2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類總結(jié)

蘇昌亮， 李麗， 陳小偉， 張巨， 申楠茜， 王振熊， 楊時騏， 李娟 翻譯

朱文珍， 王承緣 審校

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·專稿·

2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類總結(jié)

蘇昌亮， 李麗， 陳小偉， 張巨， 申楠茜， 王振熊， 楊時騏， 李娟 翻譯

朱文珍， 王承緣 審校

2016版世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤分類較2007版從概念到實踐都有提升，首次在組織學基礎(chǔ)上加入了分子學特征，從而構(gòu)建了分子時代CNS腫瘤診斷的新理念。2016版分類標準對彌漫性膠質(zhì)瘤、髓母細胞瘤和其它胚胎源性腫瘤的分類做出重大調(diào)整，并使用組織學和分子學特征進行重命名，包括IDH野生型/ IDH突變型膠質(zhì)母細胞瘤、H3 K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤、RELA融合陽性室管膜瘤、WNT激活型髓母細胞瘤和SHH激活型髓母細胞瘤以及伴有多層菊形團-C19MC變異型胚胎源性腫瘤等。此外，2016版分類標準增加了一些新認識的腫瘤，并刪除了一些不再具有診斷和生物學意義的腫瘤與亞型及模式。其它重大改變包括增加“腦部侵犯”作為非典型性腦膜瘤的診斷標準之一，引入軟組織腫瘤分級系統(tǒng)對新合并的孤立性纖維瘤/血管外皮瘤進行分級?？傊?，2016版WHO CNS腫瘤分類標準在促進臨床、實驗室及流行病學研究和改善腦腫瘤患者生存方面被寄予厚望。

腦腫瘤； 腫瘤分類； 診斷

過去，腦腫瘤分類很大程度上依賴于組織學特征，2014年國際神經(jīng)病理學會議上確立將分子學結(jié)果加入腦腫瘤診斷指南，2016版分類標準引入了分子學特征對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)腫瘤進行分類，主要改變?nèi)缦隆?/p>

分類與分級

2016 WHO CNS腫瘤分類標準具體見表1，與2007版的不同之處的總結(jié)見表2，其詳細闡述見下文，特定腫瘤分級概要見表3。

總的原則和挑戰(zhàn)

CNS腫瘤分類中腫瘤組織學表型和基因特征的整合將過去診斷中某些方面缺失的客觀性提高到一個新的水平。這種客觀性的增加有助于增加生物學均質(zhì)性和腫瘤實體定義的嚴密性，進而增加診斷的準確性并改善患者的治療及預后，但同時也會導致不符合嚴格定義的腫瘤實體群的增加，而這部分群體有待進一步研究和分類。

少突星形細胞瘤的診斷通常很難界定，不同觀察者之間存在較大的異質(zhì)性。同時采用組織學表型和基因型(比如，IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài))對這類腫瘤進行診斷能使之很好地兼容于星形細胞瘤或少突膠質(zhì)瘤，僅有極少數(shù)病例同時包含組織學和遺傳學上截然不同的星形細胞瘤成分(IDH突變，ATRX突變， 1p/19q未缺失)和少突膠質(zhì)細胞成分(IDH突變，ATRX野生，1p/19q聯(lián)合缺失)的 “純”少突星形細胞瘤。因此，常見的星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤的組成將變得更為均一化。2016 版分類標準中少突星形細胞瘤和間變性少突星形細胞瘤被歸入NOS分類，此類診斷僅用于缺乏分子實驗診斷或少見的存在雙基因型少突星形細胞瘤的情況中。

聯(lián)合組織學和分子基因特征進行診斷增加了結(jié)果不一致的可能性。如，組織學表現(xiàn)為星形細胞的彌漫性膠質(zhì)瘤卻具有IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失，或光鏡下腫瘤表現(xiàn)類似少突膠質(zhì)細胞瘤形態(tài)但具有IDH、ATRX和TP53 突變以及完整的1p/19q。任何情況下基因型特征要勝過組織學表型，上述第一例診斷為IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失型少突膠質(zhì)細胞瘤，第二例診斷為IDH突變型彌漫性星形細瘤。

目前尚不能不依賴組織學而單獨進行基因?qū)W診斷。WHO分級標準依舊以組織學分類為基礎(chǔ)，要了解特定基因改變的疾病分類和臨床意義仍必須做出彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷(除外其它腫瘤類型)；此外，組織學表型作為診斷必需的原因之一是部分腫瘤仍不完全符合嚴格定義的表型和基因型的標準。例如，部分少見病例表現(xiàn)為彌漫性星形細胞瘤但缺乏明顯的IDH和ATRX基因型突變特征。然而，在更加深入和拓展的基因組學能力的背景下，未來彌漫性膠質(zhì)瘤的WHO分類將需要更少的組織學評估，或許僅需診斷為“彌漫性膠質(zhì)瘤”即可。目前，2016版分類標準建立了基于表型和基因型的聯(lián)合診斷標準，進入“整合”診斷時代。

命名規(guī)則

2016版分類標準采取造血/淋巴病理學界的慣例，將分子信息結(jié)合到診斷當中。CNS腫瘤完整的診斷應包括組織病理學名稱和基因特征，在逗號后以遺傳特性作為形容詞，如：彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型；髓母細胞瘤，WNT激活型。

一個以上的遺傳決定因子的實體的名稱中要包括多個必要分子特征，如少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變并1p/19q缺失。

沒有基因突變的腫瘤使用“野生型”，如膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型。但多數(shù)情況下，正式的野生型診斷不常用，缺乏具有診斷意義的突變的腫瘤被歸入NOS(見下文)。

無論是否存在特定遺傳變異，若存在特定的分子學特征，則可用“陽性”表示，如：室管膜瘤，RELA融合陽性。

對于缺乏分子診斷檢測的機構(gòu)平臺，可用NOS(not otherwise specified)描述某些腫瘤類型。多數(shù)情況下，NOS說明還未對腫瘤進行足夠的相關(guān)基因測試；雖少數(shù)情況已測試，但尚未能查到診斷性基因改變。NOS并不特別定義為某種類型腫瘤，表示一組不能被分類成任何更窄定義組的病變。NOS代表了那些缺乏足夠病理學、基因?qū)W和臨床特征的腫瘤類型，有待將來改進其他研究后，才能夠進行具體分類。

表1　中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類

注：形態(tài)學編碼依據(jù)腫瘤性疾病的國際分類(the International Classification of Disease for Oncology,ICD-O)，/0表示良性腫瘤；/1表示非特定性、交界性或行為不確定的病變；/2表示原位癌和III級上皮內(nèi)瘤樣病變；/3表示惡性腫瘤。*表示新增的疾病ICD-O編碼，斜體表示暫定的腫瘤類型，**分級依據(jù)2013年WHO骨與軟組織腫瘤分類標準。

用語格式中，斜體表示特定基因符號(如ATRX)，但不用于基因家族(如IDH，H3)；野生型使用時無連字符；某些特定名稱使用破折號(如RELA融合—陽性)。使用羅馬字母如Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ表示W(wǎng)HO等級。

表2　2016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的主要變化

定義，病變小結(jié)和評論

2016版分類標準中腫瘤命名首先以描述必需診斷標準的斜體定義名開始，其后為相關(guān)特征的表述。如“少突膠質(zhì)細胞瘤，IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失”中包含第一句“一種彌漫浸潤、緩慢生長伴IDH1或IDH2突變和1p/19q染色體臂聯(lián)合缺失的膠質(zhì)瘤”(斜體字，實體限定標準)，后面跟著如“有典型微鈣化和易損傷的分支毛細管網(wǎng)”等腫瘤實體高度特異性但非診斷必須的內(nèi)容。其他具有顯著意義的臨床、病理學和分子結(jié)果在緊隨診斷標準和特征的疾病概況中給出。對于某些腫瘤，最后的評論部分提供一些有關(guān)分類的信息，闡明被評估的遺傳參量的本質(zhì)并提供基因分型信息以區(qū)分重疊的組織學實體。分類并不要求特別的測試技術(shù)，由個人從業(yè)者和機構(gòu)決定。盡管如此，評論部分仍闡明了某些基因的解讀，如IDH野生型的確定和1p/19q聯(lián)合缺失有利于預后的情況(聯(lián)合性整臂缺失，甚至在IDH突變和具有經(jīng)典組織學表現(xiàn)的腫瘤中經(jīng)FISH測定的每個體臂單個基因位點改變)。

新認定的腫瘤(entities)，亞型(varients)和模式(patterns)

增加了許多新近公認的腫瘤、亞型和模式，亞型是公認的腫瘤的亞類，有充分良好的病理學特征支持其分類并有潛在的臨床應用價值。模式是易于辨認但通常沒有明確臨床病理意義的組織學特征。這些新公認的腫瘤、亞型和模式在表2中列出，并在下面相應的章節(jié)進行簡要討論。

彌漫性膠質(zhì)瘤

新分類中，彌漫性膠質(zhì)瘤將按組織學表型和基因?qū)W特征分類(圖1)。變化最顯著的是過去所有星形細胞腫瘤被歸于一類，而新分類將所有彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤(無論是星形細胞還是少突膠質(zhì)細胞腫瘤)歸于一類。這不僅基于腫瘤的生長方式和行為，更多基于IDH1和IDH2基因的突變。從發(fā)病機制來看，它為彌漫性膠質(zhì)瘤提供基于組織表型和基因型的動態(tài)分類；預后上，它將具有相似預后標志物的腫瘤歸為一類；治療上，它將指導具有相似生物學和基因?qū)W特征的腫瘤治療方案的選擇(傳統(tǒng)或靶向治療)。

新分類中，彌漫性膠質(zhì)瘤包括WHOⅡ級和Ⅲ級星形細胞瘤、Ⅱ級和Ⅲ級少突膠質(zhì)細胞瘤、Ⅳ級膠質(zhì)母細胞瘤以及兒童相關(guān)的彌漫性膠質(zhì)瘤(詳見下文)。這種分類將彌漫性膠質(zhì)瘤與相對局限生長、缺乏IDH基因突變以及常常伴有BRAF突變(毛細胞星形細胞瘤和多形性黃色星形細胞瘤)或TSC1/TSC2突變(室管膜下巨細胞星形細胞瘤)的膠質(zhì)瘤顯著區(qū)分開來。即彌漫性星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤間的相似度明顯高于彌漫性星形膠質(zhì)細胞瘤和毛細胞星形細胞瘤之間的相似度，因而改寫了疾病譜系圖。

1.彌漫性星形細胞瘤和間變星形細胞瘤

WHOⅡ級彌漫星形細胞瘤和WHOⅢ級間變星形細胞瘤都分為IDH突變型、IDH野生型和NOS三類。如果免疫組化提示IDH1 R132H蛋白突變和基因測序IDH1位點132和IDH2位點172基因突變均為陽性，或者單純基因測序結(jié)果為陽性，則該病變診斷為IDH突變型；反之，倘若基因測序為陰性和/或免疫組化為陰性，則診斷為IDH野生型。此外，如果IDH無法檢測或完成不好(如免疫組化顯示陰性但缺乏基因測序結(jié)果)，則診斷為NOS。Ⅱ級和Ⅲ級星形細胞瘤中，IDH檢測絕大多數(shù)為突變型。對于彌漫星形膠質(zhì)細胞瘤，IDH野生型相對少見，需要認真評估，以免誤診為較低級別的病變(如節(jié)細胞膠質(zhì)瘤)；而IDH野生型間變星形細胞瘤也相當罕見，與IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤的基因改變高度相似。

以前認為WHO Ⅱ級彌漫星形膠質(zhì)細胞瘤和WHO Ⅲ級間變星形膠質(zhì)細胞瘤的預后是顯著不同的。最近研究表明IDH突變的WHO Ⅱ級彌漫星形膠質(zhì)細胞瘤和WHO Ⅲ級間變星形膠質(zhì)細胞瘤的預后差異并不顯著，但并非所有研究都支持這一結(jié)論。雖然IDH突變型Ⅱ級和Ⅲ級星形膠質(zhì)細胞瘤預后更佳，但是目前仍推薦保留IDH突變型和IDH野生型星形膠質(zhì)細胞瘤的WHO分級。

此外，原漿型星形細胞瘤和纖維型星形膠質(zhì)細胞瘤已從分類中刪除，只保留了肥胖型星形膠質(zhì)細胞瘤作為IDH突變型彌漫性星形膠質(zhì)細胞瘤的亞型(圖1)。

既往認為的腦內(nèi)廣泛浸潤(包括3個以上腦葉)，通常雙側(cè)生長以及經(jīng)常累及幕下結(jié)構(gòu)的大腦膠質(zhì)瘤病不再作為一個獨立的診斷，而是作為彌漫性膠質(zhì)瘤一種特殊的播散模式，見于IDH突變的星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤以及膠質(zhì)母細胞瘤(IDH野生型)等，膠質(zhì)瘤廣泛浸潤的生物學基礎(chǔ)有待更多的研究闡明。

2.膠質(zhì)母細胞瘤

膠質(zhì)母細胞瘤主要分為3大類：①IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤(約90%患者)，基本相當于臨床上原發(fā)或新發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤，好發(fā)于55歲以上的患者；②IDH突變型膠質(zhì)母細胞瘤(約10%患者)，近似于臨床上繼發(fā)于既往較低級別彌漫膠質(zhì)瘤病史的膠質(zhì)母細胞瘤，好發(fā)于較年輕的患者(IDH野生型與突變型膠質(zhì)母細胞瘤的特征比較見表4)；③NOS型膠質(zhì)母細胞瘤，未進行全面IDH評估時方用此診斷。不同患者需采用不同的IDH全面評估標準，對于青年膠質(zhì)母細胞瘤和WHOⅡ、Ⅲ級彌漫性膠質(zhì)瘤患者，若IDH1 R132H免疫組化染色提示為陰性則強烈推薦IDH基因測序；而對于55歲以上的老年膠質(zhì)母細胞瘤患者若IDH1 R132H免疫組化染色為陰性則無需行IDH基因測序。

上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤作為一個新的子類加入到了IDH-野生型膠質(zhì)母細胞瘤中，與巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤和膠質(zhì)肉瘤并列。上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤的特征是具有大的上皮樣細胞和多樣的橫紋肌樣細胞。前者富含嗜酸性的胞漿、泡狀染色質(zhì)和類似于黑色素瘤細胞的核仁。上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤好發(fā)于兒童及青年人，典型表現(xiàn)為大腦表面或間腦的占位，免疫組化檢測常伴有BRAF V600E突變。橫紋肌樣的膠質(zhì)母細胞瘤缺乏INI1的表達，因此有別于該系列中具有相似表現(xiàn)的其它上皮樣腫瘤。上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤常缺乏傳統(tǒng)成人IDH野生型膠質(zhì)母細胞瘤所具有的相關(guān)分子特征，如EGFR的擴增和10號染色體的缺失；取代的是常伴有ODZ3半合子的缺失。這些病例可以具有相關(guān)低級別膠質(zhì)瘤的前期病史，常常(但不總是)表現(xiàn)出多形性黃色星形細胞瘤的特征。

具有原始神經(jīng)元成分的膠質(zhì)母細胞瘤是膠質(zhì)母細胞瘤的另外一種分型。而這種分型在之前的文獻中被報道為具有PNET成分的膠質(zhì)母細胞瘤，常由各個級別的彌漫星形細胞瘤組成(罕見病例還可由少突膠質(zhì)細胞瘤組成)。該腫瘤具有界限清晰的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)包含具有神經(jīng)分化改變的原始細胞(例如，Homer玫瑰花結(jié)，突觸素呈陽性表達而GFAP表達缺失)，且有時具有MYC或MYCN的擴增(圖3)；這些腫瘤容易發(fā)生腦脊液的播散。大約1/4具有較低級別膠質(zhì)瘤病史的患者可以發(fā)生，另外一小部分患者中，IDH1 R132H在神經(jīng)膠質(zhì)和原始神經(jīng)成分均具有免疫反應性。從臨床角度來看，對于該類型的認識可以促使對全腦全脊髓的評估從而排除腫瘤的播散。

小細胞膠質(zhì)母細胞瘤/星形細胞瘤和顆粒細胞膠質(zhì)母細胞瘤/星形細胞瘤雖然缺乏典型的微血管增生或壞死，但預后很差，與膠質(zhì)母細胞瘤相似。前者變現(xiàn)為均一常見的小腫瘤細胞，類似于少突膠質(zhì)細胞瘤且常具有EGFR的擴增；而后者具有明顯的顆粒，巨噬細胞樣和富含溶酶體的腫瘤細胞。

3.少突膠質(zhì)細胞瘤

少突膠質(zhì)細胞瘤和間變性少突膠質(zhì)細胞瘤需要IDH基因家系突變和1p19q聯(lián)合缺失方可診斷。當IDH1 R132H免疫組化結(jié)果為陽性，即突變?nèi)笔r，需要進一步對IDH1 132密碼子和IDH2 172密碼子進行基因測序。對于那些無法檢測或檢測了沒有確切的基因結(jié)果的患者，組織學上典型的少突膠質(zhì)細胞瘤應被診斷為NOS。而對于沒有基因診斷結(jié)果的間變性少突膠質(zhì)細胞瘤，應仔細評估膠質(zhì)母細胞瘤的基因特征。此外，組織學上與少突膠質(zhì)細胞瘤類似的某些兒童腫瘤通常不發(fā)生IDH基因家系突變和1p/19q聯(lián)合缺失。因此，當這些腫瘤在分子水平上被更好的認識以前，它們都應被歸類在少突膠質(zhì)細胞瘤的NOS分類里。但應注意除外一些組織學上與少突膠質(zhì)細胞腫瘤相類似的腫瘤，如毛細胞型星形細胞瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤和透明細胞室管膜瘤。

表3　2016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準中特定腫瘤分級

4.少突星形細胞瘤

2016版分類標準中，少突星形細胞瘤的診斷存在巨大爭議。幾乎所有組織學上同時含星形細胞和少突膠質(zhì)細胞兩種成分的腫瘤基因檢測后均可歸為星形細胞瘤或少突膠質(zhì)細胞瘤。因此，當相應的分子基因檢測缺失時，WHO Ⅱ級少突星形膠質(zhì)細胞瘤和WHO Ⅲ級間變性少突星形膠質(zhì)細胞瘤才能被歸入NOS。同時具有少突膠質(zhì)細胞瘤、星形細胞瘤表型和基因型的“純”少突星形膠質(zhì)細胞瘤在文獻中極少報道；因此，在“純”少突星形膠質(zhì)細胞瘤被進一步證實并歸入下一版WHO分類之前，這類腫瘤暫時應該歸入少突星形膠質(zhì)細胞瘤NOS或間變性少突星形膠質(zhì)細胞瘤NOS中。

5.兒童彌漫性膠質(zhì)瘤

盡管組織學相似的兒童和成人膠質(zhì)瘤生物學行為不同，兒童彌漫性膠質(zhì)瘤仍與成人的分類相似。然而，兒童彌漫性膠質(zhì)瘤明確而潛在的基因改變使一些亞型從組織學相似的成人亞型中分離出來。如新增的彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27M突變：它是以組蛋白H3基因H3F3A或HIST1H3B發(fā)生K27M突變?yōu)樘卣鞯囊活悆和l(fā)腫瘤，偶發(fā)于成人(圖2)；腫瘤呈彌漫性生長，累及中線結(jié)構(gòu)(如丘腦、腦干和脊髓)。這類腫瘤還包括以往彌漫內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)。腫瘤分子表型的鑒別為抗突變治療提供了理論基礎(chǔ)。

其它星形細胞瘤

WHO Ⅲ級間變性多形性黃色星形細胞瘤，作為一個明確分型加入2016版分類標準中，用于替代過去具有間變特征的多形性黃色星形細胞瘤。當10個高倍鏡視野中有5個以上存在有絲分裂時，則可將多形性黃色星形細胞瘤診斷為間變性。該腫瘤可出現(xiàn)壞死，但有絲分裂活性未評估前其意義尚不清楚。與WHOⅡ級多形性黃色星形細胞瘤患者相比，這類患者生存時間更短。

既往為WHOⅡ級的毛粘液樣星形細胞瘤和毛細胞型星形細胞瘤間組織學和基因改變存在廣泛的重疊，前者經(jīng)過在一定時間后演變?yōu)楹笳?，但無法確定毛粘液樣星形細胞瘤是否總是比更經(jīng)典的鞍上毛細胞型星形細胞瘤侵襲性更強，故在其生物行為進一步明確之前，建議降低毛粘液樣星形細胞瘤的分級。

室管膜瘤

目前，WHO標準對室管膜瘤進行分級很難，且臨床效用令人質(zhì)疑。與2007版分類相比，室管膜腫瘤中的室管膜瘤分類有兩處變動，刪去了細胞型室管膜瘤而增加了RELA融合陽性室管膜瘤。前者是因為細胞型室管膜瘤與標準室管膜瘤廣泛重疊，而后者由于RELA融合陽性室管膜瘤為基因定義的且被廣泛認可的亞型，這種亞型占兒童幕上腫瘤的大多數(shù)。L1細胞粘附分子(L1CAM)特異性表達可作為該亞型一種潛在免疫組化替代物，尚未得到完全闡明。

神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元-膠質(zhì)腫瘤

最新公認的實體腫瘤—彌漫性軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，其中大概以兒童播散性少突膠質(zhì)樣軟腦膜腫瘤最引人注意。這些腫瘤表現(xiàn)為彌漫性軟腦膜病變，伴或不伴可辨認的實質(zhì)部分(主要位于脊髓)，最常見于兒童和青少年，組織學證實為單一形態(tài)的透明細胞神經(jīng)膠質(zhì)形態(tài)，盡管常常有突觸素和OLIG2以及S-100的表達，卻類似少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤(圖3)。一部分病例中可以檢測到神經(jīng)元成分。這些病變往往含有BRAF融合和染色體臂1p缺失，偶爾伴有19q缺失，但沒有IDH突變。目前這些腫瘤的疾病分類學位置仍不清楚，現(xiàn)有的病理學和基因?qū)W特征表明其與毛細胞星形細胞瘤或者膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤相關(guān)。腫瘤的預后是多樣的，其生長相對緩慢，但容易繼發(fā)腦積水。

髓母細胞瘤

結(jié)合組織學和分子生物學對髓母細胞瘤分類是一個極大的挑戰(zhàn)。臨床上所使用的病理分類方法沿用已久，如促纖維增生型/結(jié)節(jié)型、廣泛結(jié)節(jié)型、大細胞型和間變性。目前廣泛接受的是髓母細胞瘤四種基因(分子)分組有WNT激活型、SHH激活型和單用數(shù)字標識的“group 3”、“group 4”。一些組織和基因亞型間有著較大的治療和預后差異。2016版分類標準分別列出“基因?qū)W分類”和“組織學分類”，讓病理醫(yī)生通過綜合分析分子生物學指標及組織病理學表型來做出診斷，而一組和臨床十分相關(guān)的綜合診斷總結(jié)見表5。這種模塊集成化的診斷方式具有創(chuàng)新性，但會隨著對腫瘤基因?qū)W和表型-基因型相關(guān)性的認識的深入而逐漸普及。

其他胚胎性腫瘤

除外髓母細胞瘤的其他胚胎性腫瘤分類中的重大變化是刪除了PNET。很多例罕見的腫瘤都存在19號染色體(19q13.42)C19MC段的擴增的現(xiàn)象促使重新分類，C19MC擴增見于ETANTR(存在大量神經(jīng)纖維網(wǎng)和真性菊性團的胚胎源性腫瘤，但也包括多層菊形團的神經(jīng)源性腫瘤)、室管膜母細胞瘤以及一些髓上皮瘤。在2016版分類標準中，C19MC擴增的出現(xiàn)引入了C19MC變異型胚胎性腫瘤伴多層菊形團(ETMR)的診斷。組織學特征符合ETANTR或ETMR而C19MC無擴增的腫瘤應被診斷為NOS型胚胎性腫瘤伴多層菊形團，組織學特征符合髓上皮瘤的被診斷為髓上皮瘤(一些明顯屬于髓上皮瘤的病變并未出現(xiàn)C19MC擴增)。

非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤(AT/RT)的診斷通過INI1變異或者罕見的BRG1變異來確定，這些變異可通過免疫組化檢測相關(guān)蛋白來實現(xiàn)。若腫瘤組織學特征符合AT/RT但無上述基因變異，只能診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤伴橫紋肌樣特征，即AT/RT的確診須先明確存在特征性分子缺陷。

表5　與臨床相關(guān)的最常見髓母細胞瘤的綜合診斷

神經(jīng)鞘類腫瘤

顱內(nèi)和椎旁神經(jīng)腫瘤分類基本與2007版相似，主要改變有黑色素型施旺細胞瘤不再作為亞型而被歸為單獨的一類，新增混合性神經(jīng)鞘膜腫瘤，指明惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤 (malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST)的上皮樣MPNST和MPNST伴神經(jīng)束膜分化兩個亞型。上述兩種亞型具有重要的臨床意義，其他亞型如MPNST伴不同分化(惡性Triton腫瘤、腺狀MPNST等)則僅表現(xiàn)出組織學形態(tài)。

腦膜瘤

腦膜瘤的分類和分級將“腦組織侵犯”作為WHOⅡ級非典型性腦膜瘤的診斷標準之一。2016版分類標準中，腦組織侵犯結(jié)合核分裂像計數(shù)不少于4個的組織學診斷標準，即能滿足WHO Ⅱ級非典型性腦膜瘤的診斷。在過去，滿足以下5條中的3條也可以診斷為非典型性腦膜瘤：自發(fā)性壞死、片狀結(jié)構(gòu)(螺旋狀或束狀結(jié)構(gòu)消失)、核仁明顯、高細胞密度、小細胞(腫瘤集群有較高的核質(zhì)比)。

孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤

發(fā)生在神經(jīng)軸以內(nèi)的孤立性纖維性腫瘤和血管外皮細胞瘤均存在12q13倒置、NAB2和STAT6基因的融合，導致可通過免疫組化檢測的STAT6基因的核表達。為避免孤立性纖維性腫瘤和血管外皮細胞瘤兩者可能存在的重疊，2016版分類標準采用孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤這一組合性術(shù)語來描述這類疾病。

WHO CNS腫瘤分類常用級別衡量惡性程度，往往一種腫瘤實體對應特定級別而非多個級別。2016版分類標準在孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤中包含三個級別：I級類似以前孤立性纖維瘤，有高膠原含量、相對較低的細胞密度和梭形細胞；II級類似以前血管外皮細胞瘤，對應更多的細胞、較少的膠原伴肥大的細胞和“鹿角”樣血管結(jié)構(gòu)；Ⅲ級與之前間變性血管外皮細胞瘤的表現(xiàn)相對應，每10個高倍鏡下至少5個核分裂像。一些在組織學上更類似于孤立性纖維瘤的腫瘤，當每10個高倍鏡下有至少5個的核分裂像時，可界定為WHO Ⅲ級。

淋巴瘤

2016版分類標準依據(jù)新的造血系統(tǒng)腫瘤和淋巴瘤WHO分類進行了淋巴瘤分類的擴展，將原來的惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、粒細胞肉瘤3種擴展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細胞淋巴瘤、免疫缺陷相關(guān)的淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤、低級別B細胞淋巴瘤、T細胞及NK/T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤和硬腦膜黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤7種類型。其中免疫缺陷相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤又分為AIDS相關(guān)彌漫大B細胞淋巴瘤、NOS型EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤和淋巴瘤樣肉芽腫病三種亞型。間變性大細胞淋巴瘤又分為ALK陽性和ALK陰性兩種亞型。

組織細胞腫瘤

2016分類標準將組織細胞腫瘤單獨作為一個類別，包含朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、脂質(zhì)肉芽腫病、羅-道病、青少年黃肉芽腫、組織細胞肉瘤。

轉(zhuǎn)移瘤分類無特殊變化。

小結(jié)

2016版WHO CNS腫瘤分類標準較2007版有著本質(zhì)上的進步，首次在腦腫瘤診斷標準中引入分子參量。盡管新版本在命名分類和報告結(jié)構(gòu)等方面面臨挑戰(zhàn)，可能會被未來更高級的WHO CNS分類標準視為腫瘤客觀分類的過渡，但無疑為未來進步奠定了基礎(chǔ)。這些更加客觀、準確的定義將有助于改善患者的治療、臨床實驗研究及更準確的流行病學分類。雖然部分腫瘤定義仍未明確，但新分類標準使它們得到更廣泛的關(guān)注，最終將促使其定義明確。長遠來看，2016 WHO CNS的腫瘤分類標準將促進腦腫瘤的臨床、實驗室及流行病學研究，從而改善患者的生存質(zhì)量。

430030武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院放射科

蘇昌亮(1989-)，男，湖南株洲人，博士研究生，主要從事神經(jīng)影像研究工作。

朱文珍，E-mail：zhuwenzhen@hotmail.com

R739.4

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1000-0313(2016)07-0570-010

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.07.001

2016-07-06)