血管“青春”保衛(wèi)戰(zhàn)（下）

王震元

LDL受體“浮出水面”

在人體細胞膜上，有一種被稱為“受體”的蛋白質分子?！笆荏w”就好像是一道關卡，生物活性物質到了那里，就必須受到嚴格檢驗，完全合格才能發(fā)揮生物作用。“受體”還具有高度專一的識別能力。戈德斯坦和布朗由此推測，血清中低密度脂蛋白（簡稱LDL）對正常成纖維細胞的“高親和性”，提示相應“受體”（簡稱LDL-R）的存在。1974年，他們運用放射性碘標記LDL，果然在正常細胞中發(fā)現(xiàn)了這種高親和性的LDL-R。1982年，戈德斯坦和布朗所在的實驗室從牛的腎上腺中分離提取了LDL-R，并于1984年克隆了人體LDL-R的DNA互補鏈。1985年，他們更進一步，成功地分離出了該受體的編碼基因。

此外，戈德斯坦和布朗又通過實驗發(fā)現(xiàn)了LDL的代謝過程：LDL首先與細胞膜小凹中的LDL-R結合，形成一種“小泡”，并以“內(nèi)吞”方式進入細胞。之后，“小泡”中的LDL與LDL-R解離。解離后的LDL-R回到細胞表面，與LDL再度結合進行下一輪循環(huán)。解離后的LDL則被一種“溶酶體”所吞噬，其中蛋白質成分降解為氨基酸，而膽固醇酯被水分解成游離膽固醇和脂肪酸。游離膽固醇是構成各種細胞膜的重要成分，在腎上腺、卵巢和睪丸等細胞中還用以合成類固醇激素，在肝臟中則可轉化為膽汁酸，這是最主要的代謝去向。戈德斯坦和布朗的實驗還表明，LDL-R在細胞內(nèi)外往返循環(huán)一次，大約需要10分鐘。在細胞一個生命周期內(nèi)，循環(huán)總數(shù)多達數(shù)百次。這種高效的機制，確保了大量的LDL（平均每個LDL中含有1600個膽固醇分子）能被正常細胞及時攝取并代謝。

這兩位年輕學者又對家族性高膽固醇血癥（簡稱FH）患者進行了對照檢測。早在1964年，美國科學家卡恰爾就發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H實際上存在兩種遺傳類型，即雜合子型和純合子型。所謂雜合子型，是患者通過遺傳，從雙親中獲取了任何一方的某種突變基因;純合子型，是患者獲取了父母雙方的某種突變基因。這種突變實際上就是LDL-R基因的突變。雜合子型在人群中比較常見，概率約為1/500;純合子型極為罕見，概率僅為1/1000000。前者患者血清中LDL水平并不太高，約為正常人的2～3倍，后者則高出正常人6～10倍之多。戈德斯坦和布朗的檢測還表明，純合子型FH患者細胞完全缺乏LDL-R，這就進一步確認了患者的LDL-R基因發(fā)生了突變。

1985年，年僅45歲的戈德斯坦和44歲的布朗，由于“發(fā)現(xiàn)有關膽固醇代謝的調(diào)控機制”，榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

那么，LDL-R的發(fā)現(xiàn)對臨床醫(yī)學有何重大指導意義呢？

得不償失的“換肝”、

“洗血”療法

人體正常動脈壁是堅實、光滑并富有彈性的。當動脈內(nèi)膜的內(nèi)皮細胞受到多種危害因子影響導致內(nèi)皮破損后，血液中富含膽固醇的LDL就會源源不斷地進入動脈壁內(nèi)，沉積下來并被氧化。與此同時，侵入內(nèi)皮下的單核細胞，也變成了巨噬細胞，繼而過量吞噬氧化后的LDL，最終形成黃色（膽固醇酯的顏色）的泡沫細胞。泡沫細胞壞死后，進一步形成黃色小米粥那樣的脂質核，并且逐漸被由平滑肌細胞和膠原構成的“纖維帽”包裹，變成酷似水餃的粥樣斑塊。LDL越多，斑塊就越大，動脈也就越容易狹窄。如果冠狀動脈狹窄，心肌就會由于缺血而引發(fā)心絞痛。由于“餃子皮”很薄，極容易破裂，因而內(nèi)部的“餡”（膽固醇酯）越多，就越容易形成血栓堵塞血管，引發(fā)嚴重后果。本文開頭提及的那位5歲小男孩雖經(jīng)積極治療，但3個月后還是由于冠狀動脈完全堵塞，“心梗”而亡。這類純合子型FH患者的病因，顯然是功能性LDL-R的缺失。

肝臟是人體合成膽固醇的主要器官，因而移植肝臟應該是“治本”的醫(yī)療措施。首例接受這種手術的患者是美國一個名叫斯托米·瓊斯的女孩。1983年9月1日，瓊斯被送進美國得克薩斯州達拉斯的一家醫(yī)院。她的手背和膝關節(jié)都布滿了LDL沉積的黃色瘤。瓊斯在醫(yī)院期間，病情迅速惡化，且心絞痛多次嚴重發(fā)作，雖經(jīng)兩次冠狀動脈搭橋手術，但癥狀仍無法緩解。她的生命危在旦夕！1984年2月14日，著名的斯塔祖教授對瓊斯實施了心臟-肝臟聯(lián)合移植手術。該臺手術長達16個小時。術后瓊斯的LDL值下降了80%，全身的黃色瘤急劇消退。幾個星期后，瓊斯便康復出院，堅強生活了6年之久。

但是，這種手術的局限性也非常明顯。一方面，對供體的肝臟要求十分嚴格，既必須符合配型，又要具有正常LDL-R功能;另一方面，移植后患者需終生服用抗排異藥物，這大大削弱了患者機體正常的抵抗力。

20世紀80年代，一種“洗血療法”開始流行。44歲的克里斯特爾·R是這種療法的第一個“吃螃蟹”的患者。R夫人雖然也是FH患者，但幸運的是她屬于“雜合子型”。由于她血漿中的LDL含量雖高于正常值，但卻低于瓊斯的水平，因而能幸運地存活下來。這位貴婦在接受“洗血療法”后，每周三都會駕車去德國慕尼黑的一家醫(yī)院治療。這種療法是在患者的兩只手臂的靜脈中各插一根針，一只手臂輸出血液，另一只手臂輸入去除血脂的正常血液。輸出的血液先經(jīng)過一個血漿分離器，然后再通過一種聚碳酯濾器發(fā)生沉淀，排出有害脂肪，而分離出來的血細胞被原封不動地送回體內(nèi)。3小時后，人們便可以看到乳白色的沉淀器里充滿了黃色的油……

R夫人經(jīng)過“洗血療法”治療后，血漿中的LDL雖然降至正常值，但一周之后又恢復到原來的高水平。這是可以理解的，因為“洗血”并不能“洗掉”R夫人的LDL-R基因缺陷。這樣的反復治療，不僅費用十分高昂，而且增加了感染艾滋病、病毒性肝炎的風險，可謂得不償失。那么，是否有其他更好的辦法，例如用藥物控制膽固醇代謝呢？

他汀類藥物傳福音

于是，日后將名垂青史的又一位年輕人登場了，他就是日本的遠藤章。其實，遠藤章既非醫(yī)生，也不是藥物學家，而是一位農(nóng)學博士，主修的是應用微生物學。1971年，38歲的遠藤章從美國留學歸來后，選擇霉菌和蕈菌這兩種真菌作為提取膽固醇合成抑制劑的原料。據(jù)遠藤章回憶，選擇這兩種真菌的“靈感”來源于弗萊明發(fā)明青霉素的啟發(fā)。既然青霉菌分泌的青霉素能夠抑制細菌體內(nèi)的一種酶，從而使細菌的細胞質外溢而死亡，那么真菌中很可能也含有抑制膽固醇的活性物質。

但是，這種“土法冶金”的風險很大，因為聯(lián)想未必能成為現(xiàn)實，何況即使確有這種活性物質存在，也不能簡單地與藥物劃上等號。幸運的是，遠藤章在第一三共株式會社的支持下，立即成立了4個研究小組，日以繼夜地進行了6000多次實驗，終于從一種叫做桔青霉的霉菌中提取出了首個活性物質，并命名為Mevastatin，中文譯名為“美伐他汀”，商品名定為“康百汀”。接著，遠藤章開始進行小鼠實驗，結果卻令人失望?！翱蛋偻　辈⒉荒茱@著降低小鼠的血漿中的總膽固醇水平。其原因在于這種小鼠的基因特殊，LDL所占總膽固醇比例極小，而“康百汀”的主要藥理作用就是降低LDL。遠藤章他們又改用狗為實驗對象，結果發(fā)現(xiàn)“康百汀”能明顯降低其血漿中總膽固醇的水平。接著，他們又在雞、兔子、猴子等動物實驗中都獲得了同樣滿意的結果。美中不足的是，由于在實驗過程中實驗狗的癌癥發(fā)生率增加了，盡管當時并無直接證據(jù)表明“康百汀”具有致癌性，但第一三共株式會社的高層仍因此猶豫不決，加之小鼠實驗的不盡如人意，最終決定停止開發(fā)該藥物。

“墻內(nèi)開花墻外香” 。遠藤章的發(fā)現(xiàn)，卻引起了另一家國際著名的制藥公司——美國默克制藥公司的高度重視。公司高層富有預見地察覺到了這種降脂藥物的巨大潛力，決定與第一三共株式會社合作。美國默克制藥公司的研發(fā)人員索取了“康百汀”樣品進行實驗，最終確認了這種藥物具有降低膽固醇的有效性。1978年，在美國默克制藥公司首席科學家奧勃脫斯的率領下，研發(fā)團隊僅用了不到一年的時間，就從土曲霉發(fā)酵液中提取并研制成功了新產(chǎn)品，命名為“洛伐他汀”。而此時，已離開第一三共株式會社的遠藤章也獨立研發(fā)出了“洛伐他汀”。在同一年，“洛伐他汀”這種藥物分別在美國和日本獲得了專利號。1987年，“洛伐他汀”作為美國FDA第一個批準上市的他汀類藥物面市。緊接著，“美伐他汀”、“辛伐他汀”和“普伐他汀”等他汀類藥物也相繼研發(fā)上市。

早在1980年，遠藤章等人就發(fā)現(xiàn)，“康百汀”能顯著降低高膽固醇血癥患者的LDL水平，這是第一個他汀類藥物的臨床試驗。其作用機理也是由遠藤章、戈德斯坦和布朗三人一起研究闡明的。他汀類藥物通過抑制HMG-COA還原酶的活性，使肝細胞內(nèi)的游離膽固醇減少，從而反饋性地增加肝細胞表面LDL-R數(shù)量，促進肝細胞從血液中攝取更多的LDL顆粒，加速LDL分解代謝，進而降低血液中LDL水平。

但是，他汀類藥物在臨床應用過程中，曾被質疑可能會增加患者罹患癌癥的幾率，或是增加患者自殺及車禍等意外事件發(fā)生的風險。為此，從1987年開始，北歐國家進行了一次大規(guī)模的“斯堪的納維亞‘辛伐他汀生存研究”（簡稱4S研究），研究對象多達4444人，全部都是冠心病合并高膽固醇血癥患者。從1994年公布的研究結果表明，這種風險純屬“杞人憂天”?！?S研究”的結論成功拉開了他汀類藥物降脂治療安全性循證的序幕。2008年，年屆75歲高齡的遠藤章榮獲了有諾貝爾獎“風向標”之稱的拉斯克醫(yī)學獎。

應當指出的是，他汀類藥物雖然對降低LDL，防治心腦血管疾病具有明顯的療效，但是它與胰島素降低血糖一樣，都是從發(fā)病機理著手，因此必須堅持長期服用，一些不良反應也就在所難免。因而，要使人體血管 “一勞永逸”地恢復健康并永葆青春，還需科學家從分子生物學層面進行更為艱苦卓絕的探索……