脾切除對(duì)珠蛋白生成障礙性貧血患兒血液及免疫系統(tǒng)的影響

楊靜梅，陳文艷

(中國人民解放軍第三○三醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧 530021)

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·論著·

脾切除對(duì)珠蛋白生成障礙性貧血患兒血液及免疫系統(tǒng)的影響

楊靜梅，陳文艷

(中國人民解放軍第三○三醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧 530021)

目的評(píng)估脾切除術(shù)對(duì)重型珠蛋白生成障礙性貧血患兒的血液及體液免疫系統(tǒng)的影響。方法使用前后對(duì)照的方法，回顧性研究68例重型珠蛋白生成障礙性貧血患兒脾切除前后(術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后3～12個(gè)月)血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)指標(biāo)的變化，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板、免疫球蛋白IgG、IgM和IgA及血清補(bǔ)體C3、C4。結(jié)果納入研究68例患兒，平均年齡(8.6±3.1)歲，其中α-珠蛋白生成障礙性貧血28例和β-珠蛋白生成障礙性貧血35例，混合型5例。脾切除術(shù)后3個(gè)月、3～12個(gè)月，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血小板均較術(shù)前明顯升高(P<0.05)。與α-珠蛋白生成障礙性貧血患者同期比較，β-珠蛋白生成障礙性貧血患兒術(shù)前及術(shù)后的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白較低(P<0.05)，血小板計(jì)數(shù)無明顯差別。珠蛋白生成障礙性貧血患兒術(shù)后IgA和IgM的水平較脾切除前顯著降低(P<0.05)，血清IgG無明顯變化。血清C3和C4水平無明顯變化。結(jié)論脾切除可提高重型珠蛋白生成障礙性貧血血紅蛋白水平，改善患兒貧血癥狀，但會(huì)引起其免疫功能下降。

重型地中海貧血；脾切除；血紅蛋白；免疫球蛋白；補(bǔ)體

珠蛋白生成障礙性貧血為臨床上常見的遺傳性溶血性疾病和世界上最常見的單基因遺傳病之一，我國南方地區(qū)發(fā)病率較高，其中廣西珠蛋白生成障礙性貧血基因攜帶率為12.22%～23.02%，主要分為α-珠蛋白生成障礙性貧血和β-珠蛋白生成障礙性貧血兩大類[1-2]。由于編碼血紅蛋白的α基因和(或)β基因缺陷，使得α肽鏈和(或)β肽鏈生成障礙，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞過多而形成遺傳性溶血性疾病。紅細(xì)胞破壞過多和無效髓外造血會(huì)導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)，隨著病程的發(fā)展，需要輸血的量和次數(shù)逐漸增多，鐵超載也日趨嚴(yán)重[3]。為減輕巨脾壓迫，減少溶血血細(xì)胞破壞進(jìn)而減少輸血，脾切除術(shù)是重型珠蛋白生成障礙性貧血的重要治療手段。脾臟也是人體最大的免疫器官，是免疫應(yīng)答的主要發(fā)生場(chǎng)所和重要調(diào)節(jié)器官，脾切除可能會(huì)引起免疫系統(tǒng)的變化。本研究旨在探索脾切除對(duì)重型珠蛋白生成障礙性貧血患兒血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料2012年5月至2014年5月，排除年齡>18歲、病例及隨訪資料不全的患者，共收集68例行脾切除的重型珠蛋白生成障礙性貧血患兒的病例及隨訪資料。均在本院普通外科按照以下手術(shù)指征行全脾切除術(shù)[4]：(1)依賴輸血量明顯增多。如維持血紅蛋白>95～105 g/L，每年紅細(xì)胞輸注量>200 mL/kg者；此外還需評(píng)估鐵負(fù)荷，對(duì)有效去鐵治療的患兒，盡管輸血量增加，脾切除也暫不考慮，而對(duì)于經(jīng)過規(guī)范的去鐵治療而鐵負(fù)荷仍增加的患兒可考慮脾切除。(2)脾功能亢進(jìn)者，出現(xiàn)紅細(xì)胞破壞增加，持續(xù)的白細(xì)胞減少或血小板減少，臨床上出現(xiàn)反復(fù)感染或出血。(3)脾臟增大并有伴隨癥狀者，如患兒出現(xiàn)明顯左上腹疼痛或易飽感，巨脾引起壓迫及脾破裂等可能。(4)年齡至少在5歲或以上。(5)患方知情且要求行脾切除。

1.2方法記錄患者血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血清抗體IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3和C4，并在脾切除手術(shù)后隨訪時(shí)進(jìn)行測(cè)定，為減少單次測(cè)量的偏差，取術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月內(nèi)及術(shù)后3～12個(gè)月多次檢測(cè)的平均值。本研究使用配對(duì)t檢驗(yàn)，對(duì)比脾切除前后患兒血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)指標(biāo)的變化。

2　結(jié)　　果

2.1基本資料共納入38例男性患兒和30例女性患兒，年齡5～16歲，平均(8.6±3.1)歲，珠蛋白生成障礙性貧血由基因或免疫電泳診斷，其中α-珠蛋白生成障礙性貧血28例，β-珠蛋白生成障礙性貧血35例，混合型5例。

2.2血液系統(tǒng)指標(biāo)的比較脾切除后3個(gè)月及3～12個(gè)月，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板均較術(shù)前明顯升高，見表1。為了解脾切除對(duì)不同類型珠蛋白生成障礙性貧血患兒血液系統(tǒng)的影響，將所有68例患兒根據(jù)診斷分為2個(gè)亞組，α-珠蛋白生成障礙性貧血28例和β-珠蛋白生成障礙性貧血+混合型珠蛋白生成障礙性貧血40例。與α-珠蛋白生成障礙性貧血同期比較，β-珠蛋白生成障礙性貧血患兒術(shù)前及術(shù)后的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白較低，血小板計(jì)數(shù)無明顯差別，見表2。

表1　　術(shù)前和術(shù)后不同階段珠蛋白生成障礙性貧血患兒

注：與術(shù)前指標(biāo)比較，aP<0.05；與術(shù)后3個(gè)月指標(biāo)比較，bP<0.05。

表2　　不同分型珠蛋白生成障礙性貧血患兒術(shù)后血液系統(tǒng)指標(biāo)的比較±s)

注：與術(shù)前指標(biāo)比較，aP<0.05；與α-珠蛋白生成障礙性貧血患兒同時(shí)期指標(biāo)比較，bP<0.05。α表示α-珠蛋白生成障礙性貧血；β表示β-珠蛋白生成障礙性貧血；混合表示混合型珠蛋白生成障礙性貧血。

2.3免疫指標(biāo)的比較脾切除后3個(gè)月、3～12個(gè)月，血清IgA、IgM與術(shù)前水平相比明顯下降(P<0.05)，見表3，但I(xiàn)gG在術(shù)后不同階段相比無明顯差異。補(bǔ)體C3、C4手術(shù)前后無明顯差異。

表3　　術(shù)前和術(shù)后不同階段免疫系統(tǒng)指標(biāo)的比較±s)

注：與術(shù)前指標(biāo)比較，aP<0.05。

3　討　　論

由于基層醫(yī)生和患兒家庭對(duì)該類疾病認(rèn)識(shí)較為局限，我國重型珠蛋白生成障礙性貧血治療極不規(guī)范，超過50%的患者輸血前血紅蛋白不能達(dá)到90 g/L，應(yīng)用去鐵劑的患者不足1/3，因此造成病情過早地加重，導(dǎo)致脾腫大、脾功能亢進(jìn)和鐵超載[5]。脾切除術(shù)后，紅細(xì)胞破壞減少，可以減少對(duì)輸血的依賴并減輕整體鐵超載的狀況，同時(shí)也會(huì)帶來新的不良反應(yīng)，因此對(duì)于脾切除術(shù)的適應(yīng)證要嚴(yán)格把握，為此，本研究采用了國內(nèi)相關(guān)指南推薦[4]。國外也有最新的相關(guān)指南:(1)需要輸血量增多(為維持75%正常血紅蛋白水平，需要每年輸血量200～220 mL/kg以上，無法用去鐵劑控制鐵超載。(2)脾功能亢進(jìn)(血常規(guī)三系減少)。(3)癥狀性脾腫大(左上腹痛，早飽或有脾破裂危險(xiǎn)的巨脾)。

脾切除3個(gè)月后，患兒的紅細(xì)胞和血紅蛋白水平均較術(shù)前明顯增高，其療效可以維持至12個(gè)月，這說明脾切除能夠改善貧血癥狀，且脾切除對(duì)α-珠蛋白生成障礙性貧血療效稍好于β-珠蛋白生成障礙性貧血，這可能與脾切除前α-珠蛋白生成障礙性貧血患兒整體貧血狀況較β-珠蛋白生成障礙性貧血狀況要好有關(guān)，且在臨床實(shí)踐中其需要脾切除的比例也要明顯低于β-珠蛋白生成障礙性貧血。珠蛋白生成障礙性貧血患兒患病之初往往不需要輸血或偶爾輸血即可維持一定的血紅蛋白水平，隨著患者年齡的增長及不規(guī)范的治療，過多紅細(xì)胞的破壞和髓外造血會(huì)導(dǎo)致脾臟腫大，造成貧血癥狀的加重，對(duì)于輸血的依賴性越來越高，腫大的脾臟還可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和血小板的降低[6]。脾切除能夠改善因脾腫大所導(dǎo)致的血紅蛋白減少，其在短期內(nèi)能夠使血紅蛋白平均升高10～20 g/L，能夠減少大多數(shù)患者的輸血量和次數(shù)[7-10]。有報(bào)道，脾切除后，患者的年輸血量與之前相比明顯減少，該結(jié)果可以維持至術(shù)后5年[9]。Al-Salem等[11]也報(bào)道，脾切除后患者的平均年輸血量要比之前降低150 mL/kg。本文并沒有統(tǒng)計(jì)脾切除前后的年輸血量的變化，原因是在患者就診過程中，因?yàn)檠醇敖?jīng)濟(jì)因素，無法滿足嚴(yán)重珠蛋白生成障礙性貧血患者的定期輸血要求，患者可能在治療過程中在不同的醫(yī)院進(jìn)行輸血治療或者不能及時(shí)地接受輸血治療，這就造成了該方面數(shù)據(jù)的不全甚至缺失。

脾切除對(duì)于珠蛋白生成障礙性貧血患者的免疫功能具有一定的損害作用，在本研究中主要表現(xiàn)為IgA和IgM的減少，而IgG和補(bǔ)體C3、C4則沒有明顯變化，這與Darzi等[12]的研究一致。脾臟在免疫球蛋白的釋放中起重要作用，特別是IgM，其是蛋白裂解素的主要來源。但是也和其他一些研究結(jié)果不夠一致[10,13]。這可能與患者的年齡、性別、輸血時(shí)間的長短和量的多少及人群的基因特點(diǎn)有關(guān)。脾臟對(duì)于清除體內(nèi)的感染源具有重要的作用，珠蛋白生成障礙性貧血患者高鐵負(fù)荷的內(nèi)環(huán)境也會(huì)導(dǎo)致噬鐵細(xì)菌的增殖[14]。這些都會(huì)增加患感染性疾病的可能。最嚴(yán)重的情況是脾切除后兇險(xiǎn)性感染，最易發(fā)生在4歲以下的兒童。因此，本研究僅僅將5歲以上兒童作為脾切除術(shù)的對(duì)象，同時(shí)為了減少感染的發(fā)生，還可以在脾切除前至少2周以及以后的3～5年內(nèi)進(jìn)行相關(guān)疫苗的注射，包括肺炎鏈球菌、B型流感嗜血桿菌和腦膜炎奈瑟菌，以及每年注射流感病毒疫苗。

脾切除術(shù)的主要不良反應(yīng)還包括血栓形成增多、加重肺動(dòng)脈高壓和鐵超載。血栓形成在脾切除后增多，由于在變形的紅細(xì)胞表面的陰離子磷脂具有促凝血效果，脾切除后，對(duì)于該類細(xì)胞的破壞大大減少，易引發(fā)凝血酶的激活，血小板的數(shù)量也明顯增加，這都會(huì)導(dǎo)致血栓形成[9,15]。因此，在脾切除后的患者應(yīng)該每年定期檢查其凝血酶生成標(biāo)志物，如凝血酶ATⅢ(TAT)復(fù)合物、凝血酶原片段(F1,2)、纖維蛋白肽A(FPA)和D-二聚體等，以及應(yīng)用阿司匹林等進(jìn)行抗凝治療，以減少血栓栓塞的發(fā)生[16]。脾切除還可加重珠蛋白生成障礙性貧血肺動(dòng)脈高壓，主要是由于血小板的增高和聚集，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損害、血管收縮[17]。脾切除后，總體鐵超載是減少的，但是仍高于正常水平[18-19]。如果不能及時(shí)、有效應(yīng)用去鐵劑，超載的鐵將沉積在肝臟、心臟和其他器官，Aydinok等[20]的研究表明脾切除的患者中，心臟鐵超載率為48%，明顯高于未行脾切除患者的28%。因此，脾切除術(shù)后仍應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持應(yīng)用去鐵劑進(jìn)行減輕鐵超載的治療，去鐵劑包括皮下注射去鐵胺、口服去鐵酮和地拉羅司，口服制劑更易被人接受且具有良好的依從性。大樣本研究表明，地拉羅司能夠大大降低肝臟鐵水平和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，同時(shí)其不良反應(yīng)也較小[21-22]。

脾切除能夠明顯改善重型珠蛋白生成障礙性貧血患兒的貧血癥狀。同時(shí)，可以引起免疫系統(tǒng)損害和其他不良反應(yīng)，因此，在應(yīng)用脾切除時(shí)要嚴(yán)格把握手術(shù)指征，脾切除后，需要進(jìn)行系統(tǒng)的治療和隨診，以達(dá)到理想的療效。

[1]呂靜，江鈺霞，何才通．地中海貧血篩查指標(biāo)的分析[J]．廣西醫(yī)學(xué)，2009，31(8)：1107-1109．

[2]鄧俊耀，龍安翼，李慧．桂林市城鎮(zhèn)育齡人群地中海貧血現(xiàn)況調(diào)查[J]．中華流行病學(xué)雜志，2009，30(2)：156-158．

[3]沈崇靈.法理學(xué)[M]．北京：高等教育出版社，1994：51-52．

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組．重型β-地中海貧血的診斷和治療指南[J]．中華兒科雜志，2010，48(3)：186-189．

[5]Yin XL,Wu ZK,He YY,et al.Treatment and complications of thalassemia major in Guangxi,Southern China[J].Pediatr Blood Cancer,2011,57(7):1174-1178.

[6]Borgna-Pignatti C.Modern treatment of thalassaemia intermedia[J].Br J Haematol,2007,138(3):291-304.

[7]Taher AT,Musallam KM,Cappellini MD,et al.Optimal management of β thalassaemia intermedia[J].Br J Haematol,2011,152(5):512-523.

[8]Chui DH,Fucharoen S,Chan V.Hemoglobin H disease:not necessarily a benign disorder[J].Blood,2003,101(3):791-800.

[9]Merchant RH,Shah AR,Ahmad J,et al.Post splenectomy outcome in β-Thalassemia[J].Indian J Pediatr,2015,82(12):1097-1100.

[10]王慧珍，唐咸明．脾切除術(shù)對(duì)地中海貧血兒童體液和細(xì)胞免疫功能的影響[J]．廣西醫(yī)學(xué)，2009，31(6)：784-786．

[11]Al-Salem AH,Nasserulla Z.Splenectomy for children with thalassemia[J].Int Surg,2003,87(4):269-273.

[12]Darzi AA,Kamali S,Khakzad M.Influence of splenectomy on immunoglobulins and complement components in major thalassemia[J].Caspian J Intern Med,2015,6(1):30-33.

[13]Amin A,Jalali S,Amin R,et al.Evaluation of the serum levels of immunoglobulin and complement factors in b thalassemia major patients in Southern Iran[J].Iran J Immunol,2005,2(4):220-225.

[14]Zarina AL,Norazlin KN,Hamidah A,et al.Spectrum of infections in splenectomised thalassaemia patients[J].Med J Malaysia,2010,65(4):283-285.

[15]Borgna-Pignatti C,Rugolotto S,De Stefano P,et al.Survival and disease complications in thalassemia major[J].Ann N Y Acad Sci,1998,850:227-231.

[16]Fucharoen S,Viprakasit V.Hb H disease:clinical course and disease modifiers[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2009，1(1):26-34.

[17]Morris CR,Vichinsky EP.Pulmonary hypertension in thalassemia[J].Ann N Y Acad Sci,2010,1202:205-213.

[18]金伶，龍興江，袁大華，等．重度β-地中海貧血患兒脾臟切除術(shù)前后鐵負(fù)荷的變化[J]．臨床兒科雜志，2014，32(4)：343-345．

[19]Casale M,Cinque P,Ricchi P,et al.Effect of splenectomy on Iron balance in patients with β-thalassemia major:a long-term follow-up[J].Eur J Haematol,2013,91(1):69-73.

[20]Aydinok Y,Bayraktaroglu S,Yildiz D,et al.Myocardial Iron loading in patients with thalassemia major in Turkey and the potential role of splenectomy in myocardial siderosis[J].J Pediatr Hematol Oncol,2011,33(5):374-378.

[21]Cappellini MD,Cohen A,Piga A,et al.A phase 3 study of deferasirox(ICL670),a once-daily oral Iron chelator,in patients with beta-thalassemia[J].Blood,2006,107(9):3455-3462.

[22]Karimi M,Arandi N,Haghpanah S,et al.Efficacy of deferasirox(exjade) in modulation of Iron overload in patients with β-Thalassemia intermedia[J].Hemoglobin,2015,39(5):327-329.

Effect of splenectomy on hematological and immune system for children with major thalassemia

YANGJingmei,CHENWenyan

(DepartmentofLaboratory,the303thHospitalofChinesePeople′sLiberationArmy,Nanning,Guangxi,530021,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of splenectomy on hematological and immune system for children with major thalassemia.MethodsThis retrospective study was performed on 68 children with major thalassemia.The indexes of blood and immune system included white blood cell,red blood cell,hemoglobin,platelet,immunoglobulin IgG,IgM and IgA and serum complement C3,C4,which were recorded at pre-splenectomy,3 months and 3-12 months post-splenectomy.ResultsThe mean age of children in this study was 8.6±3.1 years.There were 28 children with α-thalassemia,35 with β-thalassemia and 5 with αβ-thalassemia.The white blood cell,red blood cell and platelet count increased significantly both at 3 and 3-12 months post-splenectomy as compared with pre-splenectomy.The red blood cell and hemoglobin in children with β-thalassemia or αβ-thalassemia were significantly lower than children with α-thalassemia both at pre and post-splenectomy.However,the platelet count were similar.The immunoglobulin IgA and IgM were significantly lower at post-splenectomy than pre-splenectomy.However,the IgG,C3 and C4 did not decrease significantly.ConclusionSplenectomy could increase the hemoglobin level and improve the anemia in children with major thalassemia.However,it might be harmful to the immune system.

major thalassemia；splenectomy；hemoglobin；immunoglobulin；complements

楊靜梅，女，主管技師，主要從事臨床檢驗(yàn)方面的研究。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.18.011

A

1673-4130(2016)18-2534-03

2016-03-03

2016-05-11)