乳腺癌患者采用分子靶向治療的臨床研究

椰慧楠 李曉東 秦寶麗 等

[摘要] 目的 研究乳腺癌患者采用分子靶向治療的臨床效果。 方法 選取2011年10月～2014年5月遼寧省腫瘤醫(yī)院收治的120例乳腺癌患者作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和研究組，各60例，對照組采取藥物保守治療方法，研究組采取分子靶向治療方法。統(tǒng)計分析兩組患者的臨床療效以及復發(fā)率。 結(jié)果 研究組有效率高達85.00%，明顯高于對照組的56.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。研究組治療后復發(fā)率為10.00%，明顯低于對照組的31.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結(jié)論 針對乳腺癌患者采取分子靶向治療臨床效果確切，其可以明顯提高治療有效率，降低復發(fā)率，并且毒性小，值得臨床推廣應用，對于具備分子靶向治療條件的乳腺癌患者應該是首選的治療方案。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；分子靶向治療；療效

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0118-04

Clinical study of molecular targeted therapy in patients with breast cancer

YE Huinan1 LI Xiaodong2 QIN Baoli1 WANG Zhongmiao1

1.The Second Department of Internal Medicine， Liaoning Cancer Hospital， Liaoning Province， Shenyang 110032， China； 2.Institute of Cancer Stem Cell， Dalian Medical University， Liaoning Province， Dalian 110044， China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of molecular targeted therapy in patients with breast cancer. Methods One hundred and twenty cases of patients with breast cancer admitted to Liaoning Cancer Hospital from October 2011 to May 2014 were selected as research objects， and the patients were randomly divided into control group and study group by random number table， with 60 cases in each group. The control group was taken drugs conservative treatment， the study group was taken molecular targeted therapy. The clinical therapeutic effect and recurrence rate of the two groups were calculated and analyzed. Results The effective rate of study group reached to 85.00%， which was significantly higher than that of control group （56.67%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the recurrence rate of study group was 10.00%， which was significantly lower than that of control group （31.67%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Molecular targeted therapy in patients with breast cancer has exact curative effect， which can significantly improve effective rate and reduce the recurrence rate and the toxicity is small， it is worthy of clinical promotion and application. Molecular targeted therapy should be the preferred therapeutic schedule for patients with breast cancer.

[Key words] Breast cancer； Molecular targeted therapy； Effect

乳腺癌作為全世界最常見的惡性腫瘤，全球每年新增患者約有138萬例，并且約有46萬例因其死亡，病死率已經(jīng)占據(jù)女性惡性腫瘤的首位[1-2]。雖然治療乳腺癌的手段眾多，但靶向治療已經(jīng)成為最主要的治療方法之一。按照靶向藥物作用機制的不同，將其分為兩大類：一類為針對靶向腫瘤細胞藥物，比如抗人表皮生長因子受體2（HER2）靶向藥物、CDK4/6抑制劑、PI3K/AKT/mTOR抑制劑及多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑等；另一類則為針對靶向腫瘤微環(huán)境藥物，比如抗血管新生的靶向藥物等[3-6]。臨床研究提示，作用靶點的不同，靶向藥物所起的臨床療效、在臨床應用過程中面臨的問題和解決的措施都有所不同，靶向藥物所起到的臨床療效主要依據(jù)其在細胞內(nèi)作用的機制[7-8]。本研究選取120例乳腺癌患者進行研究，針對患者采取分子靶向治療，分析其臨床療效，現(xiàn)將具體的研究過程報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年10月～2014年5月遼寧省腫瘤醫(yī)院收治的120例乳腺癌患者作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，各60例。對照組患者年齡34～62歲，平均（43.8±4.5）歲；宮腔A型22例（36.67%），宮腔B型14例（23.33%），Her-2過表達型24例（40.00%）；依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟提出的腫瘤臨床分期標準（TNM）：Ⅰ期31例，Ⅱ期20例，Ⅲ期9例；病程12 d～8個月，平均（42.9±12.3）d；腹部手術(shù)史患者6例。研究組患者年齡36～64歲，平均（44.2±4.3）歲；宮腔A型23例（38.33%），宮腔B型12例（20.00%），Her-2過表達型25例（41.67%）；TNM標準分期：Ⅰ期30例，Ⅱ期21例，Ⅲ期9例；病程11 d～8個月，平均（42.9±12.3）d；腹部手術(shù)史患者5例。兩組患者年齡、疾病類型、疾病分期、病程、腹部手術(shù)史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準，參與研究的患者及家屬均知情并同意此研究。入選標準：①經(jīng)細胞學及組織學檢查確診為乳腺癌；②經(jīng)檢查，腫瘤向胸壁、肺部、肝部及遠處淋巴結(jié)方向轉(zhuǎn)移，或者經(jīng)MRI檢測確診為骨轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌；③經(jīng)血常規(guī)檢查無異常，對肝腎功能指標進行檢查，均顯示正常；④Karnofsy評分>60分，生存時間預期超過1年。

1.2 方法

對照組患者采取保守的藥物治療方式（環(huán)磷酰胺500 g/m2靜脈注射d1、d8，表阿霉素50 mg/m2靜脈注射d1，5-氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈注射d1～3；生產(chǎn)廠家均為上海復旦復華藥業(yè)有限公司，批號分別為H20111025、H20100212、H20100713）。研究組患者先行靶點確定，后行分子靶向藥物治療。如靶點HER受體家族乳腺癌患者給予曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀，昆明國藥科技有限責任公司，H20120045，用藥方案如下：8 mg/kg初始負荷量后，每3周6 mg/kg維持量，靜脈滴注約90 min）治療等。

1.3 測量方法

邀請3名具有豐富經(jīng)驗的放射科醫(yī)生共同讀片，選取可以測量的病灶（腫瘤最長直徑≥1 cm），如存在異議，需經(jīng)討論取得一致。每個臟器可測量病灶最多選取5個，并且每例患者測量的病灶最多選取10個。復查CT片，保證每個病灶治療前后在CT片上的測量角度、窗寬窗位以及解剖部位均保持完全一致性。采用自帶檢測長度的工具進行測量，選取每個可測量的病灶，測定治療前和治療后的最長直徑和最大垂直徑，計算最長直徑與最大直徑的乘積。

1.4 評價標準

評價標準按照WHO（雙經(jīng)測量法）乳腺癌治療效果標準進行評價[10-11]，采用Siemens Somatom Sensation 40排螺旋CT，均采取5 mm層連續(xù)掃描，復查也根據(jù)相同基線采用相同的檢查方法以及參數(shù)。依據(jù)治療前后患者所有病灶最長直徑與最大直徑的乘積進行比較分析，評價患者靶病灶累加療效。療效評價標準分為完全緩解（腫瘤全部消失）、部分緩解（腫瘤測量最長直徑縮小至30%以上，或者腫瘤測量的面積縮小至50%以上）、穩(wěn)定（介于部分緩解與進展之間）以及進展（腫瘤測量最長直徑擴大至20%以上，或者腫瘤測量的面積擴大至25%以上）4個評價等級。有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組有效率高達85.00%，明顯高于對照組的56.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療后復發(fā)情況比較

兩組患者治療后1年復發(fā)情況顯示，研究組治療后復發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

表2 兩組治療后復發(fā)情況比較（例）

3 討論

雖然治療乳腺癌的手段眾多，但靶向治療已經(jīng)成為最主要的治療方法之一。抗HER2分子靶向治療依據(jù)分子機制，將靶向HER2類藥物主要分為三大類：一類為單克隆抗體，其包含帕妥珠單抗及曲妥珠單抗，分別能和HER2受體細胞外Ⅱ、Ⅳ區(qū)行特異性結(jié)合，從而對HER2受體起到抑制活化作用；另一類為酪氨酸激酶抑制劑，拉帕替尼作為其中一種，其作用機制是經(jīng)患者表皮生長因子受體（EGFR）及HER2受體處的酪氨酸激酶區(qū)能夠可逆地與其區(qū)域上的三磷酸腺苷（ATP）位點進行結(jié)合，從而對酪氨酸激酶起到抑制其活性的作用；第三類為化療藥與單克隆抗體形成的偶聯(lián)體，其代表藥物主要有曲妥珠單抗-emtansine（TDM1），其合成是經(jīng)過采取曲妥珠單抗以及抗微管蛋白化療藥物經(jīng)過二硫鍵使其有機結(jié)合，既可以起到靶向作用，又能夠起到化療作用，所以可通過靶向作用將化療藥物選擇性帶入癌細胞，從而增強及加速癌細胞的凋亡[12-13]。曲妥珠單抗作為抗HER2靶向藥中最早批準上市的藥物，并且在對晚期乳腺癌治療中，經(jīng)H0648G及M77001的關(guān)鍵性研究證實，采用曲妥珠單抗同時聯(lián)合紫杉醇類藥物經(jīng)過一線治療使患者的生存獲益。隨后，經(jīng)過幾項針對早期乳腺癌患者的大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)曲妥珠單抗同時聯(lián)合化療能夠顯著降低早期HER2陽性乳腺癌患者發(fā)病率以及死亡率，對患者的預后也有明顯的改善。于是，將曲妥珠單抗聯(lián)合化療方法作為HER2陽性乳腺癌患者晚期一線治療的標準方法，并且隨著其在臨床上的應用，HER2陽性乳腺癌的預后療效顯著提高[14-15]。不同作用機制的靶向HER2藥紛紛被研發(fā)，并且在臨床上得以應用，不同的治療方案也被嘗試。

乳腺癌發(fā)生以及患者病情發(fā)展過程中，PI3K/AKT/mTOR通路起到了主要的作用。依維莫司作為mTOR靶蛋白最為有效的抑制劑，經(jīng)臨床試驗證實，依維莫司藥可有效地抑制PI3K/AKT/mTOR的活性，從而逆轉(zhuǎn)患者對芳香化酶抑制劑產(chǎn)生的耐藥性[11]。

由于血管新生是引起腫瘤轉(zhuǎn)移的主導因素之一，所以抗血管新生行靶向治療已作為乳腺癌患者治療的主要措施之一。當前，針對乳腺癌患者抗血管新生的靶向藥物主要有貝伐單抗、雷莫盧單抗、舒尼替尼以及索拉非尼。索拉非尼作為抗血管新生的多靶位點的口服藥物被研發(fā)，能夠?qū)Χ鄠€受體中酪氨酸激酶起到抑制作用，進而阻止腫瘤生長以及抗血管新生。但是當前迫切需驗證療效尋求靶點，優(yōu)化治療人群，做到針對性、有效性地使用抗血管新生藥物，為患者帶來更大的生存獲益[16-18]。

醫(yī)療技術(shù)的進步及分子生物學的飛速發(fā)展促進了乳腺癌治療的不斷進步與改善，乳腺癌的治療方法更多地趨向靶向治療。針對HER2陽性、晚期乳腺癌患者行新輔助雙靶向?qū)饾u取代單靶向治療，并將會成為治療的標準。針對抗血管新生治療的方法，慢慢地從抑制VEGF通路進展到抑制受體和下游信號的研究。針對耐藥性治療，可由mTOR以及CDK4/6抑制劑經(jīng)逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌方式治療患者產(chǎn)生的耐藥[19-20]，因此，新靶向治療藥物的不斷研發(fā)需要做好前沿性的研究，確定藥物的有效性以及針對性，不斷地優(yōu)化可獲益的適用患者，從而使乳腺癌的靶向治療取得最優(yōu)的治療效果。

本研究結(jié)果顯示：研究組治療有效率高達85.00%，明顯高于對照組的56.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。研究組治療后復發(fā)率為10.00%，明顯低于對照組的31.67%，差異亦有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。分子靶向治療乳腺癌患者可以明顯提高有效率，顯著降低復發(fā)率。

針對乳腺癌患者采取分子靶向治療，其臨床療效確切，可以明顯地提高臨床療效，降低復發(fā)率，減小毒性，值得臨床推廣應用，對于具備分子靶向治療條件的乳腺癌患者應該是首選的治療方案。

[參考文獻]

[1] 郭曉龍，鄭美珠，左文述，等.三陰性乳腺癌靶向治療的研究前景[J].中華腫瘤防治雜志，2014，21（21）：1751-1756.

[2] 呂剛，施開德，朱際飚，等.79例三陰乳腺癌臨床特點回顧性分析[J].中國醫(yī)藥導報，2015，12（6）：35-39.

[3] 王妍，賈羽峰，井明晰，等.新輔助化療對乳腺癌的療效及影響因素分析[J].中國醫(yī)藥導報，2013，10（11）：45-47.

[4] 徐兵河.乳腺癌的分子靶向治療進展[J].中國醫(yī)科大學學報，2013，42（12）：1057-1060.

[5] 葉錦荷.乳腺癌改良根治術(shù)后早期階段性功能鍛煉對患者康復效果的影響[J].中國醫(yī)藥導報，2015，12（2）：61-64.

[6] Swain SM，Baselga J，Miles D，et al. Incidence of central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel：results from the randomized phase Ⅲ study CLEOPATRA [J]. Ann Oncol，2014，25（6）：1116-1121.

[7] 劉鋒.綜合護理對乳腺癌術(shù)后化療依從性及療效的影響[J].中國醫(yī)藥導報，2015，12（8）：156-160.

[8] 高國璇，劉蔭華.2014年ASCO乳腺癌臨床實踐指南解讀——HER2陰性（或未知）晚期乳腺癌化學和靶向治療[J].中國實用外科雜志，2015，35（1）：27-29.

[9] Baselga J，Bradbury I，Eidtmann H，et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer（NeoALTTO）：a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial [J]. Lancet，2012，379（9816）：633-640.

[10] Sandler A，Gray R，Perry M C，et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med，2006，355（24）：2542-2550.

[11] Brufsky AM，Hurvitz S，Perez E，et al. RIBBON-2：a randomized，double-blind，placebo-controlled，phase Ⅲ trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol，2011，29（32）：4286-4293.

[12] 鄭紅梅，原俊，吳新紅.三陰性乳腺癌的分子學分類和靶向治療[J].腫瘤防治研究，2015，42（2）：209-212.

[13] Baselga J，Segalla JG，Roche H，et al. Sorafenib in combination with capecitabine：an oral regimen for patients with HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol，2012，30（13）：1484-1491.

[14] Mackey JR，Ramos-Vazquez M，Lipatov O，et al. Primary results of ROSE/TRIO-12，a randomized placebo-controlled phase Ⅲ trial evaluating the addition of ramucirumab to first-line docetaxel chemotherapy in metastatic breast cancer [J]. J Clin Oncol，2015，33（2）：141-148.

[15] 成康，孫福康.PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導途徑在嗜鉻細胞瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用及其聯(lián)合靶向治療[J].上海交通大學學報：醫(yī)學版，2015，35（1）：137-141.

[16] Bachelot T，Bourgier C，Cropet C，et al. Randomized phase Ⅱ trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors：a GINECO study [J]. J Clin Oncol，2012，30（22）：2718-2724.

[17] Andre F，O'Regan R，Ozguroglu M，et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant，HER2-positive，advanced breast cancer（BOLERO-3）：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 3 trial [J]. Lancet Oncol，2014，15（6）：580-591.

[18] 李弘夏，謝智欽，杜立陽.基于HSP27的乳腺癌干細胞靶向治療研究進展[J].中國老年學雜志，2014，34（2）：561-563.

[19] Finn RS，Crown JP，Lang I，et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive，HER2-negative，advanced breast cancer（PALOMA-1/TRIO-18）：a randomised phase 2 study [J]. Lancet Oncol，2015，16（1）：25-35.

[20] 董良，李海金.乳腺癌新型分子靶向藥物治療研究進展[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32（5）：335-342.

（收稿日期：2015-11-09 本文編輯：張瑜杰）