新型含氨基酸官能團的香豆素衍生物的合成

王均勝, 韓小琴, 朱燕舞, 王　燕, 鄧　寧, 何建波

(合肥工業(yè)大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，安徽 合肥　230009)

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新型含氨基酸官能團的香豆素衍生物的合成

王均勝, 韓小琴, 朱燕舞*, 王燕, 鄧寧, 何建波

(合肥工業(yè)大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，安徽 合肥230009)

以L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和組氨酸為原料，在Me3SiCl-MeOH(Ⅲ)體系中反應(yīng)合成了相應(yīng)的甲酯鹽酸鹽(2a～2d);以7-羥基香豆素為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)制得7-(乙酸氧基)香豆素(6); 6與3a經(jīng)酰胺化反應(yīng)合成了一種新型的香豆素衍生物——N-乙?；?(氧-7-香豆素)-3-苯基-2-氨基-丙酸甲酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和FT-IR表征。

L-苯丙氨酸; 氨基酸甲酯鹽酸鹽; 7-羥基香豆素; 香豆素衍生物; 合成

香豆素衍生物是重要的氧雜環(huán)化合物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、有機光敏染料、太陽能電池和熒光傳感器等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用[1-6]。通過在香豆素的6-或7-位引入給電子基團，3-或4-位引入吸電子基團，可制得具有“推—拉”電子體系的衍生物[7]。該類化合物在紫外光激發(fā)下，其香豆素母體可產(chǎn)生分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致電子云重新分配，發(fā)射出較強的熒光光譜。Subarna[8]和Zhang[9]等合成了含有類似結(jié)構(gòu)的新型香豆素衍生物，與金屬離子有顯著的相互作用。

氨基酸甲酯鹽酸鹽其有水溶性較好，穩(wěn)定性較高，便于保存使用等特點[10]。在生物合成化學(xué)、藥物化學(xué)、食品加工和光學(xué)活性材料等領(lǐng)域有重要應(yīng)用[11-14]。氨基酸衍生物用于熒光分子傳感器設(shè)計已有諸多成功的先例。Elisabete等[15]將丙氨酸與3-羧基香豆素發(fā)光團相連，制得含酰胺鍵的新型香豆素化合物，對堿性化合物有較強的熒光猝滅現(xiàn)象。徐括喜等[16]以L-丙氨酸和2，7-二萘酚為原料，合成了兩種含萘基團的手性熒光化合物。該化合物對二苯甲酰酒石酸具有手性識別作用。

Scheme 1

本文以L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和組氨酸為原料，在Me3SiCl-MeOH(Ⅲ)體系中反應(yīng)合成了相應(yīng)的甲酯鹽酸鹽(2a～2d);以7-羥基香豆素為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)制得7-(乙酸氧基)香豆素(6); 6與3a經(jīng)酰胺化反應(yīng)合成了一種新型的香豆素衍生物——N-乙?；?(氧-7-香豆素)-3-苯基-2-氨基-丙酸甲酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和FT-IR表征。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS-2A型熔點儀；VNMRS 600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Nicolet 6700型紅外分析儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純,其中無水乙醇，使用前于-10 ℃冰凍6 h。

1.2合成

(1) 2a～2d的合成(以2a為例)

在單口燒瓶中加入1a 3.58 g(20 mmol)和無水甲醇10 mL，滴加三甲基氯硅烷0.6 mL(4.0 mmol)，滴畢，回流(50 ℃)反應(yīng)5 h。蒸除過量甲醇，用乙醚重結(jié)晶得白色固體2a 3.4 g，收率93%， m.p.155.5～156.5 ℃；1H NMRδ： 7.15～7.30(m, 5H, ArH), 3.69(s, 3H, CH3), 3.77(dd,J=2.3 Hz, 7.1 Hz, 1H, CH2), 2.96(m, 2H, CH), 1.62(s, 2H, NH2)； FT-IRν: 3 480, 3 030, 2 975, 2 858, 1 744, 1 578, 1 494, 1 439, 1 242, 810 cm-1。

用類似的方法合成白色固體2b～2d。

2b： 4.7 g，收率93%， m.p.217.8～219.4 ℃；1H NMRδ: 7.02～7.35(m, 4H, ArH), 3.63(s, 3H, CH3), 2.47(s, 2H, NH2), 3.22～3.30(m, 2H, CH2), 4.2(t,J=6.2 Hz, 1H, CH), 11.07(s, 1H, NH), 7.48(d,J=7.9 Hz, 1H, 五元環(huán)-H)； FT-IRν: 3 302, 3 255, 2 990, 2 938, 2 857, 1 745, 1 575, 1 497, 1 430, 1 220, 1 100, 803, 722 cm-1。

2c： 4.3 g，收率92%， m.p.192.2～193.2 ℃；1H NMRδ： 6.69～6.99(m, 4H, ArH), 3.65(s, 3H, CH3), 2.47(s, 2H, NH2), 2.95～3.02(m, 2H, CH2), 4.14(t,J=6.4 Hz, 1H, CH), 9.41(s, 1H, OH)； FT-IRν: 3 378, 3 028, 3 009, 1 740, 1 600, 1 580, 1 500, 1 450, 1 220, 830 cm-1。

2d： 3.7 g，收率89%， m.p.203.2 ～204.8 ℃；1H NMRδ： 8.76(s, 1H, 五元環(huán)-H), 7.48(s, 1H, 五元環(huán)-H), 3.7(s, 3H, CH3), 2.47(s, 2H, NH2), 3.21～3.29(m, 2H, CH2), 4.43(t,J=7.0 Hz, 1H, CH), 9.02(s, 1H, NH)； FT-IRν: 3 510, 3 167, 2 971, 1 740, 1 618, 1 430, 1 280, 1 140 cm-1。

(2) 3a的合成

在單口燒瓶中加入2a 1 g(4 mmol)，三乙胺15 mL(4 mmoL)和二氯甲烷8 mL，攪拌反應(yīng)30 min(溶液澄清)，蒸除溶劑得白色固體3a。

(3) 5的合成

氮氣保護下，在三口燒瓶中加入碳酸鉀7.0 g(50 mmol), 4 4.1 g(25 mmol)，丙酮100 mL和溴乙酸乙酯2.7 mL，回流(60 ℃)反應(yīng)5 h。抽濾，濾液旋蒸除溶，剩余物用乙醇重結(jié)晶，于50 ℃干燥得淡黃色固體5 5.0 g，收率81%， m.p. 113.3～114.3 ℃；1H NMRδ： 7.61(d,J=9.5 Hz, 1H), 7.37(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.85(dd,J=8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.73(d,J=2.4 Hz, 1H), 6.23(d,J=9.5 Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.25(q,J=7.1 Hz, 3H), 1.27(t,J=9.0 Hz, 5.3 Hz, 2H);13C NMRδ： 168.3, 160.8, 160.3, 155.2, 144.3, 129.6, 113.0, 112.9, 112.7, 101.6, 65.0, 60.9, 14.1; FT-IRν: 3 069, 2 996, 2 945, 2 922, 2 843, 1 752, 1 718, 1 397, 1 289, 1 124, 1 059 cm-1。

(4) 6的合成

在三口燒瓶中加入5 0.67 g(2.7 mmol)和乙醇15 mL，攪拌使其溶解；加入5%NaOH溶液2.16 mL，回流反應(yīng)2 h。旋蒸除溶，剩余物用水溶解，用6 moL·L-1鹽酸調(diào)至pH 1～2，抽濾，濾餅用冷水洗滌，于50 ℃干燥得白色固體6 0.5 g，收率85%， m.p.207.6～209.4 ℃；1H NMRδ： 13.15(s, 1H), 7.97(d,J=9.5 Hz, 1H), 7.62(d,J=5.8 Hz, 1H), 6.99～6.91(dd,J=2.6 Hz, 8.2 Hz， 2H), 6.29(dd,J=9.5 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.16(q,J=7.1 Hz, 3H), 1.20(t,J=7.1 Hz, 2H)；13C NMRδ: 172.7, 163.9, 163.3, 158.3, 147.4,132.6, 115.9, 115.8, 115.7, 104.6, 67.9。

(5) 7的合成

冰浴冷卻下，在燒瓶中加入6 0.22 g(1 mmol)，二氯甲烷10 mL，1-羥基苯并三唑(HOBT) 0.12 g(1 mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 0.21 g(1 mmol)，攪拌1 h得溶液A。在另一燒瓶中加入3a 0.18 g(1 mmol)，二氯甲烷10 mL和三乙胺1.5 mL，于室溫攪拌1 h得溶液B。攪拌下，于室溫混合A和B，反應(yīng)24 h。過濾，濾餅旋蒸除溶，剩余物用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，用乙醚重結(jié)晶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]純化得淡黃色固體7 0.2 g，收率53%， m.p.181.4～182.4 ℃；1H NMRδ: 7.05～7.23(m, 5H, ArH), 6.76(d,J=2.0 Hz, 1H, 1-H), 6.80(dd,J=2.1 Hz, 6.0 Hz, 1H, 2-H), 7.39(t,J=10.5 Hz, 1H, 3-H), 6.25～6.30(dd,J=4.2 Hz, 6.3 Hz,1H, 4-H), 7.63(t,J=9.8 Hz, 1H, 5-H), 3.02～3.26(m,J=14.0 Hz, 2H, CH2), 3.74(s, 3H), 4.48～4.56(m,J=14.7 Hz, 2H, CH2), 4.94(dd,J=2.4 Hz， 13.9 Hz, 1H, CH), 6.86(d,J=8.0 Hz, 1H, NH);13C NMRδ： 174.7, 170.3, 163.8, 163.3, 158.2, 147.4, 140.2, 132.5, 132.1, 131.3, 129.6, 116.0, 115.9, 104.6, 69.8, 56.4, 55.1, 39.4, 36.5。

2　結(jié)果與討論

2.12的合成條件優(yōu)化

(1) 反應(yīng)體系

以2的合成為例，研究了體系Ⅰ～Ⅲ對收率的影響。Ⅰ反應(yīng)時間較長(10 h)，收率46%；Ⅱ反應(yīng)時間較短(3 h)，但需使用二氯亞砜，實驗條件要求較苛刻，收率60%；Ⅲ反應(yīng)條件易于控制，操作簡單，反應(yīng)時間適中(5 h)，收率93%。因此，選擇Ⅲ作為合成2的反應(yīng)體系。

(2) 反應(yīng)溫度

以Ⅲ為反應(yīng)體系，研究了反應(yīng)溫度對2收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，在一定范圍內(nèi)，反應(yīng)溫度升高，反應(yīng)時間縮短，收率增大，其原因在于：溫度升高，底物分子間的碰撞幾率增加，反應(yīng)速率加快。當反應(yīng)溫度超過50 ℃，由于溫度過高，副反應(yīng)加劇，雜質(zhì)增多，收率反而下降。因此，最佳反應(yīng)溫度為50 ℃。

表1　反應(yīng)溫度對體系Ⅲ合成2收率影響

(3) 反應(yīng)擴展性

為考察反應(yīng)的擴展性，將其用于合成2a～2d(Scheme 1)。結(jié)果表明：2a～2d收率均較高，純度較好。說明這是一種較好的合成氨基酸甲酯鹽酸鹽的方法。

2.27的合成條件優(yōu)化

(1) 溶劑

反應(yīng)中分別考察了DMF和DCM兩種溶劑。結(jié)果表明：由于DMF沸點較高(152.8 ℃)，難以通過旋蒸直接除去剩余溶劑，需反復(fù)通過水洗、萃取、飽和食鹽水洗滌和減壓旋蒸等過程才可除去，后處理較繁瑣。以DCM為溶劑，僅通過減壓旋蒸即可除去剩余溶劑，同時可以縮短反應(yīng)時間。因此選擇DCM為溶劑。

(2) 反應(yīng)溫度

以DCM為溶劑，考察了反應(yīng)溫度對7收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，溫度較低時，7收率較高。隨著溫度升高，收率降低。因此最佳反應(yīng)溫度為0 ℃。

表2　反應(yīng)溫度對7收率的影響

(3) 7的純化

反應(yīng)結(jié)束后，體系中可能存在7、原料、DCC、 DCU、 HOBT和部分副產(chǎn)物。水洗可除去HOBT，并將未反應(yīng)的DCC轉(zhuǎn)化為DCU；加入丙酮(-5 ℃)可使產(chǎn)物等溶解，大部分DCU可通過過濾除去；經(jīng)乙醚多次重結(jié)晶，可去除剩余DCU等雜質(zhì)；最后通過硅膠柱層析純化得7。實驗過程中，僅通過多次重結(jié)晶難以得到高純度的7，選擇重結(jié)晶和柱層析相結(jié)合的方法進行提純，效果較好。

3　結(jié)論

以L-苯丙氨酸為原料，在Me3SiCl-MeOH中于50 ℃反應(yīng)5 h，合成了L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽， 收率93%。該方法也可用于L-色氨酸甲酯鹽酸鹽，L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽和組氨酸甲酯鹽酸鹽的合成。以7-羥基香豆素為原料，合成了一種新型的香豆素衍生物——N-乙酰基-(氧-7-香豆素)-3-苯基-2-氨基-丙酸甲酯(7)。 7中存在多胺基團，易與金屬離子配位形成含有金屬或路易斯酸中心的識別位點，具有潛在的手性識別性能。

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Synthesis of A Novel Coumarin Derivative Containing Amino Acid Functional Groups

WANG Jun-sheng,HAN Xiao-qin,ZHU Yan-wu*,WANG Yan,DENG Ning,HE Jian-bo

(School of Chemistry and Chemical Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China)

Corresponding methyl ester hydrochloride(2a～2d) were prepared from L-phenylalanine(1a)， L-tryptophan(1b)， L-tyrosine(1c) and histidine(1d) in Me3SiCl-MeOH(Ⅲ) system. 7-(Menthoxyacetic acid) coumarin(6) was prepared by a two-step reaction from 7-hydroxycoumarin. A novel coumarin derivative,N-acetylcoumarin (oxygen-7-coumarin)-3-phenyl-2-amino-methyl propionate, was synthesized by acylation reaction of 6 with 3a. The structure was characterized by1H NMR ,13C NMR and FT-IR.

L-phenylalanine; amino acid methyl ester hydrochloride; 7-hydroxycoumarin; coumarin derivative; synthesis

2015-09-15;

2016-06-07

合肥工業(yè)大學(xué)科學(xué)研究發(fā)展基金資助項目(2014HGCH0046); 合肥工業(yè)大學(xué)博士后基金資助項目

王均勝(1989-)，男，漢族，山東泰安人，碩士研究生，主要從事有機小分子合成的研究。

朱燕舞，副教授, E-mail: zhuyanwu@hfut.edu.cn

O622.4; O626.3

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15318