瑞格列奈治療腎移植后糖尿病的療效和安全性

閆賦琴，徐　春，程海梅，牛玉堅(jiān)

?

瑞格列奈治療腎移植后糖尿病的療效和安全性

閆賦琴1，徐春2，程海梅2，牛玉堅(jiān)3

目的探討瑞格列奈治療腎移植后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)的療效和安全性。方法收集2012-01至2014-06在我院確診為腎PTDM并接受瑞格列奈治療6個(gè)月的患者，觀察治療前和治療后 1、3、6個(gè)月空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、總蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸水平和他克莫司濃度。結(jié)果共納入病例32例，22例單用瑞格列奈即能達(dá)到滿意療效，剩余10例單用瑞格列奈血糖控制欠佳，采用瑞格列奈加甘精胰島素血糖控制滿意。治療后 1、3、6個(gè)月時(shí)的空腹血糖，餐后2 h血糖較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月時(shí)糖化血紅蛋白(6.20%±0.3%)水平較治療前(7.50%±0.63%)明顯降低(P<0.05)；治療前后肝腎功能各項(xiàng)指標(biāo)和他克莫司濃度變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療過(guò)程中發(fā)生6人次低血糖反應(yīng)，最低血糖為3.7 mmol/L，無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生。結(jié)論瑞格列奈可作為腎PTDM患者一種安全有效的降糖藥物。

移植后糖尿??；瑞格列奈；干精胰島素，療效；安全性

移植后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)是指移植前無(wú)糖尿病，于移植術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，達(dá)到WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。腎PTDM大多發(fā)生在移植術(shù)后1年內(nèi)，屬于繼發(fā)性糖尿病，發(fā)病過(guò)程與2型糖尿病類(lèi)似。移植后血糖升高可以引起術(shù)后反復(fù)感染、移植物失功能、急性排斥反應(yīng)增多、移植物壽命降低和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期。因此，嚴(yán)格控制血糖，減少PTDM并發(fā)癥，已成為移植術(shù)后患者急需解決的重要問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)口服降糖藥治療腎PTDM的臨床觀察較少，本研究通過(guò)評(píng)估胰島素促泌藥瑞格列奈治療腎PTDM的臨床療效和安全性，旨在對(duì)臨床有一定的借鑒作用。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選擇2012-01至2014-01在我院移植門(mén)診定期隨訪的175例腎移植患者，排除術(shù)前有糖尿病史者，共有32例確診為PTDM，發(fā)病率為18.3%。其中男26例，女6例，年齡44～65歲，平均(55.0±1.5)歲。PTDM診斷據(jù)2003年國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1]：有糖尿病癥狀，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L。所有患者入選時(shí)均采用他克莫司-麥考酚嗎乙酯-潑尼松三聯(lián)免疫抑制藥治療，病情穩(wěn)定、肝腎功能正常，GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)，無(wú)急性排斥反應(yīng)發(fā)生。

1.2方法

1.2.1藥物治療所有患者給予瑞格列奈 0.5 mg，3次/d，三餐前口服?；颊咴诩抑凶孕斜O(jiān)測(cè)指血血糖，每?jī)芍軓?fù)診1次，根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，并記錄發(fā)生的不良反應(yīng)。瑞格列奈加量到2 mg，3次/d,仍不滿意者(連續(xù)2次指血空腹血糖>8 mmol/L，靜脈血測(cè)定證實(shí)>8 mmol/L)，加用甘精胰島素(長(zhǎng)秀霖)治療。

1.2.2觀察指標(biāo)分別于治療前和治療后 1、3、6個(gè)月檢測(cè)以下指標(biāo)：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白(ALB)、總蛋白(TP)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)水平和他克莫司(FK-506)濃度。糖化血紅蛋白(Hb1AC)于治療前和治療后 6個(gè)月測(cè)定。血糖和肝腎功各項(xiàng)指標(biāo)采用日本日立7170自動(dòng)分析儀測(cè)定；Hb1AC測(cè)定采用高壓液相色譜儀檢測(cè)；血清他克莫司濃度采用雅培I 1000化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定。

1.2.3降糖療效判定按照2010年IDF標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c<7%為血糖控制達(dá)標(biāo)，相當(dāng)于FBG<7.0 mmol/L，2 h PG<10 mmol/L；血糖≤3.9 mmol/L為低血糖；瑞格列奈加量至2 mg，3次/d,血糖仍不能達(dá)標(biāo)視為無(wú)效。

2　結(jié)　　果

2.1降糖療效32例PTDM中，除10例因FPG控制欠佳加用甘精胰島素外，其余22例單用瑞格列奈均能使血糖控制滿意，有效率為68.75%。治療后1、3、6個(gè)月的FBG、PBG、Hb1AC水平與治療前比較明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2藥物相互作用治療前后血清FK-506濃度無(wú)明顯改變，治療過(guò)程中無(wú)急性排斥反應(yīng)發(fā)生(表1)。

表1　瑞格列奈治療移植后糖尿病前后血糖水平

注：-表示未測(cè)；與服藥前比較, ①P<0.05

2.3安全性治療過(guò)程中，共發(fā)生6人次低血糖反應(yīng)，最低血糖水平為3.7 mmol/L，無(wú)低血糖發(fā)生。治療前后血清Cr、BUN、UA、ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、TP各項(xiàng)指標(biāo)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2　瑞格列奈治療移植后糖尿病服藥前后肝腎功能的變化　(n=32；±s)

3　討　　論

目前，PTDM已成為器官移植后常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)病率為2%～54%[2]，本研究發(fā)病率為18.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。PTDM的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，高齡、肥胖、有糖尿病家族史等均是發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素，而移植術(shù)后免疫抑制藥的應(yīng)用則是導(dǎo)致PTDM的主要因素[3-5]。本研究為腎移植術(shù)后患者均采用他克莫司-麥考酚嗎乙酯-潑尼松三聯(lián)免疫抑制藥治療，其中FK-506和糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致血糖升高。

國(guó)際共識(shí)指南指出,控制PTDM應(yīng)采納2型糖尿病的治療建議,即階梯療法[6]。在改變生活習(xí)慣的基礎(chǔ)上仍不能有效控制血糖，可以選擇一種相對(duì)安全藥物。單藥治療效果差者，可聯(lián)合用藥，最后用胰島素治療。對(duì)于腎移植后的患者，二甲雙胍和磺脲類(lèi)促泌藥有導(dǎo)致乳酸酸中毒和低血糖的危險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免使用?？紤]到肝腎與藥物代謝的關(guān)系及PTDM的特殊性，既往對(duì)于PTDM治療的研究多限于胰島素。最近有兩項(xiàng)關(guān)于瑞格列奈治療PTDM的研究，結(jié)果顯示，瑞格列奈能安全有效地降低PTDM血糖，并且不影響肝腎功和免疫抑制藥物的濃度[7，8]。

瑞格列奈是苯甲酸類(lèi)衍生物，餐時(shí)服用可以模擬生理性胰島素分泌特點(diǎn),刺激胰島素一相分泌,有效降低餐后血糖[9]。結(jié)合PTDM特點(diǎn)及指南建議，本研究選擇瑞格列奈作為PTDM患者的降糖藥物，觀察其療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，32例PTDM中22例使用瑞格列奈治療后FBG、2hPG和HbA1C水平均明顯下降，有效率達(dá)68.75%。

瑞格列奈起效迅速，作用時(shí)間短，使低血糖的發(fā)生率減少。本研究治療過(guò)程中，共發(fā)生6例次低血糖反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生。92%的瑞格列奈代謝后經(jīng)糞、膽途徑排出，不加重腎臟負(fù)擔(dān)，本研究治療前后肝腎功能各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，說(shuō)明瑞格列奈對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，安全性較好。治療前后血清FK-506濃度無(wú)明顯變化，提示不存在與免疫抑制藥的相互作用，以上結(jié)果與文獻(xiàn)[7,8]報(bào)道類(lèi)似。

綜上所述，瑞格列奈能有效降低PTDM患者的血糖，與免疫抑制藥不存在藥物的相互作用，并且低血糖發(fā)生率低，對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，安全性較好，可以作為PTDM患者一種安全有效的降糖藥。

[1]Jelmesaeth J, Jessen T, Hartmann A. Diagnosing of PTDM[J]. Transplantation, 2003, 75(10):1761.

[2]Eckhard M, Schindler R A, Renner F C,etal. New-onset diabetes mellitus after renal transplantation[J]. Transplant Proc, 2009, 41(6): 2544-2545.

[3]Gomes M B, Cobas R A. Post-transplant diabetes mellitus[J]. Diabetol Metab Syndr, 2009, 1(1): 14.

[4]Gnatta D, Keitel E, Heineck I,etal. Use of tacrolimus and the development of posttransplant diabetes mellitus: a Brazilian single-center, observational study[J]. Transplant Proc, 2010, 42(2): 475-478.

[5]Pérez-Flores I, Sánchez-Fructuoso A, Calvo N,etal. Incidence and risk factors for the metabolic syndrome and posttransplant diabetes in renal transplant recipients taking tacrolimus[J]. Transplant Proc, 2010, 42(8): 2902-2904.

[6]Davidson J A, Wilkinson A. New-onset diabetes after transplantation 2003 international consensus guidelines[J]. Diabetes Care, 2004,27(3):805-812.

[7]Turk T, Pietruck F, Dolffa S,etal. Repaglinide in the management of new-onset diabetes mellitus after renal transplantation[J]. Am J Transplant, 2006, 6(4): 842-846.

[8]吳誼青,王少艷,畢會(huì).瑞格列奈及羅格列酮對(duì)腎移植后糖尿病患者的療效[J]. 天津醫(yī)藥, 2010, 38(4): 276-278.

[9]Johansen O E, Birkeland K I. Defining the role of repaglinide in the management of type 2 diabetes mellitus: a review [J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2007,7(5):319-335.

(2015-10-15收稿2015-12-20修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

A clinical study on repaglinide therapy of diabetes mellitus after renal transplantation

YAN Fuqin1, XU Chun2, CHEN Haimei2, and NIU Yujian3.

1.Department of Pharmacy, 2. Department of Endocrinology，3. Institute of Organ Transplantation, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

ObjectiveTo study the efficacy and safety of repaglinide therapy in patients with post-transplantation diabetes mellitus(PTDM). MethodsTo all the patients diagnosed as having PTDM,recrnited in this hospital from January 1,2009 to June 30, 2010 repaglinide was administered for 6 months. Glucose level, hepatic and renal function indicators and FK-506 concentration were examined at baseline, 1 month, 3 months and 6 months of repaglinide therapy. Results32 patients were included. Except 10 patrents who required insulin glargine therapy due to their poor blood glucose control, the remaining 22 cases received satisfactory glycemic control with repaglinide alone. The levels of FBG, PBG at 1 month, 3 months or 6 months of treatment were significantly lower than those at baseline respectively (P<0.05). The level of Hb1AC at 6 months (6.20%±0.3%) was significantly lower than that at baseline(7.50%±0.63%；P<0.05). Indicators of hepatic and renal functions and serum FK-506 concentration showed no significant change before and after repaglinide therapy. In the course of treatment hypoglycemia occurred 6 times, in which the lowest blood glucose level was 3.7 mmol/L, no severe hypoglycemia oleveloped. ConclusionsRepaglinide can be a safe and effective therapy in patients with PTDM.

posttransplantation diabetes mellitus; repaglinide; efficacy; safety

武警總醫(yī)院科研基金(WZ200534)

閆賦琴，本科學(xué)歷，副主任藥師。

100039北京，武警總醫(yī)院:1.藥劑科, 2.內(nèi)分泌科，3. 移植科

牛玉堅(jiān)，E-mail: niuyujian@aliyun.com

R581