我國骨髓增生異常綜合征研究現(xiàn)狀的共詞分析

曹麗霞　　景曉宇　　陳連香

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，內(nèi)蒙古呼和浩特　010050；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，四川成都　610041

我國骨髓增生異常綜合征研究現(xiàn)狀的共詞分析

曹麗霞1景曉宇2陳連香1

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，內(nèi)蒙古呼和浩特010050；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，四川成都610041

目的 通過共詞分析的方法探討我國2013年1月～2016年1月骨髓增生異常綜合征（MDS）的研究進(jìn)展，從而得出我國目前在MDS領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和方向。方法 將“骨髓增生異常綜合征”“MDS”作為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)（CNKI）上檢索2013年1月～2016年1月期間發(fā)表的關(guān)于MDS的文章，并將關(guān)鍵詞導(dǎo)入Excel 2013進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，然后通過Ucinet 6.0及Netdraw繪制共現(xiàn)分析圖，從而顯示出高頻關(guān)鍵詞之間的共篇關(guān)系。結(jié)果 按照本研究設(shè)置的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，有481篇文章符合標(biāo)準(zhǔn)并納入研究，提取高頻關(guān)鍵詞22個(gè)（T≥12），主要集中于疾病特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、疾病治療等方面，由共現(xiàn)分析圖可知，遺傳學(xué)、地西他濱、去甲基化治療等與MDS關(guān)系最為密切。結(jié)論 目前我國MDS在發(fā)病機(jī)制、疾病診斷、治療方法等方面獲得了較多新的研究成果，但對于疾病的發(fā)病機(jī)制的深入探討、治療方案的優(yōu)化選擇等方面有待于進(jìn)一步研究。

骨髓增生異常綜合征；共詞分析；甲基化；去甲基化；地西他濱

［Abstract］Objective To study the research progress ofmyelodysplastic syndrome（MDS）from January 2013 to January 2016 using the co-word analysis，to discuss and summarize the hotspot and trend about MDS in China.Methods All the relevant articles that published in Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI）were researched from January 2013 to January 2016 with key words"myelodysplastic syndrome""MDS".All of the key wordswere statistically analyzed by Microsoft Office Excel 2013 and revealed the relationship between the high-frequency key words through Ucinet 6.0 and Netdraw.Results 481 papersmet the criteria and were selected in this research.22 high-frequency key words were extracted（T≥12）.The high-frequency key words concentrated on etiology，clinical features and treatments.By depicting the co-occurrence analysis chart，genetic，Decitabine and hypomethylated treatment were closely connected with MDS.Conclusion There aremany new achievements about MDS in etiology，diagnosis，and treatments，however，more accurate etiology，optimal treatmentwill be new hotspots and trend in future.

［Key words］Myelodysplastic syndrome；Co-word analysis；Methylation；Decitibine

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一種起源于造血干/祖細(xì)胞的克隆性疾病，因骨髓增生異常而致病態(tài)造血及無效造血、難治性血細(xì)胞質(zhì)/量異常，高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為急性白血?。?］。目前，MDS在疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療等方面的研究成果顯著，為MDS的診斷治療提供了重要依據(jù)。隨著MDS發(fā)病機(jī)制的深入研究，去甲基化、免疫治療、去乙?；人幬锏膽?yīng)用大大提高了MDS患者的臨床療效，然而，MDS的分子學(xué)診斷以及各種治療方案的優(yōu)化選擇仍然是研究的熱點(diǎn)與趨勢。

共詞分析法近年來被越來越多地用于各個(gè)科學(xué)領(lǐng)域的文獻(xiàn)研究。共詞分析以眾多文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞為研究對象，提取高頻關(guān)鍵詞，分析其相互關(guān)系，并將其轉(zhuǎn)化為直觀、可視化的共現(xiàn)關(guān)系圖，從而一目了然地了解某一領(lǐng)域研究各熱點(diǎn)之間的內(nèi)在聯(lián)系，探究該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與趨勢。通常情況下，一個(gè)關(guān)鍵詞的詞頻越高，表明該關(guān)鍵詞在該研究領(lǐng)域中越重要，就同一篇文獻(xiàn)而言，詞匯出現(xiàn)的頻率越高，也就意味著這兩個(gè)主題之間的關(guān)系越密切［2］。目前，共詞分析法在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，尤其是在血液學(xué)腫瘤領(lǐng)域的研究中并不多見。本研究首次用共詞分析的方法探討我國MDS的研究現(xiàn)狀，分析我國MDS的研究熱點(diǎn)與方向，為MDS的診療提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

以“骨髓增生異常綜合征”“MDS”為關(guān)鍵詞，檢索2013年1月～2016年1月在中國知網(wǎng) （Chinese National Knowledge Infrastructure，CNKI）上發(fā)表的論文，納入標(biāo)準(zhǔn)為該時(shí)期公開發(fā)表的所有與MDS相關(guān)的中文論文，包括綜述、論著、研究報(bào)告等，排除會議記錄等相關(guān)文獻(xiàn)。初步檢索后獲得503篇文獻(xiàn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)481篇。

1.2方法

將所有納入本研究的文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞導(dǎo)入Microsoft Office Excel 2013，通過閱讀文獻(xiàn)摘要整理關(guān)鍵詞，統(tǒng)一用幾種不同方式表達(dá)同一含義的關(guān)鍵詞，例如將“骨髓異常綜合癥”“MDS”置換為“骨髓增生異常綜合征”，將“三氧化二砷”置換為“亞砷酸”，將“急性髓細(xì)胞白血病”置換為“急性髓系白血病”等。用Excel的數(shù)據(jù)透視功能對各關(guān)鍵詞的頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并排序，按照Donohue提出的高頻詞及低頻詞界分公式計(jì)算高頻關(guān)鍵詞的詞頻（T），計(jì)算公式如下：

［3］，其中I1指的是詞頻為1的關(guān)鍵詞的數(shù)量。在本研究中，詞頻為1的關(guān)鍵詞有428個(gè)，即I1=428，帶入公式算得T≥28.25，即出現(xiàn)頻率≥28.25的關(guān)鍵詞為高頻關(guān)鍵詞，按照上述計(jì)算公式在本研究中僅有4個(gè)高頻關(guān)鍵詞符合要求，但4個(gè)高頻關(guān)鍵詞不能全面的展現(xiàn)我國MDS的研究全貌，所以選取T≥12的關(guān)鍵詞為高頻關(guān)鍵詞，共計(jì)22個(gè)，高頻關(guān)鍵詞總詞頻為922。

在本研究中，主要通過分析集成軟件Ucinet 6.0的二維數(shù)據(jù)分析程序Netdraw分析提取的高頻關(guān)鍵詞，并繪制共詞分析圖，該圖具有的特點(diǎn)包括：①詞頻最高的關(guān)鍵詞分布于共詞分析圖的中心位置，表明其在該領(lǐng)域中的核心地位；②關(guān)鍵詞值越大結(jié)點(diǎn)越大；③用各高頻關(guān)鍵詞位置距離的長短以及連線的粗細(xì)來表示各關(guān)鍵詞之間關(guān)聯(lián)的密切程度［3-4］。

2　結(jié)果

本研究共納入481篇文獻(xiàn)，共選取高頻關(guān)鍵詞22個(gè)（表1）。在對高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行整理、分類時(shí)，主要依據(jù)提取關(guān)鍵詞的詞頻、性質(zhì)，目前國內(nèi)有關(guān)MDS的研究主要集中于以下幾個(gè)方面：①發(fā)病機(jī)制：遺傳學(xué)、甲基化、染色體異常等；②疾病特點(diǎn)：病態(tài)造血、急性髓系白血病、再生障礙性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、老年、兒童等；③治療措施：去甲基化治療、CAG方案、亞砷酸、地西他濱、沙利度胺、造血干細(xì)胞移植等。

表1　高頻關(guān)鍵詞詞頻及比例

提取本研究納入的481篇研究文獻(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞，描繪共現(xiàn)關(guān)系圖（圖1），按照共現(xiàn)關(guān)系圖所顯示，根據(jù)圖中結(jié)點(diǎn)大小，我國近3年在MDS的研究中，主要集中于MDS的發(fā)病機(jī)制、MDS的去甲基化治療、免疫治療、MDS治療方案的優(yōu)化選擇以及預(yù)后等方面。而遺傳學(xué)、地西他濱、去甲基化、急性髓系白血病、預(yù)后等與MDS連線較粗，顯示這些關(guān)鍵詞與MDS聯(lián)系緊密，在較多的文獻(xiàn)中同時(shí)出現(xiàn)且頻率較高，較多研究探索了MDS發(fā)病的遺傳學(xué)機(jī)制，闡述了其高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的臨床特點(diǎn)，并論證了去甲基化等治療方法的臨床療效。

圖1　高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)關(guān)系圖

3　討論

由本研究結(jié)果可知，我國近幾年在MDS的研究上主要集中在MDS的疾病特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、MDS的去甲基化治療、免疫治療、MDS治療方案的優(yōu)化選擇以及預(yù)后等幾個(gè)方面，這一結(jié)論與我國目前MDS研究的實(shí)際狀況相符，意味著本研究在探討MDS的研究方向與熱點(diǎn)方面真實(shí)可靠。但是，由研究結(jié)果可知，在MDS患者的分子學(xué)診斷、MDS的分子靶向治療及治療方案的優(yōu)化選擇等方面有待進(jìn)一步研究。

3.1MDS的疾病特點(diǎn)

MDS患者通常表現(xiàn)為外周血細(xì)胞減少、骨髓功能異常而出現(xiàn)一系或多系病態(tài)發(fā)育，雖然骨髓增生異?；钴S但是伴隨著明顯的無效造血。MDS以60歲以上的老年人多見，其中20%～30%的MDS最終發(fā)展為急性髓系白血病，預(yù)后不良［1］。而MDS的外周血及骨髓形態(tài)學(xué)表現(xiàn)也是MDS的重要診斷條件。在本研究中，病態(tài)造血、骨髓形態(tài)學(xué)作為高頻關(guān)鍵詞占2.49%（23/ 922）與1.84%（17/922），急性髓系白血病占5.42%（50/922）。而再生障礙性貧血與巨幼細(xì)胞性貧血是MDS的重要鑒別診斷，二者作為高頻關(guān)鍵詞分別占1.63%（15/922）與1.41%（13/922）。臨床上有許多不典型病例，以低增生的MDS，不伴明顯的病態(tài)造血，原始細(xì)胞在5%以下為主要臨床表現(xiàn)。這類MDS如何與再障鑒別開來是臨床工作的一大難點(diǎn)。

3.2MDS的發(fā)病機(jī)制

MDS是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病的分子機(jī)制以及進(jìn)展為白血病的機(jī)制仍然是個(gè)謎團(tuán)。本研究中，染色體異常作為高頻關(guān)鍵詞在本組高頻關(guān)鍵詞中出現(xiàn)次數(shù)占2.39%（22/922），關(guān)注度較高。染色體異常是MDS主要的發(fā)病機(jī)制之一，同時(shí)也是重要的預(yù)后因素。常見的染色體畸變包括5、7、20、3號染色體及8號染色體的異常［5-6］，而一些抑癌基因的位點(diǎn)恰好位于這些染色體部位。所以推斷抑癌基因的失活可能是MDS的發(fā)病機(jī)制。5號染色體長臂缺失在MDS中是一種常見的遺傳學(xué)異常，位于其上的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白基因、早期生長反應(yīng)基因1、核糖體蛋白基因與髓系表型及髓系惡性疾病的發(fā)病啟動(dòng)相關(guān)。伴有7號染色體異常的MDS患者常預(yù)后不佳，中位生存期為14個(gè)月左右［6］。Bernasconi［7］認(rèn)為，相比于其他核型異常，-7/del（7q）的MDS患者進(jìn)展為AML風(fēng)險(xiǎn)更高。20號染色體長臂的缺失在各種染色體異常的病例中占7%，是MDS預(yù)后良好的標(biāo)志［8］。有研究在890例血液系統(tǒng)疾病患者的骨髓中發(fā)現(xiàn)有6.2%的患者出現(xiàn)第3號染色體倒位-inv（3），提示其很有可能為本病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素［9］。在本研究中，高頻關(guān)鍵詞甲基化在總詞頻中占2.06%（19/922），出現(xiàn)頻次較高，是目前MDS發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。隨著MDS表觀遺傳學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)p15基因、降鈣素基因、緊密連接蛋白-1基因的高度甲基化與MDS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［10］。DNA甲基化與染色體結(jié)構(gòu)的維持、X染色體的失活、基因印記以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。相比于其他基因組中的核苷酸序列，CpG序列在哺乳動(dòng)物中出現(xiàn)頻率非常低，僅為1%，并通過甲基化修飾。但在某些區(qū)域例如基因的5′端，高密度的CpG序列構(gòu)成了CpG島，位于大多數(shù)編碼蛋白質(zhì)的基因啟動(dòng)子內(nèi)的CpG島不發(fā)生甲基化。當(dāng)出現(xiàn)腫瘤時(shí)，在CpG島以外的抑癌基因CpG序列非甲基化程度明顯上升，但位于CpG島中的CpG序列出現(xiàn)了高度甲基化，導(dǎo)致染色體高度螺旋而失去抑癌基因，如死亡相關(guān)蛋白激酶基因、p15基因（定位于9p21區(qū)域）、降鈣素基因（位于11p15）、緊密連接蛋白1基因、重組人脆性組氨酸三聯(lián)體基因、DNA結(jié)合抑制因子4基因等［1，10-11］。這些基因均能對腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用。此外，有研究認(rèn)為造血干細(xì)胞本身與骨髓微環(huán)境異常、各種造血因子與造血因子受體的共同作用，都有可能導(dǎo)致MDS的發(fā)生，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

3.3MDS的治療及治療方案的優(yōu)化選擇

高頻關(guān)鍵詞治療與療效分別占總詞頻的2.28%（21/922）與2.93%（27/922），是MDS的重要研究熱點(diǎn)。其中以去甲基化治療最受關(guān)注，占1.95%（18/922）。地西他濱是重要的去甲基化藥物，在本組高頻關(guān)鍵詞中占6.72%（62/922），在研究中具有重要地位。去甲基化藥物如地西他濱、阿扎胞干等在體內(nèi)可以抑制DNMT1的活性，恢復(fù)抑癌基因的正常去甲基化狀態(tài)，完成正常的細(xì)胞周期，或者促使腫瘤細(xì)胞的凋亡。目前的研究中，研究者將重心放在了地西他濱的劑量優(yōu)化與其他藥物的連用方面。多項(xiàng)研究［12-15］證實(shí)，低劑量地西他濱的臨床療效，并將地西他濱劑量不斷優(yōu)化。此外，將地西他濱減低劑量可以改善患者的輸血依賴，降低血液學(xué)毒性以及早期病死率，有利于延長患者生存期。王萍［16］、張?jiān)破降龋?7］發(fā)現(xiàn)小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療效果優(yōu)于單用小劑量地西他濱且不增加治療風(fēng)險(xiǎn)。

免疫治療也是目前MDS的重要治療方法。研究認(rèn)為免疫失調(diào)與免疫逃逸分別發(fā)生在MDS的早期與晚期，與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，對于部分早期MDS患者可通過抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、環(huán)孢素A等進(jìn)行免疫治療，Garg等［18］驗(yàn)證了免疫抑制治療對低危組MDS的臨床效果。沙利度胺在本組高頻關(guān)鍵詞中占2.39%（22/922），說明其被較多的運(yùn)用于MDS的治療中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其可能通過免疫調(diào)節(jié)以及抑制骨髓內(nèi)血管新生來治療MDS。研究顯示，不論是沙利度胺單獨(dú)用藥還是與亞砷酸、環(huán)孢素A、阿扎胞苷等藥物聯(lián)合用藥，都有一定的臨床療效［19-20］。此外，去乙?；委煛⒃煅杉?xì)胞移植、支持治療等都被用于MDS，但是并未取得理想的治療效果。尋找更有效的治療方案，提高患者的生存率，是未來MDS的研究趨勢與熱點(diǎn)。

本研究通過共詞分析法來探究、分析我國近幾年MDS的研究熱點(diǎn)與方向，雖然有關(guān)專家在整理規(guī)范關(guān)鍵詞過程中給予了意見及指導(dǎo)，但受到筆者理解能力的限制，仍然會存在一定的偏差。此外，本研究只在CNKI上進(jìn)行MDS相關(guān)文章的搜索，可能并未將MDS相關(guān)的文章檢索全面，影響研究的準(zhǔn)確性。本次研究僅限于國內(nèi)的相關(guān)研究，并未將國外的相關(guān)研究文獻(xiàn)均納入研究范圍，不能體現(xiàn)國際目前MDS的研究熱點(diǎn)與方向。

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A co-word analysis of current research on myelodysplastic syndrome in China

CAO Lixia1JING Xiaoyu2CHEN Lianxiang1
1.Department of Hematology，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot010050，China；2.Department of Hematology，China West Hospital of Sichuan University，Sichuan Province，Chengdu610041，China

R551.3

A

1674-4721（2016）09（b）-0176-04

2016-06-10本文編輯：程銘）