替普瑞酮對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染相關(guān)老年消化性潰瘍的臨床療效

楊智暉　　潘　潔　　李　林　　劉　青　　張　倩　　孫建璞　　宋　霄　　趙勇軍

河北省老年病醫(yī)院普通內(nèi)科，河北石家莊　050011

替普瑞酮對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染相關(guān)老年消化性潰瘍的臨床療效

楊智暉潘潔李林劉青張倩孫建璞宋霄趙勇軍

河北省老年病醫(yī)院普通內(nèi)科，河北石家莊050011

目的 探討替普瑞酮對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌（Hp）感染相關(guān)老年消化性潰瘍的臨床療效。方法 選取2013年6月～2014年12月來(lái)河北省老年病醫(yī)院就診治療的72例Hp感染相關(guān)性老年消化性潰瘍患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組給予替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑三聯(lián)療法，對(duì)照組給予雷貝拉唑三聯(lián)療法加用安慰劑。觀察兩組臨床療效、Hp根除及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 干預(yù)組0～4、5～24周時(shí)臨床治療總有效率分別為97.30%（36/37）、85.71%（30/35），明顯高于對(duì)照組 ［78.13%（25/32）、60.00%（18/30）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；干預(yù)組0～4、5～24周時(shí)胃鏡下總有效率分別為83.78%（31/37）、88.57%（31/35），明顯高于對(duì)照組［50.00%（16/32）、60.00%（18/30）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；干預(yù)組0～4、5～24周時(shí)Hp清除率分別為97.30%（36/ 37）、77.14%（27/35），明顯高于對(duì)照組［78.13%（25/32）、50.00%（15/30）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。干預(yù)組和對(duì)照組患者用藥0～4周不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.81%（4/37）、9.38%（3/32），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。結(jié)論 替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑三聯(lián)療法可明顯提高Hp相關(guān)老年消化性潰瘍的臨床療效，且安全性高。

替普瑞酮；老年；消化性潰瘍；幽門(mén)螺旋桿菌；療效

［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Teprenone for helicobacter pylori（Hp）associated elderly peptic ulcer.M ethods Seventy-two cases of patientswith Hp associated elderly peptic ulcer treated in Hebei Province Geriatric Hospital from June 2013 to December 2014 were selected as research objects，and they were randomly divided into intervention group and control group.The intervention group was given Teprenone combined with Rabeprazolebase triple therapy.Control group was given Rabeprazole-base triple therapy combined with placebo.The clinical effect，Hp eradicating and adverse reactions between the two groups were observed.Results The clinical total effective rate at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 97.30%（36/37），85.71%（30/35）respectively，which were higher than those of control group［78.13%（25/32），60.00%（18/30）］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the total effective rate under the gastroscope at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 83.78%（31/37），88.57%（31/35）respectively，which were higher than those of control group［50.00%（16/32），60.00%（18/30）］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the eradicating rate of Hp at 0-4，5-24 weeks in the intervention group was 97.30%（36/37），77.14%（27/35），which were higher than those of control group［78.13%（25/32），50.00%（15/30）］，the differenceswere statistically significant（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions after drug use for 0-4 weeks in the intervention group and control group was 10.81%（4/37），9.38%（3/32）respectively，there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Conclusion Teprenone combined with Rabeprazole-base triple therapy can obviously improve the clinical effect of Hp associated peptic ulcer in the elderly，with high safety.

［Key words］Teprenone；Elderly；Peptic ulcer；Helicobacter pylori；Efficacy

近年來(lái)，消化性潰瘍患病率在全世界范圍內(nèi)呈下降趨勢(shì)，相反老年患者住院和死亡率依然居高不下［1］。老年消化性潰瘍是指由于幽門(mén)螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）、服用非甾體類(lèi)抗炎藥物、抽煙、飲酒等引起60歲以上老年人患有的胃潰瘍，屬于一種特殊類(lèi)型的消化性潰瘍［2］。發(fā)病機(jī)制不盡相同，目前可根據(jù)導(dǎo)致潰瘍發(fā)生的病因?qū)兎譃槿?lèi)：Hp相關(guān)性潰瘍、非甾體類(lèi)抗炎藥物相關(guān)性潰瘍和非Hp非甾體類(lèi)藥物性潰瘍。近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)Hp感染是老年消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，根除Hp是潰瘍愈合及預(yù)防復(fù)發(fā)的有效治療措施［3］。張萬(wàn)岱等［4］報(bào)道中國(guó)自然人群Hp的感染率約為54.76%。隨著Hp根除治療的廣泛開(kāi)展，Hp根除率也隨之下降，對(duì)抗生素耐藥是導(dǎo)致根除治療失敗的最主要原因［5］，包括MaastrichtⅣ推薦的根除方案（包括序貫療法、伴同療法和左氧氟沙星三聯(lián)療）在我國(guó)均未顯示其優(yōu)勢(shì)［3］。本研究收集Hp感染相關(guān)性老年消化性潰瘍病例，對(duì)Hp轉(zhuǎn)陰率及潰瘍愈合進(jìn)行研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年6月～2014年12月來(lái)河北省老年病醫(yī)院就診治療的72例Hp感染相關(guān)性老年消化性潰瘍患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組39例，男18例，女21例，平均年齡（67.69±4.63）歲；對(duì)照組33例，男20例，女13例，平均年齡（67.27±4.04）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～80歲。②通過(guò)電子胃鏡檢查確診為活動(dòng)性潰瘍（包含胃潰瘍、十二指腸潰瘍）。快速尿素刷片試驗(yàn)顯示陽(yáng)性，14C呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性，兩種方法檢測(cè)均陽(yáng)性者為Hp陽(yáng)性，僅有一項(xiàng)方法陽(yáng)性不納入本研究范圍。③近1個(gè)月內(nèi)未服用抗生素、質(zhì)子泵抑制劑 （proton pump inhibitor，PPI）、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護(hù)劑等影響本研究療效的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等疾病或惡性腫瘤；②入院后首次胃鏡止血失敗或發(fā)生其他并發(fā)癥；③過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者。

1.3隨機(jī)方法

依照前瞻性完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （randomized controlled trial，RCT）標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者就診順序進(jìn)行編號(hào)，分別為1～72，通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器產(chǎn)生數(shù)字，依次記錄在1～72編號(hào)下面，將全部隨機(jī)數(shù)字從小到大編序號(hào)，規(guī)定序號(hào)1～39為A組，序號(hào)40～72為B組。藥物分為替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑三聯(lián)療法和雷貝拉唑三聯(lián)療法加用安慰劑兩組。每組藥物放置在連續(xù)編號(hào)，不透明信封內(nèi)并記錄。兩組藥物均由藥房發(fā)給A組和B組患者?；颊?、醫(yī)生與統(tǒng)計(jì)人員三者均不知道信封內(nèi)藥物。

1.4治療方法

干預(yù)組給予替普瑞酮膠囊聯(lián)合雷貝拉唑三聯(lián)療法。替普瑞酮膠囊（商品名為施維舒，批號(hào)：12112403，日本衛(wèi)材公司，規(guī)格50 mg/粒）：50 mg/次，3次/d。雷貝拉唑三聯(lián)療法：雷貝拉唑腸溶片（商品名：波利特，批號(hào)：120344A，日本衛(wèi)材公司，規(guī)格：10 mg/粒）10 mg/d+甲硝唑 （亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：121130）800mg/d+阿莫西林（珠海聯(lián)邦制藥有限公司，批號(hào)：21100202）2000 mg/d。其中替普瑞酮+雷貝拉唑服用4周，甲硝唑+阿莫西林服用2周。對(duì)照組給予雷貝拉唑三聯(lián)療法加用安慰劑膠囊（由日本衛(wèi)材公司提供，與替普瑞酮膠囊顏色、大小及重量相同），1粒/次，3次/d。

1.5觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者干預(yù)0～4周和5～24周后臨床療效、胃鏡下潰瘍愈合療效、Hp根除情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］擬定。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下，臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失；顯效：臨床主要癥狀、體征消失，胃鏡復(fù)查黏膜慢性炎癥好轉(zhuǎn)；有效：主要癥狀、體征明顯減輕，胃鏡復(fù)查黏膜病變范圍縮小1/2以上；無(wú)效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者。胃鏡下療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下，臨床痊愈：胃鏡下潰瘍及周?chē)装Y全部消失；顯效：胃鏡下潰瘍消失，仍有炎癥；有效：胃鏡下潰瘍?cè)蠲娣e縮小50%以上；無(wú)效：達(dá)不到上述有效標(biāo)準(zhǔn)，或者惡化者?？傆行?（%）=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。Hp根除：藥物結(jié)束時(shí)Hp轉(zhuǎn)陰，根除指藥物結(jié)束后至少4周快速尿素酶試驗(yàn)和14C呼吸試驗(yàn)同時(shí)轉(zhuǎn)陰，14C呼氣試驗(yàn)Hp測(cè)試儀型號(hào)為HUBT-01A，購(gòu)自深圳市中核海得威生物科技有限公司。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1失訪情況

隨訪0～4周干預(yù)組和對(duì)照組分別脫失2例和1例。5～24周干預(yù)組和對(duì)照組分別脫失4例和3例。

2.2兩組臨床療效、胃鏡下療效及Hp根除情況比較

干預(yù)組0～4周、5～24周臨床治療總有效率、胃鏡下潰瘍愈合總有效率及Hp根除率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組臨床療效、胃鏡下療效及Hp根除情況比較［n（%）］

2.3不良發(fā)應(yīng)

干預(yù)組用藥0～4周出現(xiàn)惡心1例、口干1例、皮膚瘙癢1例、腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.81%（4/ 37）。對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例、腹脹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%（3/32）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.03，P=1.00）。兩組患者不良反應(yīng)均在停藥后消失。第5～24周未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3　討論

消化性潰瘍一度曾被認(rèn)為是由高酸分泌和胃蛋白酶損傷的結(jié)果，而現(xiàn)代理論認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為：無(wú)酸無(wú)潰瘍；無(wú) Hp無(wú)潰瘍［5］；黏膜屏障健康無(wú)潰瘍。Tarnawski等［7］提出消化性潰瘍愈合質(zhì)量（QOUH）的概念，認(rèn)為潰瘍完全愈合不僅需要具有完整的黏膜防御能力，還需要黏膜下組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)重建，同時(shí)修復(fù)和再生的黏膜上皮組織具有完整的黏膜防御能力，而影響QOUH的主要因素有黏膜受損因素未被去除，尤其是Hp未被根除，服用糖皮質(zhì)激素、非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID）［8］。目前老年消化性潰瘍藥物治療目的分為緩解癥狀、促進(jìn)潰瘍愈合、預(yù)防并發(fā)癥、預(yù)防復(fù)發(fā)。近些年研究發(fā)現(xiàn)胃黏膜保護(hù)劑不僅能使損傷的黏膜上皮修復(fù)，還可改善潰瘍愈合質(zhì)量［3］。2013年《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范》［3］中提出對(duì)老年消化性潰瘍建議在抗酸、抗Hp治療的同時(shí)，應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑。胃黏膜保護(hù)劑在治愈和提高胃潰瘍愈合治療方面發(fā)揮著重要的臨床作用，其包括鋁碳酸鎂、硫糖鋁類(lèi)、前列腺素類(lèi)、鉍制劑、表皮生長(zhǎng)因子及替普瑞酮等。目前鉍劑和鋁劑對(duì)于治療老年消化性潰瘍國(guó)內(nèi)外仍有爭(zhēng)議。鋁鎂碳酸研究協(xié)作組［9］的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究顯示，治療活動(dòng)期胃潰瘍，在PPI有效抑酸的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用兼有抗酸、抗膽汁作用的胃黏膜保護(hù)劑——鋁碳酸鎂，能更快緩解多種臨床癥狀，尤其是迅速緩解胃痛；加用鋁碳酸鎂能顯著促進(jìn)胃黏膜組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，提高潰瘍愈合質(zhì)量。前列腺素類(lèi)藥物中，在一項(xiàng)MUCOSA研究，包含8843例患者6個(gè)月以上的研究中［10］，米索前列醇胃腸道潰瘍危險(xiǎn)性顯著降低40%，但是米索前列醇治療的患者中27%有一種或者一種以上的不良反應(yīng)，常導(dǎo)致患者終止治療。Terano等［11］納入309例患者的RCT顯示，在Hp根除治療1周后使用瑞巴派特治療7周可以顯著提高潰瘍愈合率。另外，Hagiwara等［12］證實(shí)，瑞巴派特可以減少PPI長(zhǎng)期使用引起的胃黏膜組織形態(tài)改變、高胃泌素血癥、基礎(chǔ)胃酸分泌增多等不良反應(yīng)。替普瑞酮又名二牛龍牛兒基丙酮，為一萜類(lèi)化合物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，替普瑞酮可以顯著減輕鹽酸、乙醇等多種損害因子對(duì)胃黏膜的損害作用［13-14］，其能增加胃黏液疏水性，增加黏液糖蛋白的合成，促進(jìn)損傷區(qū)胃黏膜再生［15-16］。

Shirakabe等［17］納入1249例患者的RCT發(fā)現(xiàn)，在胃潰瘍患者中使用替普瑞酮可以使8周后潰瘍白色瘢痕形成比例提高，且愈合期潰瘍白色瘢痕較活動(dòng)期易形成。白色瘢痕形成同咖啡、乙醇無(wú)關(guān)，但是抽煙者白色瘢痕較非抽煙者少，同胡伏蓮等［18］用替普瑞酮聯(lián)合西咪替丁治療胃潰瘍明顯高于單用西咪替丁組一致。2009年馬師洋等［19］通過(guò)一項(xiàng)納入108例患者的RCT證實(shí)，長(zhǎng)期服用非甾體類(lèi)藥物可致明顯胃黏膜損傷，同時(shí)服用替普瑞酮可以降低胃黏膜損傷的發(fā)生，這可能與其促進(jìn)黏液合成分泌和增加黏膜內(nèi)COX-1表達(dá)有關(guān)。而姒健敏等［20］通過(guò)采用替普瑞酮和PPI聯(lián)用，6周治療后胃潰瘍總愈合率達(dá)到84.9%，但其中S1期愈合率為51%，結(jié)合超聲內(nèi)鏡各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，高質(zhì)量愈合率僅21%，說(shuō)明通常治療胃潰瘍的6周標(biāo)準(zhǔn)療程就QOUH的提高上有明顯不足，這也提示胃潰瘍的復(fù)發(fā)可能與療程太短有關(guān)。

本研究采用隨機(jī)信封法，對(duì)Hp相關(guān)性老年消化性潰瘍進(jìn)行前瞻性研究。研究結(jié)果顯示，服用替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑三聯(lián)療法后，Hp相關(guān)性老年消化性潰瘍患者在0～4周期間和5～24周期間臨床療效、潰瘍愈合及Hp根除率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而安全性方面，本研究對(duì)藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察，雷貝拉唑三聯(lián)療法與替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑三聯(lián)療法之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，安全性相當(dāng)。

綜上所述，本研究說(shuō)明替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑三聯(lián)療法對(duì)Hp感染相關(guān)的老年消化性潰瘍是有效的和安全的。本研究中胃潰瘍和十二指腸潰瘍均采取4周治療，用藥時(shí)間短，納入病例數(shù)較少。而替普瑞酮起始用藥血藥濃度呈雙峰形曲線［21］，在用藥初期與PPI聯(lián)合應(yīng)用是較好的選擇。今后將延長(zhǎng)替普瑞酮聯(lián)合雷貝拉唑的用藥時(shí)間，以便觀察其臨床效果、不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)增大樣研究對(duì)象樣本量，延長(zhǎng)隨診時(shí)間，來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其在老年人中的療效。

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Clinical efficacy of Teprenone for helicobacter pylori associated elderly peptic ulcer

YANG Zhihui PAN Jie LILinLIU QingZHANG QianSUN JianpuSONG Xiao ZHAO Yongjun
Department of General Internal Medicine，Hebei Province Geriatric Hospital，Hebei Province，Shijiazhuang050011，China

R573.1

A

1674-4721（2016）09（b）-0140-04

2016-03-02本文編輯：張瑜杰）

河北省衛(wèi)生廳青年科技基金資助項(xiàng)目（20130403）。

楊智暉（1981.11-），男，碩士研究生；研究方向：老年醫(yī)學(xué)。

趙勇軍（1967.4-），男，碩士研究生，副主任醫(yī)師；研究方向：老年醫(yī)學(xué)。