黃連素對精神分裂癥患者胰島素抵抗與細(xì)胞因子的影響

李建功，趙永萍，劉瑩，仇玉瑩，李美娟，賈瓊，張靜，李潔△

黃連素對精神分裂癥患者胰島素抵抗與細(xì)胞因子的影響

李建功1，2，趙永萍2，劉瑩2，仇玉瑩2，李美娟1，2，賈瓊1，張靜1，李潔2△

目的探討黃連素對利培酮單藥治療的精神分裂癥患者胰島素抵抗與血清細(xì)胞因子水平的影響。方法將64例利培酮單藥治療的精神分裂癥患者隨機(jī)分為研究組（合并黃連素治療）31例和對照組（合并安慰劑治療）33例，測定2組患者治療前及治療12周后的空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（Fins），采用穩(wěn)態(tài)模型公式計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平。結(jié)果研究組治療后的FBG、Fins、HOMA-IR、IL-1β、IL-6、TNF-α水平較自身治療前和對照組治療后均顯著降低（P＜0.05）；而對照組治療后較治療前FBG水平則顯著升高（P＜0.01），IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低（P＜0.01），F(xiàn)ins、HOMA-IR水平無明顯變化（P＞0.05）。研究組患者HOMA-IR與血清IL-1β、IL-6、TNF-α均呈正相關(guān)（r分別為0.316、0.351及0.401，P＜0.01）。結(jié)論黃連素能顯著降低利培酮單藥治療的精神分裂癥患者FBG、Fins、HOMA-IR、IL-1β、IL-6、TNF-α水平，且HOMA-IR水平與IL-1β、IL-6、TNF-α密切相關(guān)。

精神分裂癥；胰島素；血糖；白細(xì)胞介素1β；腫瘤壞死因子α；黃連素；胰島素抵抗

精神分裂癥是一種慢性、常見的重型精神疾病，患者社會功能及勞動能力會受到損害，但具體病因尚未闡明［1］。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-alpha，TNF）-α作為促炎性細(xì)胞因子，是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子已基本成為共識。研究顯示，炎癥反應(yīng)系統(tǒng)的免疫激活改變和細(xì)胞因子表達(dá)水平的不同均參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展過程［2］。研究表明，常用的非典型抗精神病藥可導(dǎo)致精神分裂癥患者發(fā)生糖代謝異常［3-4］。因此，治療患者精神癥狀的同時，血糖的調(diào)節(jié)、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的改善、糖代謝異常的減少等應(yīng)受到更多的關(guān)注。黃連素（berberine，BBR）為一種傳統(tǒng)中藥，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降低血糖血脂、抗腫瘤、保護(hù)腦細(xì)胞等功效［5-6］。本研究旨在探討黃連素對利培酮單藥治療的精神分裂癥患者IR與血清細(xì)胞因子IL-1β、IL-6及TNF-α水平的影響。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2014年3月—2015年1月于天津市安定醫(yī)院應(yīng)用利培酮單藥治療的精神分裂癥患者69例，所有入組的精神分裂癥患者在研究期間繼續(xù)保持原有利培酮治療劑量。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第4版（Diagnosis and statistic manual for mental disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）年齡18～55歲，性別不限。（3）目前使用的利培酮劑量穩(wěn)定1個月以上。（4）無嚴(yán)重軀體疾病，血常規(guī)、肝腎生化、心電圖、腦電圖及體格檢查結(jié)果無明顯異常。（5）患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有DSM-Ⅳ中其他精神障礙。（2）近1個月有乙醇、鎮(zhèn)靜催眠藥物、毒品等物質(zhì)濫用史者。（3）難治性精神分裂癥患者。（4）近1個月內(nèi)接受過無抽搐電休克治療（modified electric convulsive therapy，MECT），經(jīng)顱磁刺激治療或者使用長效抗精神病藥物者。（5）有嚴(yán)重的軀體疾病，包括未控制的高血壓、嚴(yán)重的心血管、腦血管、肺部疾病、甲狀腺疾病、糖尿病、癲癇等。（6）正在接受抗炎或免疫抑制治療，包括口服甾體類激素。（7）有慢性感染史，包括結(jié)核病、艾滋病及肝炎等。（8）懷孕以及哺乳婦女。69例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分配到研究組（合并黃連素治療，34例）和對照組（合并安慰劑治療，35例）。研究組2例因病情需要更換其他抗精神病藥物而脫落，1例因病情好轉(zhuǎn)出院失訪而脫落；對照組1例因病情需要更換其他抗精神病藥物而脫落，1例因自行終止抗精神病藥治療而脫落，剔除后共64例。2組利培酮平均治療時間（3.53±1.22）個月。研究組31例，男14例，女17例，年齡（40.14±9.40）歲，利培酮日用量（3.77±0.85）mg/d。對照組33例，男15例，女18例，年齡（40.18±12.21）歲，利培酮日用量（3.85±0.94）mg/d。2組的性別（χ2=0.001）、年齡（t=0.012）及利培酮日用量（t=0.160）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過天津市安定醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1基本信息調(diào)查表（自編），內(nèi)容包括：姓名、年齡、性別、受教育年限、病程等人口學(xué)資料；現(xiàn)病史、既往史、個人史、家族史、治療情況（用藥種類、利培酮劑量）等臨床資料。

1.2.2藥物治療方案研究組服用利培酮合并黃連素（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022453，100 mg/片）300 mg/次，每日3次；對照組服用利培酮合并安慰劑（黃連素模擬劑）300 mg/次，每日3次，共服用12周。受試者在研究過程中不得換用另一種藥物，禁止合并使用心境穩(wěn)定劑，對于伴有失眠的患者可使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物。

1.2.3標(biāo)本采集及處理所有受試者于治療前及治療12周后采血。于清晨空腹時抽取肘正中靜脈血5 mL，立即測定空腹葡萄糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）及胰島素（fasting insulin，F(xiàn)ins）水平。同時將離心后的血清置于-80℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。采用穩(wěn)態(tài)模型公式計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodel assessment-insulin resistance，HOMA-IR）=FBG×Fins/22.5。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計量資料以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般生化指標(biāo)比較見表1。（1）組內(nèi)比較。研究組治療后的FBG、Fins、HOMA-IR水平均較治療前降低（P＜0.01）。對照組治療后FBG水平較治療前升高（P＜0.01），而Fins、HOMA-IR治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（2）組間比較。治療前2組的FBG、Fins、HOMA-IR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組的FBG、Fins、HOMA-IR水平較對照組均降低（P＜0.01）。

2.2血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較見表2。（1）組內(nèi)比較。研究組和對照組治療后的血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前均降低（P＜0.01）。

（2）組間比較。治療前2組的IL-1β、IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組的IL-1β、IL-6、TNF-α水平較對照組均降低（P＜0.05）。

2.3研究組HOMA-IR與血清IL-1β、IL-6、TNF-α的相關(guān)性HOMA-IR與IL-1β、IL-6、TNF-α均呈正相關(guān)（r分別為0.316、0.351及0.401，P＜0.01）。

Tab.1The comparison of blood glucose markers between two groups表1　2組血糖指標(biāo)的比較

Tab.1The comparison of blood glucose markers between two groups表1　2組血糖指標(biāo)的比較

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；t1：組間比較；t2：組內(nèi)治療前后比較；表2同

組別研究組對照組n FBG（mmol/L）HOMA-IR t2治療后4.42±0.33 5.59±0.60 9.199＊＊t2 31 33 t2 5.869＊＊4.523＊＊2.240＊0.092 4.243＊＊0.028 t1治療前5.03±0.35 4.97±0.54 0.494 Fins（mU/L）治療前8.67±4.32 9.81±4.98 0.943治療后7.07±3.10 9.73±3.05 3.401＊＊治療前2.06±1.12 2.32±1.15 0.895治療后1.37±0.66 2.31±0.82 4.402＊＊

Tab.2The comparison of serum levels of IL-1β，IL-6 and TNF-α between two groups表2　2組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（ng/L，）

Tab.2The comparison of serum levels of IL-1β，IL-6 and TNF-α between two groups表2　2組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（ng/L，）

組別研究組對照組n IL-1βIL-6TNF-α t2治療后20.41±1.12 24.15±2.01 8.787＊＊t2 31 33 t2 22.947＊＊15.858＊＊32.280＊＊3.591＊＊27.236＊＊2.819＊＊t1治療前26.17±1.92 26.44±1.89 0.524治療前19.19±1.15 19.38±1.41 0.536治療后15.55±1.36 17.19±3.45 2.358＊治療前31.12±1.71 30.77±1.89 0.756治療后27.18±2.06 29.18±2.95 3.029＊＊

3　討論

目前黃連素調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善IR的作用已被證實(shí)［7-8］。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的FBG、Fins、HOMA-IR水平較治療前及對照組患者均降低，而對照組治療前后Fins、HOMA-IR水平無明顯變化，治療后FBG水平較治療前則顯著升高，提示黃連素對精神分裂癥患者的血糖具有調(diào)節(jié)作用，這與相關(guān)研究結(jié)果基本一致［9-11］。黃連素對血糖代謝的調(diào)節(jié)可能與其能夠抑制胰島素基因的表達(dá)，減少細(xì)胞中胰島素及其mRNA的表達(dá)數(shù)量，從而對胰島B細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用有關(guān)［12］。除了抑制胰島素的表達(dá)外，黃連素還可能增加AMP（adenosine monophosphate）激活蛋白激酶（AMPK）的活性及胰島素受體的敏感性，進(jìn)而改善IR，起到降低血糖的作用［13］。另外，黃連素可能通過抑制依賴于AMPK激活的線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ，從而促進(jìn)外周組織葡萄糖的消耗，起到降血糖的作用［14］。

越來越多的研究表明，精神分裂癥患者存在由細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫功能異常，細(xì)胞因子可能參與精神分裂癥的病因?qū)W機(jī)制［15］。目前，國內(nèi)外關(guān)于黃連素與精神分裂癥免疫學(xué)假說的關(guān)聯(lián)性研究較少。已有的動物研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可以抑制多種促炎性細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)，具有較強(qiáng)的抗炎作用［16-17］。Li等［18］研究顯示，黃連素能夠抑制內(nèi)毒素血癥小鼠血漿中TNF-α的表達(dá)，促進(jìn)IL-10的表達(dá)，從而可抑制多種細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6的產(chǎn)生。國內(nèi)的動物研究也得到相似的結(jié)論［19］。然而，黃連素用于精神分裂癥的臨床研究少見報道。本研究嘗試將黃連素作為治療精神分裂癥患者的輔助用藥，結(jié)果顯示治療12周末，2組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前均降低，且研究組較對照組上述指標(biāo)下降更明顯，考慮可能的原因是黃連素激活了巨噬細(xì)胞AMPK信號通路，抑制了多種炎癥因子、細(xì)胞因子和趨化因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等）的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)［20］。同時，黃連素可能通過抑制核因子-κB抑制蛋白（Iκ-B）的磷酸化和降解，減弱核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的活性，引起TNF-α和IL-1β的分泌和釋放的減少，抑制炎癥反應(yīng)［21］。

通常情況下，細(xì)胞因子可通過誘導(dǎo)胰島素受體底物（IRS）的絲氨酸磷酸化，阻礙IRS酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IRS與胰島素受體的結(jié)合能力下降，并抑制IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的磷酸化過程，從而干擾IRS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致IR。有研究認(rèn)為，黃連素可以通過降低血清細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）的分泌，從而改善IR［22］。TNF-α可引起胰島內(nèi)的巨噬細(xì)胞活化并釋放IL-1，誘導(dǎo)一氧化氮合酶（NOS）表達(dá)，增加胰島β細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮（NO）及NOS，從而抑制胰島素發(fā)揮作用［23］。本研究結(jié)果顯示，研究組HOMA-IR與IL-1β、IL-6、TNF-α均呈正相關(guān)，提示黃連素可能通過抑制精神分裂癥患者血清中細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，從而降低血糖，提高胰島素敏感性并改善IR。

綜上所述，黃連素可改善患者的IR及炎癥反應(yīng)，減少疾病本身及抗精神病藥帶來的代謝紊亂及炎癥反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。然而，本研究樣本量相對較小，隨機(jī)單盲的設(shè)計可能會帶來入組的偏倚，有待進(jìn)一步加大樣本量采用隨機(jī)雙盲的方法進(jìn)行研究。

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（2016-01-22收稿2016-04-10修回）

（本文編輯陸榮展）

The impact of berberine on insulin resistance and cytokines in patients with schizophrenia

LI Jiangong1.2，ZHAO Yongping2，LIU Ying2，QIU Yuying2，LI Meijuan1.2，JIA Qiong1，ZHANG Jing1，LI Jie2△
1 Department of Psychiatry，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Department of Psychiatry，Tianjin Anding Hospital△

E-mail：tjlijie3827@163.com

ObjectiveTo explore the impact of berberine on serum levels of insulin resistance and cytokines in schizophrenia patients treated with risperidone.MethodsSixty-four schizophrenia patients treated with risperidone were randomized to berberine group（n=31）and control group（n=33）.The fasting plasma blood glucose（FBG）and fasting insulin（Fins）were detected before and after treatment in two groups.The homeostasis model assessment for insulin resistance（HOMA-IR）was calculated.The serum levels of interleukin（IL）-1β，IL-6，tumor necrosis factor-alpha（TNF-α）were evaluated by enzyme linked immunosorbent assay before and after the treatment.ResultsCompared with control group and pre-treatment group，the levels of FBG，F(xiàn)ins，HOMA-IR，IL-1β，IL-6 and TNF-α were significantly decreased after treatment in berberine group（P＜0.05）.The FBG level was significantly higher，the levels of IL-1β，IL-6 and TNF-α were significantly lower，after treatment in control group（P＜0.01）.There were no significant changes in Fins and HOMA-IR after treatment（P＞0.05）.There was positive correlation between HOMA-IR and IL-1β，IL-6 and TNF-α in berberine group（r=0.316，0.351 and 0.401，P＜0.01）.ConclusionBerberine can significantly decrease FBG，F(xiàn)ins，HOMA-IR，IL-1β，IL-6 and TNF-α levels in schizophrenia patients treated with risperidone.The HOMA-IR level is closely correlated with IL-1β，IL-6 and TNF-α levels.

schizophrenia；insulin；blood glucose；interleukin-1beta；tumor necrosis factor-alpha；berberine；insulin resistance

R749.3

A

10.11958/20160027

天津市安定醫(yī)院院級課題基金資助（1507）

1天津醫(yī)科大學(xué)精神病與精神衛(wèi)生專業(yè)（郵編300070）；2天津市安定醫(yī)院八科

李建功（1983），男，住院醫(yī)師，碩士在讀，主要從事生物精神病學(xué)研究

E-mail：tjlijie3827@163.com