他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯治療老年特發(fā)性膜性腎病的臨床療效研究

張 晨，王美玲，馬 華，張 昱

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·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合研究·

他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯治療老年特發(fā)性膜性腎病的臨床療效研究

張 晨，王美玲，馬 華，張 昱

目的探討他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯治療老年特發(fā)性膜性腎病(IMN)的臨床療效。方法選取2011年6月—2014年6月就診于鄭州交通醫(yī)院門診或病房的老年IMN患者57例，根據(jù)治療方案分為對(duì)照組(n=20)和觀察組(n=37)。對(duì)照組患者口服他克莫司聯(lián)合甲波尼龍，觀察組患者口服他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯。分別于治療前及治療8、12、24周后檢測(cè)兩組患者的24 h尿蛋白定量、血清蛋白、尿沉渣紅細(xì)胞、血糖和血脂指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)，并記錄兩組治療24周的臨床療效及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組患者24 h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在24 h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞上存在交互作用(P<0.05)。兩組患者血清蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在血清蛋白上存在交互作用(P<0.05)。兩組患者空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在FPG、TC、LDL、HDL上存在交互作用(P<0.05)。兩組患者血肌酐(SCr)、ALT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在SCr、ALT上無(wú)交互作用(P>0.05)。兩組患者尿酸(UA)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在UA上無(wú)交互作用(P>0.05)。兩組患者腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療方法與時(shí)間在eGFR、GGT上無(wú)交互作用(P>0.05)。兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯治療老年IMN與他克莫司聯(lián)合激素治療方案有近似療效，且患者耐受性較好，更適合于有糖皮質(zhì)激素禁忌證老年IMN患者的臨床治療。

腎小球腎炎，膜性；他克莫司；黃芪赤風(fēng)湯；老年人；治療結(jié)果

張晨，王美玲，馬華，等.他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯治療老年特發(fā)性膜性腎病的臨床療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(28)：3500-3505.[www.chinagp.net]

ZHANG C,WANG M L,MA H,et al.Clinical effects of tacrolimus combined with Jiaweihuangqichifeng decoction on treatment of old patients with idiopathic membranous nephropathy[J].Chinese General Practice，2016，19(28)：3500-3505.

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是老年人原發(fā)性腎病綜合征較為常見(jiàn)的原因(約占54.0%)[1]，通常起病隱匿，約80.0%表現(xiàn)為腎病綜合征[2]，是難治性腎病的常見(jiàn)病理類型。有研究結(jié)果表明，約50.0%表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者在5～10年后可進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)，其中約25.0%患者的臨床癥狀可得到緩解，但病理組織學(xué)檢查無(wú)改善；而老年IMN患者在病程中較易出現(xiàn)腎功能急劇減退，提示年齡是影響IMN患者腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。目前，IMN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床治療方案亦缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要采用細(xì)胞毒類藥物、腎上腺皮質(zhì)激素及鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑等。老年人存在生理性老化和多種疾病并存情況，對(duì)細(xì)胞毒類藥物或激素的耐受性、依從性較差，不良反應(yīng)較多。本研究旨在探討他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯治療老年IMN的臨床療效，并將其與他克莫司聯(lián)合激素治療方案進(jìn)行比較，以期為老年IMN患者的臨床治療提供依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2011年6月—2014年6月就診于鄭州交通醫(yī)院門診或病房的老年IMN患者57例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，24 h尿蛋白定量>3.5 g，血清蛋白<30 g/L，伴或不伴鏡下血尿；(3)腎小球?yàn)V過(guò)率>60 ml/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心功能不全、感染性疾病；(2)血肌酐(SCr)≥177 μmol/L；(3)由乙型肝炎病毒感染、自身免疫系統(tǒng)疾病、藥物、腫瘤等因素引起的繼發(fā)性膜性腎病。本研究通過(guò)了鄭州交通醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，納入患者均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)IMN的診斷依據(jù)腎活檢標(biāo)本的免疫病理學(xué)檢查，即腎小球毛細(xì)血管基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚[4]。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的慢性腎小球腎炎中醫(yī)證候分型及積分標(biāo)準(zhǔn)，主證包括氣陰兩虛型、脾腎陽(yáng)虛型、脾腎氣虛型、肝腎陰虛型[5]。

1.3研究方法根據(jù)治療方案，將納入患者分為對(duì)照組(n=20)和觀察組(n=37)。對(duì)照組患者口服他克莫司聯(lián)合甲波尼龍，觀察組患者口服他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯。分別于治療前及治療8、12、24周后檢測(cè)兩組患者的24 h尿蛋白定量、血清蛋白、尿沉渣紅細(xì)胞、血糖和血脂指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)，并比較兩組治療24周后的臨床療效及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1基線資料收集通過(guò)查閱病歷收集患者的基線資料，包括性別、年齡、病程、收縮壓、舒張壓、中醫(yī)證型、病理分期及其他病理檢查情況。腎臟組織學(xué)診斷參照1982年WHO腎小球疾病病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，腎臟病理?yè)p害參照Katafuchi評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3.2治療方法(1)對(duì)照組患者口服他克莫司(Astellas Ireland Co.，Ltd Killorglin，Co.kerry,Ireland生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)J200901041，規(guī)格0.5 mg)，治療劑量為0.05 mg·kg-1·d-1，分2次(早晨和晚上)于空腹或餐后1 h服用，全血谷值為5.0～8.0 μg/L，維持劑量為0.03 mg·kg-1·d-1，全血谷值為2.0～5.0 μg/L；同時(shí)口服甲潑尼龍(Pfizer Italia Srl生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)H20110064，規(guī)格4 mg)，劑量按甲潑尼龍4 mg=潑尼松5 mg計(jì)算，治療劑量為0.4 mg·kg-1·d-1×8周，后每2周減原劑量的10.0%，直至維持劑量8.0～12.0 mg/d。(2)觀察組患者在口服他克莫司(劑量及用法同對(duì)照組)的基礎(chǔ)上，給予中藥加味黃芪赤風(fēng)湯治療，藥物組成包括：生黃芪30 g、赤芍10 g、防風(fēng)10 g、金櫻子20 g、芡實(shí)20 g、穿山龍20 g、地龍10 g、白花蛇舌草10 g。水腫明顯者加冬瓜皮、車前子、茯苓；伴血尿者加小薊、仙鶴草、三七粉(沖服)；腰酸困者加杜仲、川懷牛膝；頭脹頭昏者加生牡蠣、天麻、杭菊花。制成免煎中藥顆粒，1劑/次，2次/d，以150 ml開(kāi)水溶化，早、晚飯后溫服。所有患者首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，控制血壓≤140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)合使用鈣拮抗劑和/或β-受體阻滯劑。以24 h尿蛋白定量和/或SCr超過(guò)基線1倍，或病情進(jìn)展至ESRD為治療終點(diǎn)。

1.3.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)分別于治療前及治療8、12、24周后，抽取患者空腹靜脈血10 ml，室溫下以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，分離上層血清，采用日產(chǎn)奧林巴斯全自動(dòng)生化儀檢測(cè)相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)。血清蛋白采用溴甲酚綠法；空腹血糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法；總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、SCr、尿酸(UA)、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)采用酶法(甘油磷酸氧化酶-過(guò)氧化物酶)；計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(eGFR)，eGFR=186×〔SCr/88.41〕-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)×1.233，1.233為公式運(yùn)用于中國(guó)人的校正系數(shù)[7]。采用雙縮脲法測(cè)定24 h尿蛋白定量。采集患者清晨尿液，由本院檢驗(yàn)科采用日本東亞公司生產(chǎn)的SySmexUF-100i型全自動(dòng)尿沉渣分析儀及其配套試劑，通過(guò)日產(chǎn)奧林巴斯光學(xué)顯微鏡檢測(cè)尿沉渣紅細(xì)胞，標(biāo)本留取到檢測(cè)完成時(shí)間<2 h。1.3.4隨訪方法采用門診和電話隨訪的方式，觀察并記錄患者的病情變化、治療效果、后續(xù)治療及不良反應(yīng)發(fā)生情況。初始隨診間隔為1次/2周，規(guī)律門診隨訪，連續(xù)8次；后改為1次/2月，電話隨訪。直至停藥，末次隨訪時(shí)間為2015年2月。

1.4療效評(píng)價(jià)根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)制定的腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南，確定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：(1)完全緩解，24 h尿蛋白定量<0.20 g，血清蛋白≥35.0 g/L；(2)部分緩解，24 h尿蛋白定量0.20～2.00 g，或下降幅度≥50.0%，血清蛋白≥30.0 g/L；(3)未緩解，24 h尿蛋白下降<50.0%，血清蛋白<30.0 g/L[8]。

2　結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較57例患者均按要求完成了隨訪，兩組患者性別、平均年齡、平均病程、收縮壓、舒張壓、中醫(yī)證型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。兩組患者病理檢查情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.2兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量、血清蛋白、尿沉渣紅細(xì)胞比較兩組患者24 h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在24 h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞上存在交互作用(P<0.05)。兩組患者血清蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在血清蛋白上存在交互作用(P<0.05)。治療8周后，兩組患者24 h尿蛋白定量、血清蛋白、兩組患者尿沉渣紅細(xì)胞比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12、24周后，尿沉渣紅細(xì)胞比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.3兩組患者治療前后血糖和血脂指標(biāo)比較兩組患者FPG、TC、LDL、HDL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在FPG、TC、LDL、HDL上存在交互作用(P<0.05)。治療8周后，兩組患者FPG、HDL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12、24周后，兩組患者FPG、TC、LDL、HDL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.4兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較兩組患者SCr、ALT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在SCr、ALT上無(wú)交互作用(P>0.05)。兩組患者UA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時(shí)間在UA上無(wú)交互作用(P>0.05)。兩組患者eGFR、GGT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療方法與時(shí)間在eGFR、GGT上無(wú)交互作用(P>0.05)。治療8周后，兩組患者UA、ALT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，兩組患者UA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表5)。

2.5兩組患者臨床療效比較兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(T=596.00，P>0.05，見(jiàn)表6)。

表1　 兩組患者一般資料比較

注：1 mm Hg=0.133 kPa，a為t值

表2　兩組患者病理檢查比較

注：a為t值

Table 3Comparison of 24-hour urine protein quantitation,serum albumin and urinary red blood cell in sediment between the two groups before and after treatment

組別例數(shù) 24h尿蛋白定量(g)治療前 治療8周后 治療12周后 治療24周后 血清蛋白(g/L)治療前 治療8周后 治療12周后 治療24周后 尿沉渣紅細(xì)胞(個(gè)/HP)治療前 治療8周后 治療12周后 治療24周后對(duì)照組206.51±3.072.81±1.851.90±1.501.39±0.4223.8±3.030.2±4.330.2±3.938.2±2.287.7±18.153.4±1.935.8±2.124.72±2.3觀察組376.24±3.125.64±1.43a2.13±1.101.41±0.3024.1±2.727.4±3.9a29.5±2.739.8±3.389.4±16.539.6±2.7a16.3±2.7a10.2±1.9aF值F組間=7.85,F時(shí)間=81.51,F交互=7.20F組間=0.69,F時(shí)間=223.63,F交互=4.46F組間=94.53,F時(shí)間=757.83,F交互=13.40P值P組間<0.05,P時(shí)間<0.05,P交互<0.05P組間>0.05,P時(shí)間<0.05,P交互<0.05P組間<0.05,P時(shí)間<0.05,P交互<0.05

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

表4　兩組患者治療前后血糖和血脂指標(biāo)比較±s，mmol/L)

注：FPG=空腹血糖，TC=總膽固醇，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白；與對(duì)照組比較，aP<0.05

表5　兩組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較±s)

注：SCr=血肌酐，UA=尿酸，eGFR=腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值，GGT=谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；與對(duì)照組比較，aP<0.05

表6　兩組患者臨床療效比較(例)

2.6兩組患者用藥情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況(1)誘導(dǎo)治療期，2周時(shí)患者他克莫司全血谷值為1.2～8.4 μg/L，4周時(shí)為2.1～8.7 μg/L，整個(gè)誘導(dǎo)治療期為3.0～8.0 μg/L，平均為(4.2±1.4)μg/L；維持期全血谷值為2.0～5.0 μg/L，平均血藥谷值為(3.2±1.2)μg/L。(2)治療過(guò)程中，對(duì)照組患者新發(fā)糖尿病1例，F(xiàn)PG升高及糖耐量下降5例，惡心2例，肝酶異常2例，糜爛出血性胃炎1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為55.0%(11/20)；觀察組患者FPG升高和糖耐量下降1例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.1%(3/37)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.98，P<0.05)。

3　討論

IMN可發(fā)生于任何年齡，但多見(jiàn)于中老年人，隨著我國(guó)老齡化社會(huì)進(jìn)程的加快，老年腎臟病的發(fā)病率日益增高，老年人已經(jīng)成為膜性腎病的高發(fā)人群[9]。由于年齡、器官功能減退、常合并多種基礎(chǔ)疾病等因素，老年膜性腎病治療方案的選擇較為困難，長(zhǎng)期接受激素、烷化劑及鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑治療后，逐年增高的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)，已經(jīng)成為影響臨床決策的重要因素。

本研究采用藥性平穩(wěn)、經(jīng)長(zhǎng)期臨床應(yīng)用證實(shí)可有效降低蛋白尿的加味黃芪赤風(fēng)湯聯(lián)合低劑量他克莫司治療老年IMN患者，并將其與他克莫司聯(lián)合激素方案的臨床療效對(duì)比。考慮到老年患者存在肝腎代償功能減退，將對(duì)照組患者的糖皮質(zhì)激素選為甲潑尼龍。甲潑尼龍具有脂溶性強(qiáng)、有更好組織穿透性等藥理學(xué)優(yōu)點(diǎn)，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)抑制弱，不良反應(yīng)小且血漿清除率穩(wěn)定[10]。研究結(jié)果顯示，治療8周后對(duì)照組患者的24 h尿蛋白定量低于觀察組，與既往研究結(jié)果一致[11]；但隨著治療的持續(xù)，12、24周后兩組24 h尿蛋白定量、血清蛋白間無(wú)差異。同時(shí)，兩組患者臨床療效間無(wú)差異。提示他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯雖起效較慢，但亦可有效降低尿蛋白、改善血清蛋白水平，在一定程度上可以替代他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍方案。

他克莫司主要通過(guò)抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸酶，特異性抑制輔助T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞活性，對(duì)體液免疫亦有抑制作用。他克莫司在早期主要被應(yīng)用于器官移植排斥反應(yīng)的治療，近年來(lái)逐漸被應(yīng)用于慢性腎小球疾病的治療，但單一應(yīng)用他克莫司的癥狀緩解率與烷化劑相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，且停藥后復(fù)發(fā)率較高[12]。目前，臨床上提倡使用他克莫司聯(lián)合激素方案治療慢性腎小球疾病，尤其是對(duì)血清蛋白<20 g/L或24 h尿蛋白定量>6 g、以腎病綜合征為表現(xiàn)的IMN患者，可將其作為優(yōu)先選擇方案[13]。因?yàn)樗四揪哂薪閷?dǎo)糖皮質(zhì)激素受體，增強(qiáng)其親和力和應(yīng)答能力，促進(jìn)免疫抑制的作用[14]。有研究結(jié)果表明，他克莫司聯(lián)合激素治療可以早期降低IMN患者的尿蛋白，且緩解率較高[15]。他克莫司與臨床上常用的鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A(CsA)有相似的細(xì)胞介導(dǎo)作用，但他克莫司在分子水平的作用遠(yuǎn)大于CsA，臨床使用劑量較少，急性腎毒性損害發(fā)生率也較低。近期研究結(jié)果表明，CsA可以上調(diào)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的表達(dá)水平，可導(dǎo)致組織纖維化；而他克莫司既可以下調(diào)TIMP-1水平，又不影響TGF-β表達(dá)，因此可以減少組織的纖維化[16]。另外，CsA還可以促進(jìn)血小板聚集，而他克莫司則抑制血小板聚集，減少血小板活化誘發(fā)栓子和血管內(nèi)壁炎性反應(yīng)[17]。因此，本研究采用他克莫司治療表現(xiàn)為腎病綜合征的老年IMN患者，對(duì)老年患者具有較好的腎臟安全性。由于老年人的代謝功能和臟器功能減退，且常并發(fā)多種疾病，故同時(shí)應(yīng)用他克莫司和糖皮質(zhì)激素這兩種對(duì)糖、脂肪、蛋白質(zhì)及肝腎功能有相似影響的藥物，產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯較多。他克莫司聯(lián)合中藥治療方案中，他克莫司抑制免疫作用強(qiáng)、降低尿蛋白快，彌補(bǔ)了中藥降低尿蛋白起效慢和抑制免疫作用較弱的不足；而中藥減少尿蛋白的作用更持久，不易復(fù)發(fā)，同時(shí)可以調(diào)節(jié)代謝功能，避免應(yīng)用激素帶來(lái)的機(jī)體代謝異常。

膜性腎病屬中醫(yī)學(xué)“水腫”“尿濁”“虛勞”范疇。本研究納入的57 例老年IMN患者中，中醫(yī)證型主要為氣陰兩虛和脾腎陽(yáng)虛證，這與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道一致[18]。張昱教授認(rèn)為，膜性腎病的主要病機(jī)以正氣虧虛為主，兼有濕邪和瘀血。其病變過(guò)程與肺、脾、腎關(guān)系最為密切。臨床上以病久多虛多瘀，本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜為特點(diǎn)。張昱教授早年師從國(guó)醫(yī)大師王綿之，對(duì)“水腫”“關(guān)格”頗有研究，臨床善用加味黃芪赤風(fēng)湯。黃芪赤風(fēng)湯出自清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，可“使周身之氣通而不滯，血活而不瘀”[19]。在此方基礎(chǔ)上，結(jié)合當(dāng)代醫(yī)學(xué)理念，自擬加味黃芪赤風(fēng)湯。針對(duì)IMN“虛”和“瘀”的病理特點(diǎn)，方中重用生黃芪，以益氣補(bǔ)虛、調(diào)整免疫功能、改善代謝、兼利水降濁；赤芍可抑制和排除免疫復(fù)合物，抗血小板凝聚和紅細(xì)胞聚集[20]；芡實(shí)可健脾升清，補(bǔ)腎澀精，減少蛋白丟失；白花蛇舌草可清熱利濕解毒，刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性，從而達(dá)到抗感染作用；穿山龍具有免疫抑制作用；防風(fēng)可剔除腎絡(luò)風(fēng)邪，使邪去正安，有抗感染、抗過(guò)敏、止血等作用[21]；車前子提取物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶，抗UA[22]。諸藥相伍，既能健脾補(bǔ)腎，又可祛風(fēng)利水、活血解毒、虛實(shí)兼顧、攻補(bǔ)并施，降低尿蛋白療效肯定、持久，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

本研究采用他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯治療表現(xiàn)為腎病綜合征的老年IMN患者，由于未應(yīng)用激素，臨床治療適應(yīng)證范圍增寬，大大提高了患者的治療依從性。老年IMN患者起病隱匿，發(fā)病時(shí)即可出現(xiàn)高血壓和SCr升高，有文獻(xiàn)報(bào)道IMN患者的高血壓發(fā)生率約為50%，30%～90%表現(xiàn)為鏡下血尿[23]。本研究中，對(duì)照組患者可能因持續(xù)使用激素，導(dǎo)致水鈉儲(chǔ)留，血壓不易控制。觀察組患者的尿沉渣紅細(xì)胞下降快于對(duì)照組，提示中藥治療鏡下血尿的顯效較快且療效較好。另外，老年人的腎臟結(jié)構(gòu)和功能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生改變，容易出現(xiàn)腎功能下降。在血壓正常、腎小管間質(zhì)病理改變相近的情況下，IMN患者的年齡與血管病理改變積分呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)[24]，年齡是影響患者高血壓和腎功能指標(biāo)的危險(xiǎn)因素。本研究中，兩組患者治療期間的SCr逐漸降低，但兩組間無(wú)差異；eGFR與基線無(wú)差異，兩組間亦無(wú)差異。提示兩種治療方案均可改善IMN患者的SCr代謝，且治療期間腎功能相對(duì)穩(wěn)定。他克莫司聯(lián)合激素治療方案的常見(jiàn)不良反應(yīng)為腎毒性、血糖升高等。加味黃芪赤風(fēng)湯的主藥為生黃芪，具有保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)膜，改善腎小球?yàn)V過(guò)率；上調(diào)肝臟清蛋白mRNA表達(dá)，促進(jìn)清蛋白生成；改善糖代謝，通過(guò)上調(diào)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶合成而降低血脂等作用。根據(jù)現(xiàn)代分子藥理學(xué)的研究結(jié)果，黃芪所含黃酮類的主要成分為槲皮素和山柰酚[25]。槲皮素結(jié)合鈣調(diào)磷酸酶區(qū)域與他克莫司和CsA結(jié)合鈣調(diào)磷酸酶區(qū)域相似[26]，大鼠模型實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，槲皮素對(duì)CsA所致的腎毒性具有明顯改善作用[27]；山柰酚可明顯抑制Jurkat細(xì)胞中白介素2(IL-2)基因的表達(dá)，具有改善肝腎損傷等作用[28]?？梢?jiàn)，加味黃芪赤風(fēng)湯不僅可以有效降低尿蛋白，還可以減少他克莫司的腎毒性和不良反應(yīng)。

綜上所述，對(duì)于以腎病綜合征為表現(xiàn)的老年IMN患者，采用他克莫司聯(lián)合加味黃芪赤風(fēng)湯治療的臨床療效確切，可以獲得與他克莫司聯(lián)合激素治療方案相似的尿蛋白控制率和臨床緩解率，且藥物安全性、耐受性較好。但其遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步大樣本研究的證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：張晨進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；王美玲、馬華進(jìn)行評(píng)估、資料收集；張昱進(jìn)行指導(dǎo)、質(zhì)量控制和審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Clinical Effects of Tacrolimus Combined with Jiaweihuangqichifeng Decoction on Treatment of Old Patients with Idiopathic Membranous Nephropathy

ZHANGChen,WANGMei-ling,MAHua,ZHANGYu.

NephrologyDepartment,ZhengzhouJiaotongHospital,Zhengzhou450001,China

Correspondingauthor:ZHANGYu,NephrologyDepartment,XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China;E-mail:zhangyu8225@163.com

ObjectiveTo evaluate clinical effects of tacrolimus combined with Jiaweihuangqichifeng decoction on treatment of old patients with idiopathic membranous nephropathy(IMN).Methods57 old patients with IMN who received treatment in outpatient or ward of Zhengzhou Jiaotong Hospital from June 2011 to June 2014 were selected.They were divided into control group(n=20) and observation group(n=37) according to treatment plan.Patients in control group were treated with tacrolimus combined with methylprednisolone orally,while patients in observation group took oral tacrolimus combined with Jiaweihuangqichifeng decoction.24 h urine protein quantitation,serum albumin,red blood cell in urinary sediment,blood glucose and lipids levels,hepatic and renal function parameters of patients in two groups before treatment and after treatment of 8 weeks,12 weeks and 24 weeks were detected respectively;and clinical effects of 24-week treatment and adverse reactions during treatment were recorded.Results24 h urinary protein quantitation and red blood cell in urinary sediment of patients in two groups were significantly different(P<0.05);the comparison of different time points was significantly different(P<0.05);therapeutic method and time had interactive effects on 24 h urinary protein quantitation and red blood cell in urinary sediment(P<0.05).The serum albumin of patients in two groups was not significantly different(P>0.05);the comparison of different time points was significantly different(P<0.05);therapeutic method and time had interactive effects on serum albumin(P<0.05).Fasting plasma glucose(FPG),total cholesterol(TC),low density lipoprotein(LDL) and high density lipoprotein(HDL) of patients in two groups were significantly different(P<0.05);the comparison of different time points was significantly different(P<0.05);therapeutic method and time had interactive effects on FPG,TC,LDL and HDL(P<0.05).Serum creatinine(SCr) and ALT of patients in two groups were not significantly different(P>0.05);the comparison of different time points was significantly different(P<0.05);therapeutic method and time had no interactive effects on SCr and ALT(P>0.05).The comparison of uric acid(UA) of patients in two groups was significantly different(P<0.05);the comparison of different time points was significantly different(P<0.05);therapeutic method and time had no interactive effects on UA(P>0.05).Estimate glomerular filtration rate(eGFR) and gamma glutamyl transpeptidase(GGT) of patients in two groups were not significantly different(P>0.05);the comparison of different time points was significantly different(P<0.05);therapeutic method and time had no interactive effects on eGFR and GGT(P>0.05).The clinical effects of patients in two groups were not significantly different(P>0.05).The incidence of adverse reactions of patients in observation group was significantly lower than that in control group(P<0.05).ConclusionTacrolimus combined with Jiaweihuangqichifeng decoction and tacrolimus combined with hormone have similar curative effects on treatment of old patients with IMN.With good patient tolerance,it is suitable for clinical treatment of IMN old patients with glucocorticoid contraindication.

Glomerulonephritis,membranous;Tacrolimus;Huangqichifeng decoction;Aged;Treatment outcome

450001 河南省鄭州市，鄭州交通醫(yī)院腎內(nèi)科(張晨)，老年病科(王美玲，馬華)；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科(張昱)

張昱，100091 北京市，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科；E-mail：zhangyu8225@163.com

R 692.31

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.28.024

2016-04-17；

2016-08-29)