小劑量米索前列醇在足月妊娠引產(chǎn)中的應(yīng)用效果

王怡 馮麗晶

[摘要] 目的 評價小劑量米索前列腺醇在足月妊娠引產(chǎn)中的應(yīng)用效果。 方法 選取2014年10月～2015年10月在北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院分娩的孕足月、單胎頭位、無引產(chǎn)及用藥禁忌證的孕婦220例作為研究對象。隨機分為兩組：觀察組110例，予以小劑量米索前列腺醇（25 μg）引產(chǎn)；對照組110例，予以縮宮素引產(chǎn)。觀察兩組孕婦用藥前后宮頸Bishop評分、引產(chǎn)成功率、剖宮產(chǎn)率、妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生等情況。 結(jié)果 觀察組剖宮產(chǎn)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；觀察組引產(chǎn)總有效率、引產(chǎn)成功率、用藥到臨產(chǎn)時間均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 小劑量米索前列腺醇用于足月妊娠引產(chǎn)，是一種安全有效、經(jīng)濟(jì)的方法，同時可降低剖宮產(chǎn)率，值得基層醫(yī)院推廣。

[關(guān)鍵詞] 小劑量；米索前列腺醇；引產(chǎn)；剖宮產(chǎn)率

[中圖分類號] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（b）-0103-04

Effect assessment of low dose of Misoprostol application in induced labor of full-term pregnancy

WANG Yi FENG Lijing

Department of Obstetrics and Gynecology， Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine， Beijing 100018， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of low dose Misoprostol on induced labor of full-term pregnant women. Methods 220 cases of full-term， singleton pregnant， no contraindications in induced labor and medical women from October 2014 to October 2015 in Beijing First Hospital of Integrated Chinese and Western Medcine were selected. All subjects were divided into two groups： 110 cases in the control group was given oxytocin； 110 cases in the observation was given Misoprostol （25 μg）. Bishop score of cervical before and after medication， rate of successful induced labor and cesarean section rate， pregnancy outcome and adverse reactions of two groups were observed. Results Cesarean section rate of the observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）； total effective rate of induced labor， rate of success induced labor， time of medications to the labor of the observation group were significantly better than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Low dose Misoprostol is a safe， effective and economic method， and reduce cesarean section rate in induced labor of full-term pregnant women， should be popularized in basic-level hospitals.

[Key words] Low dose； Misoprostol； Induced labor； Cesarean section rate

晚期孕婦適時引產(chǎn)，是臨床上有效降低母嬰患病率、保護(hù)母嬰安全的常用方法，也是高危產(chǎn)科普遍采用的方法。如果引產(chǎn)方法不當(dāng)，必將危害母嬰健康，尤其是增加胎兒宮內(nèi)窘迫及剖宮產(chǎn)的發(fā)生率，因此選擇正確的引產(chǎn)方法尤為重要。引產(chǎn)成功與否的關(guān)鍵在于宮頸的成熟度，臨床上長期使用催產(chǎn)素作為引產(chǎn)藥物，但對于宮頸不成熟的孕婦引產(chǎn)效果欠佳，引產(chǎn)時間長，且剖宮產(chǎn)率高。近年來，臨床上開始使用控釋性前列腺素E2栓（商品名：普貝生），用于促宮頸成熟和引產(chǎn)，但因其價格偏高，基層醫(yī)院的產(chǎn)科難以推廣。而最近，小劑量米索前列醇的適當(dāng)引產(chǎn)引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注。該藥物經(jīng)陰道給藥，用于Bishop宮頸成熟度評分值低（≤6 分）的孕婦引產(chǎn)，不僅價格低廉，安全性好，且引產(chǎn)效果顯著。北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡稱“我院”）將小劑量米索前列腺醇用于孕晚期孕婦促宮頸成熟和引產(chǎn)，取得滿意效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年12月～2015年10月我院單胎頭位的足月妊娠初產(chǎn)婦220例為研究對象，所有孕婦均無內(nèi)外科合并癥，無前列腺素及縮宮素使用禁忌證，且有引產(chǎn)指征，無胎膜早破，宮頸Bishop評分≤6 分。將其隨機分為催產(chǎn)素組（對照組）與米索前列醇組（觀察組），各110例。對照組平均年齡（26.7±3.8）歲，平均孕齡（39.8±2.6）周，平均宮頸Bishop評分（4.1±0.8）分；觀察組平均年齡（24.5±4.2）歲，平均孕齡（40.1±1.4）周，平均宮頸Bishop評分（4.3±0.5）分。兩組孕婦年齡、孕齡、宮頸成熟度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，參與研究的孕婦均知情同意。

1.2 方法

觀察組給予小劑量米索前列醇（北京紫竹藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000668）引產(chǎn)。方法：常規(guī)取膀胱截石位，外陰、陰道消毒，取米索前列醇25 μg（200 μg/粒，給予1/8粒）置入陰道后穹隆，間隔6 h無宮縮，宮頸評分無改善，確認(rèn)藥物已完全吸收可重復(fù)給藥25 μg，如藥物未吸收則不予放置，每日最大劑量50 μg，用藥不超過2 d，仍未臨產(chǎn)則視為引產(chǎn)失敗[1]，轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)終止妊娠。米索前列醇停藥4 h后方可應(yīng)用縮宮素。給藥后密切監(jiān)測宮縮及胎心，對產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者及時取出藥物并進(jìn)行相關(guān)處理，根據(jù)產(chǎn)程進(jìn)展制訂個體化給藥方案，用藥過程中均有專業(yè)護(hù)理人員實時監(jiān)護(hù)。

對照組給予小劑量縮宮素靜脈點滴引產(chǎn)。方法：第1天予以2.5 U縮宮素加入林格液500 mL中（縮宮素濃度為0.5%），以靜脈輸液泵控制輸液滴數(shù)，從每分鐘8滴開始，根據(jù)宮縮及胎心情況調(diào)節(jié)滴數(shù)，一般每隔15 min調(diào)節(jié)1次，每次增加8滴，直至出現(xiàn)有效宮縮（10 min內(nèi)出現(xiàn)3次宮縮，每次持續(xù)30 s，子宮壓力達(dá)50～60 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），最大滴數(shù)不超過40滴/min，如果達(dá)到最大滴數(shù)后仍不能出現(xiàn)有效宮縮，將滴數(shù)減半，縮宮素濃度增加為1%，再根據(jù)宮縮調(diào)整，如果首日已點滴6～8 h，液量達(dá)1000 mL仍無有效宮縮，則停藥休息并于次日繼續(xù)靜脈滴注，直至出現(xiàn)規(guī)律宮縮。如次日點滴6～8 h仍未臨產(chǎn)，第3天晨起行人工破膜，觀察半小時，無有效宮縮，則繼續(xù)予以小劑量縮宮素靜脈點滴引產(chǎn)6～8 h，如還未臨產(chǎn)視為引產(chǎn)失敗。每日用藥前進(jìn)行宮頸Bishop評分。

藥物停用（或取出）指征：臨產(chǎn)；胎膜早破；子宮過度刺激；胎兒宮內(nèi)窘迫等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 用藥后監(jiān)測

孕婦生命體征、胎心監(jiān)護(hù)、宮頸Bishop評分變化、宮縮強度、宮口擴(kuò)張程度、先露下降情況、用藥到分娩時間、產(chǎn)程時間、分娩方式、手術(shù)指征、產(chǎn)后出血量及新生兒情況和藥物不良反應(yīng)，如子宮過度刺激癥狀、心動過速及胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）等。

1.3.2 引產(chǎn)結(jié)果判定

1.3.2.1 臨產(chǎn)判定：①孕婦10 min內(nèi)宮縮次數(shù)>3次，每次持續(xù)時間>30 s，腹痛明顯。②宮頸管消失不低于80%。③宮口擴(kuò)張1～2 cm。

1.3.2.2 引產(chǎn)效果判定：①引產(chǎn)開始72 h內(nèi)臨產(chǎn)或分娩為引產(chǎn)成功。②用藥24 h內(nèi)未臨產(chǎn)，但宮頸Bishop評分提高2分以上為有效。③宮頸Bishop評分提高<2分為無效[2]?？傆行?成功+有效。

1.3.2.3 子宮過度刺激的判定：子宮過度刺激是指連續(xù)30 min，每10分鐘宮縮﹥5次為宮縮過頻；宮縮持續(xù)時間≥2 min為宮縮過強；宮縮過頻和過強，同時伴胎心率異常，定義為子宮過度刺激[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組引產(chǎn)情況比較

兩組引產(chǎn)總有效、引產(chǎn)成功、用藥到臨產(chǎn)時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

表1 兩組引產(chǎn)情況比較

2.2 兩組孕婦分娩情況比較

兩組剖宮產(chǎn)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；而在胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息及產(chǎn)后出血方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

表2 兩組分娩情況比較[n（%）]

2.3 兩組孕婦不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組子宮過度刺激、心動過速、胃腸道癥狀、羊水糞染發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

妊娠晚期引產(chǎn)是指在自然臨產(chǎn)前，通過藥物等手段使產(chǎn)程發(fā)動，達(dá)到分娩的目的，是產(chǎn)科處理高危妊娠常用的手段之一。引產(chǎn)是否成功取決于宮頸成熟度，促宮頸成熟的目的是促進(jìn)宮頸變軟、變薄并擴(kuò)張，降低引產(chǎn)失敗率，縮短從引產(chǎn)到分娩時間。目前國內(nèi)外采用普貝生促宮頸成熟引產(chǎn)較多，但因其價格昂貴，限制了其在基層醫(yī)院產(chǎn)科的開展。催產(chǎn)素是多年來應(yīng)用于臨床的常規(guī)引產(chǎn)藥物，它是垂體后葉激素的主要成分，屬9肽類激素，由下丘腦視上核及室旁核的神經(jīng)元細(xì)胞合成，并沿神經(jīng)細(xì)胞軸突傳遞至神經(jīng)垂體終末，釋放到毛細(xì)血管中經(jīng)血循環(huán)流向靶器官，間接刺激子宮平滑肌收縮，導(dǎo)致子宮頸擴(kuò)張，子宮對縮宮素的反應(yīng)在妊娠過程中逐漸增加，足月時達(dá)到高峰，靜脈滴注可立即起效，半衰期一般為1～6 min[4]，出現(xiàn)宮縮過強刺激及胎心率異常概率較低。但催產(chǎn)素是通過催產(chǎn)素受體發(fā)揮促宮頸成熟作用，由于受體在宮頸分布少，所以對于宮頸不成熟的孕婦引產(chǎn)效果較差[5]。

米索前列醇為前列腺E1衍生物，與普貝生具有相同的功效，米索前列醇口服吸收迅速，服藥后2 min內(nèi)即可在血循環(huán)中檢出，口服15 min后，血漿活性代謝物米索前列醇酸可達(dá)峰值，消除半衰期為20～40 min，1.5 h后即可完全吸收，主要經(jīng)尿排出[6]。米索前列醇對胎兒心血管系統(tǒng)及胎盤循環(huán)無明顯不良影響，對胎盤及蛻膜組織無器質(zhì)性損害，對母嬰安全、副作用小、性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便。它對胃腸道平滑肌有輕度刺激作用，大劑量時能抑制胃酸分泌，進(jìn)而減少對胃黏膜的刺激，保護(hù)胃黏膜；米索前列醇還能擴(kuò)張血管平滑肌，有輕微降壓作用[7]。米索前列醇對各期妊娠子宮均有收縮作用，以妊娠晚期最敏感，且隨劑量的增加宮腔壓力不斷增高，故足月妊娠時米索前列醇的用量以小劑量較為安全。研究表明前列腺素具有鈣離子攜帶劑樣作用[8]。它通過受體控制，可允許鈣離子從細(xì)胞外鈣池進(jìn)入胞漿，使胞漿內(nèi)鈣離子增加，以興奮平滑肌使其收縮。子宮肌細(xì)胞攜帶催產(chǎn)素和前列腺素的受體，但兩者之間并不能夠產(chǎn)生競爭關(guān)系，故兩者在作用方面具有相加性[9]。在催產(chǎn)素所產(chǎn)生的影響下，使子宮對前列腺素釋放起到積極的促進(jìn)作用，使前列腺素的釋放量明顯增加，同樣前列腺素亦可以使子宮對催產(chǎn)素的刺激閾值顯著降低，并可以使腦垂體在最短的時間內(nèi)釋放出催產(chǎn)素而興奮子宮肌細(xì)胞，另一方面，米索前列醇可使催產(chǎn)素受體含量增加，增強子宮肌層對內(nèi)源性或外源性縮宮素的敏感性，前列腺素與催產(chǎn)素合用有協(xié)同作用[10]。所以臨床應(yīng)用米索前列醇停藥4 h后方可應(yīng)用縮宮素。米索前列醇對宮頸的作用，可能是由于前列腺素作用于宮頸的成纖維細(xì)細(xì)胞，影響它所合成的膠原及葡胺聚糖，膠原溶解酶受到激活，使膠原纖維降解、溶解，膠原含量降低而基質(zhì)增加，葡胺聚糖成分發(fā)生改變，能使構(gòu)成基質(zhì)的葡胺聚糖成分從以硫酸軟骨素為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿H水性的透明質(zhì)酸為主，從而使宮頸軟化[11]。研究報道米索前列醇用于引產(chǎn)的成功率高達(dá)86%～94%[12]。本研究中，觀察組引產(chǎn)有效106例（96.36%），引產(chǎn)成功97例（88.18%）；對照排組85例（77.27%）有效，引產(chǎn)成功72例（65.45%），說明對宮頸不成熟孕婦的引產(chǎn)效果，米索前列醇優(yōu)于縮宮素。

米索前列腺醇陰道放置，被黏膜吸收，其活性代謝產(chǎn)物在血漿半衰期為30 min左右，用藥達(dá)6個半衰期，血漿代謝產(chǎn)物難以排出，故間隔6 h給藥是安全的[13]。因米索前列醇誘發(fā)宮縮快、強，必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及禁忌證，同時采用安全劑量，本研究中采用25 μg陰道放置，孕婦不會因持續(xù)輸液限制有效活動，孕婦可適當(dāng)自由活動，類似自然臨產(chǎn)狀態(tài)，心情易于放松[14]，胎頭容易在產(chǎn)道內(nèi)銜接，從孕婦分娩方式情況來看，觀察組孕婦剖宮產(chǎn)率為26.36%，對照組為43.64%；觀察組用藥到臨產(chǎn)時間為（12.58±7.49）h，對照組為（20.89±9.63）h，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。說明因為縮宮素促宮頸成熟度差，同時用藥時間較長，產(chǎn)婦焦慮恐懼心理加重，容易發(fā)生產(chǎn)程異常及繼發(fā)性宮縮乏力，且由于上述因素使子宮對縮宮素敏感性也逐步降低，致使陰道分娩率降低，剖宮產(chǎn)率增加。同時使用米索前列醇時不需要專人持續(xù)觀察調(diào)節(jié)滴數(shù)用藥，減少了醫(yī)護(hù)人員的工作量，適用于基層醫(yī)院。

早孕婦女口服米索前列醇有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腹脹、惡心、嘔吐、眩暈、乏力等不良反應(yīng)，甚至發(fā)生過敏性休克。大多數(shù)患者無需特殊處理，癥狀可自行緩解，個別患者只需對癥治療。而米索前列醇在引產(chǎn)中產(chǎn)生的不良反應(yīng)需引起醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。相關(guān)研究認(rèn)為其容易導(dǎo)致宮縮過強、羊水糞染、胎兒宮內(nèi)窘迫和新生兒高膽紅素血癥等[15-16]，甚至發(fā)生子宮破裂和羊水栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。米索前列醇對妊娠子宮的收縮作用與劑量呈正相關(guān)，而嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵在于米索前列醇應(yīng)用劑量或用藥指征不恰當(dāng)[17]，臨床工作中，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證，采用小劑量25 μg米索前列醇陰道放置，產(chǎn)房觀察，監(jiān)測宮縮和胎心率，一旦出現(xiàn)宮縮過頻或過強及胎心異常等，及時給氧、左側(cè)臥位及進(jìn)行陰道檢查，取出殘留藥物，必要時應(yīng)用子宮松弛劑，如25%的硫酸鎂靜脈滴注，癥狀未改善即予剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。吳賢菊等[17]對160例晚期妊娠產(chǎn)婦分別應(yīng)用米索前列醇及催產(chǎn)素引產(chǎn)，結(jié)果表明，小劑量米索前列醇較催產(chǎn)素總有效率更高，安全可靠，與本次研究結(jié)果一致。同時研究認(rèn)為，米索前列醇陰道放置給藥與口服給藥比較優(yōu)越性更明顯，陰道給藥距離靶器官更近，有利于藥物的快速吸收，惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)由于不經(jīng)過胃腸道吸收而發(fā)生率更低[18]。本研究中，胃腸反應(yīng)為2例均自行緩解；米索前列醇組發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫8例（7.27%），新生兒窒息4例（3.64%）；對照組胎兒宮內(nèi)窘迫7例（6.36%），新生兒窒息3例（2.73）；表明米索前列醇用藥安全性與縮宮素差別不大，并且不會導(dǎo)致新生兒窒息發(fā)生率增加，與臨床報道的情況也較為符合[19-21]。胡小平等[22]通過對7096例過期妊娠引產(chǎn)指征臨床證據(jù)的Meta分析后發(fā)現(xiàn)，使用米索前列醇引產(chǎn)與使用催產(chǎn)素引產(chǎn)的患者比較，宮縮過強和因胎兒宮內(nèi)窘迫需行剖宮產(chǎn)術(shù)者所占比例并無明顯差異。本研究在引產(chǎn)過程中，觀察組有7例（6.36%）孕婦產(chǎn)生了子宮過度刺激，與對照組比較（5例，4.55%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。目前關(guān)于新生兒血清總膽紅素水平與米索前列醇引產(chǎn)的關(guān)系研究資料較少，有報道稱，新生兒血清總膽紅素水平與米索前列醇引產(chǎn)有關(guān)，且比催產(chǎn)素引產(chǎn)升高程度更加明顯[23]。本研究沒有統(tǒng)計該方面的資料，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，對孕晚期有不適宜繼續(xù)妊娠，且有引產(chǎn)指征而無應(yīng)用米索前列醇禁忌證宮頸不成熟者，實施小劑量米索前列醇經(jīng)陰道給藥引產(chǎn)，優(yōu)于催產(chǎn)素引產(chǎn)，它可縮短臨產(chǎn)時間，有效解決了催產(chǎn)素引發(fā)的待產(chǎn)時間長、產(chǎn)婦疲勞，減少酸中毒及繼發(fā)性宮縮乏力的發(fā)生，減輕了孕產(chǎn)婦的痛苦，亦可減少助產(chǎn)士的工作量，提高了陰道分娩率，降低了剖宮產(chǎn)率。此為，米索前列醇價格低，性質(zhì)穩(wěn)定易于保存，作用時間長，對于需要引產(chǎn)的孕產(chǎn)婦，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及禁忌證，小劑量米索前列醇（25 μg）使用方便、安全，不增加母兒不良結(jié)局，尤其適用于基層醫(yī)療機構(gòu)。

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（收稿日期：2015-11-12 本文編輯：任 念）