(jié)果見表5。由表5可見，TBAB催化的粗產(chǎn)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于18-冠-6，且18-冠-6毒性較大，刺激性較強(qiáng)，對環(huán)境不友好。綜合考慮選擇TBAB作為氟交換反應(yīng)的催化劑。

表4　鄰甲苯胺用量對反應(yīng)的影響*

*甲苯為溶劑。

表5　催化劑對反應(yīng)的影響*

*DMF為溶劑，反應(yīng)溫度130 ℃

(2) 溶劑

選擇極性較強(qiáng)的溶劑,以5%TBAB為催化劑，結(jié)果見表6。由表6可見，以乙腈作溶劑的收率最高，所以選擇乙腈作為氟交換的溶劑。

表6　溶劑對反應(yīng)的影響

以廉價(jià)的靛紅酸酐為起始原料，經(jīng)7步反應(yīng)合成氟喹酮(7)。研究了硝化試劑、溶劑、催化劑等對7收率的影響，結(jié)果表明：在使用濃硝酸作為硝化試劑，甲苯，乙腈等作為溶劑，Raney-Ni，TBAB等作為催化劑時(shí)，總收率可達(dá)58%，純度達(dá)99%。該工藝條件具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便，總收率較高等優(yōu)點(diǎn)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

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Process Improvement on Synthesis of Afloqualone

XU Pan-yun,CHEN Zhi-wei*

(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Afloqualone was synthesized from isatoic anhydrideviaseven-step reaction including nitration, reduction, protection, solasodamine, annulation, halogen exchange and deprotection. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and ESI-MS. The influence of nitration reagents, solvents, catalysts on the yield of 7 were studied. The results showed that when using nitric acid as nitrating agent, toluene, acetonitrile as the solvent, Raney-Ni, TBAB as the catalyst, the total yield can reach 58%, the purity can reach 99%.

afloquanone; muscle relaxant activity; isatoic anhydride; drug synthesis

2015-11-23；

2016-06-23

徐盼云(1991-)，男，漢族，浙江東陽人，碩士，主要從事醫(yī)藥中間體的合成研究。

陳志衛(wèi)，副教授， Tel. 0571-88871087, E-mail: chenzhiwei@zjut.edu.cn

O621.3； R914.5

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15386