口-面-指綜合征一家系的基因診斷

王建才高　瑩劉曉雁胡　瑾瞿宇晉

口-面-指綜合征一家系的基因診斷

王建才1高瑩1劉曉雁1胡瑾1瞿宇晉2

口-面-指（趾）綜合征（oral-facial-digital syndromes，OFDS）是一種主要表現(xiàn)為面部畸形、口腔異常及骨骼畸形的先天性綜合征，臨床中極為少見，早期診斷比較困難。我們對(duì)臨床所見的一例可疑患兒進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，在其OFD1基因上發(fā)現(xiàn)了1個(gè)錯(cuò)義突變（c.2524 G＞A），最終明確患兒的診斷，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其母親攜帶相同的突變位點(diǎn)。

口-面-指綜合征； OFD1基因； 基因診斷

口-面-指（趾）綜合征（oral-facial-digital syndrome，OFD）是一種主要表現(xiàn)為面部畸形、口腔異常及骨骼畸形的先天性綜合征?？谇换伟ǚ秩~舌、頰黏膜纖維束、不對(duì)稱腭裂、上唇正中假裂、牙齒畸形等。該病臨床上比較罕見，發(fā)病率大約為 1/ 250000［1］，目前國(guó)內(nèi)僅報(bào)道10余例，現(xiàn)介紹我科門診診治的一例OFD患者。

1　臨床資料

患兒，女，外蒙古人，5歲9個(gè)月。因足部腫物畸形近5年來(lái)我院就診?；純阂话闱闆r可，智力發(fā)育及語(yǔ)言表達(dá)能力低于常人。體格檢查:患兒眼距增寬，額骨突出，鼻翼軟骨發(fā)育不良，略呈扁平狀（圖1a），左口角向下傾斜，口腔內(nèi)牙齒發(fā)育不良伴部分缺如，上腭裂（5歲時(shí)已手術(shù)修補(bǔ)），下頜系帶增生，面部及四肢可見輕度異色改變（圖1b、c、d），手部可見小指與大拇指有多指畸形已手術(shù)（圖1e），足部有多處瘢痕樣腫物（圖1f）。血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、聽力檢測(cè)未見異常。下肢及足部CT:右足拇趾趾骨增粗，趾間關(guān)節(jié)背屈；雙足第1/2趾軟組織分隔不全；右足第1、2趾、左足第4、5趾局部軟組織增厚、突出體表；左足第5趾關(guān)節(jié)外側(cè)可見一游離骨塊。腹部B超:肝膽胰脾及雙腎未見異常。

母孕期無(wú)特殊接觸史及服藥史，否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳性疾病史，孕3產(chǎn)2，其中人工流產(chǎn)1胎。

根據(jù)患兒自幼發(fā)病的特點(diǎn)，就診時(shí)以足部腫物、特殊面容以及多部位先天畸形為主要臨床表現(xiàn)，初步考慮某種先天性疾病，為明確診斷，我們抽取患兒及父母的外周血各4 mL，進(jìn)行全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)患兒的OFD1基因在2524位堿基發(fā)生G→A（c.2524 G＞A）雜合突變，導(dǎo)致OFD1基因所編碼的蛋白第842位氨基酸發(fā)生甘氨酸到精氨酸的錯(cuò)義突變（p.G842R）（圖2a、b、c），根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合患兒特殊的面部表現(xiàn)、口腔內(nèi)發(fā)育畸形及手指（足趾）畸形的表現(xiàn)，最終明確診斷為口-面-指（趾）綜合征。

2　討論

OFD又名Papillon-Leage-Psaum綜合征［1］，目前該病依據(jù)臨床表現(xiàn)分為13個(gè)類型，其中以I型（即oral-facial-digital syndrome type1，OFD1）及II型較常見。該病最早于1941年由Mohr報(bào)道，1954年由法國(guó)人Paillion-Leage和Psaum再次報(bào)道了類似病例，因?yàn)閳?bào)道的患者均為女性，當(dāng)時(shí)推測(cè)該病為X染色體連鎖顯性遺傳［2］，而在之后40多年，F(xiàn)eather等［3］通過(guò)對(duì)兩個(gè)伴發(fā)多囊腎的OFD家系進(jìn)行基因多態(tài)性分析，將致病基因定位于Xp22，直到2001年Ferrante等［4］才最終證實(shí)Cxorf5是OFD I的致病基因。目前認(rèn)為該病是一種以黏膜組織異常及多系帶為特征的先天畸形，同時(shí)伴有舌面發(fā)育異常及顱骨發(fā)育不全。這一綜合征主要表現(xiàn)三大特征:（1）面部畸形表現(xiàn)為額骨、頂骨隆起，眶距過(guò)寬，眼眥易位，鼻翼軟骨發(fā)育不全，鼻尖扁平，皮脂腺、毛發(fā)異常等。（2）口腔畸形表現(xiàn)為系帶異常、頰系帶增多、增生，舌系帶過(guò)短，非對(duì)稱性腭裂，分叉舌，舌部錯(cuò)構(gòu)瘤，多生牙、錯(cuò)位牙，釉質(zhì)發(fā)育異常，小下頜等；（3）其他方面［5-7］如分叉、并、彎、多指（趾）畸形，手、足部骨骼呈后短狀，指（趾）骨質(zhì)疏松，先天性心臟病，多囊腎，卵巢和肝囊腫以及學(xué)習(xí)困難，語(yǔ)言障礙等。該患者臨床表現(xiàn)為眶距過(guò)寬、額骨突出及鼻翼軟骨發(fā)育不良，口腔內(nèi)上顎缺損、牙齒發(fā)育不良，手足多個(gè)并指及多指畸形，具備該綜合征的三大典型特征。

圖1　1a患兒眼距增寬，額骨突出，鼻翼軟骨發(fā)育不良，略呈扁平狀；1b下頜系帶增生；1b，c面部及上肢可見輕度異色改變；1d口腔內(nèi)牙齒發(fā)育不良伴部分缺如；1e小指與大拇指有多指畸形（已手術(shù)）；1f足部有多處瘢痕樣腫物

圖2　患兒及雙親全外顯子測(cè)序:患兒及其母親OFD1基因在2524位堿基發(fā)生G→A（c.2524 G＞A）雜合突變

OFD I型是X連鎖的常染色體顯性遺傳性疾病，該突變對(duì)純合男性個(gè)體具有致死性，故臨床報(bào)道的存活患者基本都是女性，這點(diǎn)也符合其他X連鎖顯性遺傳性疾病，比如色素失禁癥。II型（Mohr綜合征）為常染色體隱性遺傳，主要特征性表現(xiàn)是口腔頜面部的舌裂及贅生物［8］，無(wú)頭發(fā)皮膚的異常，雙側(cè)拇指多指較常見，常伴傳導(dǎo)性聽力障礙，這些與本病例不符。結(jié)合以前的文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，并不是所有的I型患者都出現(xiàn)或者同時(shí)出現(xiàn)口腔、面部、指（趾）等部位的臨床表現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道約有50%為不完全表現(xiàn)型［9］，除此之外有40%的患者可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常［10］，包括腦積水、胼胝體發(fā)育不全、后顱窩畸形和精神發(fā)育遲滯等。

由于該病比較罕見，不同個(gè)體間的臨床表現(xiàn)差異較大，早期難以通過(guò)臨床表現(xiàn)做出明確診斷，從而錯(cuò)失早期干預(yù)治療，該患兒自幼已就診多年均未能明確病因，來(lái)我科就診后，根據(jù)患者病史及特殊體征考慮為某種先天性疾病，通過(guò)對(duì)患兒進(jìn)行全外顯子測(cè)序，最終發(fā)現(xiàn)了患兒的致病基因，做出明確診斷，給予對(duì)癥處理，以期延緩預(yù)后?；純旱哪赣H存在相同的突變，但目前查體僅有輕度舌系帶增厚，無(wú)多指并趾畸形，亦未發(fā)現(xiàn)腭裂存在，這些均反映該病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性。目前大多數(shù)學(xué)者對(duì)這一現(xiàn)象認(rèn)可的解釋是可能與女性23號(hào)染色體的隨機(jī)失活有關(guān)，但也有研究表示這種隨機(jī)的失活對(duì)這一現(xiàn)象有一定作用，但是存在其他更復(fù)雜的而沒有被認(rèn)知的機(jī)制［6］。以往報(bào)道認(rèn)為，I型患者區(qū)分其他型的特征性病變是存在多囊腎［7，11］，但在該患兒腹部B超中沒有發(fā)現(xiàn)異常，可能與患兒年齡尚小有關(guān)，需要繼續(xù)隨訪觀察。

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Genetic diagnosis in a family with oral-facial-digital syndrome

WANG Jiancai1，GAO Ying1，LIU Xiaoyan1，HU Jin1，QU Yujin2.
1.Department of Dermatology，Pediatric Hospital Affiliated to Capitalinstitute of Pediatrics，Beijing 100020，China；2.Department of Medical Genetics，Capital Institute of Pediatrics，Beijing 100020，China Correspongding author:WANG Jiancai，E-mail:wangjiancai7772@163.com

Oral-facial-digital syndrome is a congenital syndrome，which is mainly manifested in the facial deformity，abnormal oral cavity and skeletal deformity.It is very rare，and difficult to be diagnosed. Through the whole exon sequencing，onemissense mutation（c.2524 G＞A）was identified，so we finally confirmed the diagnosis of the child who was suspected as OFD，and also found her mother carried the same mutation.

oral-facial-digital syndromes；OFD1 gene；genetic diagnosis

首都兒科研究所青年科研基金（編號(hào):青年-14-09）

1首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院皮膚科，北京，100020

2首都兒科研究所遺傳實(shí)驗(yàn)室，北京，100020

王建才，E-mail:wangjiancai7772@163.com