替吉奧或培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期胃癌效果的對比分析

廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院（528500）陳熒

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，無論在國內(nèi)還是在國外，胃癌的死亡率在所有惡性腫瘤中均位于第二位[1][2]，全世界每年胃癌發(fā)病率約為18.0/10萬人，在中國每年胃癌死亡人數(shù)高達30萬人[3]。手術(shù)完全切除是治療未轉(zhuǎn)移胃癌患者的主要手段。但不能保證徹底治愈，胃癌術(shù)后復發(fā)率高達50%～70%，5年生存率僅20%～50%，侵襲和轉(zhuǎn)移是導致胃癌患者死亡的最主要原因[4]。隨著人口老齡化發(fā)展，胃癌的發(fā)生情況也在發(fā)生變化，據(jù)統(tǒng)計，2015年我國胃癌發(fā)病病例中，65歲以上的胃癌病例占全部病例的63.4%，而且78～82歲是發(fā)病高峰期。老年胃癌多起病隱匿，癥狀不典型，許多病例發(fā)現(xiàn)時己為晚期，喪失了手術(shù)機會，故全身化療成為晚期和復發(fā)性胃癌的主要治療手段[5]。以鉑類為主的一線化療方案，用于進展期胃癌有一定的療效[6][7]，老年患者常有多種伴存疾病，增加了腫瘤治療的風險，因此在選擇化療方案上需要更加慎重[8]。

培美曲塞(pemetrexed)為一種多靶點抗葉酸制劑，具有抑制腫瘤細胞增殖的目的[9]。因其有效性和良好的耐受性，在2008年9月被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準培美曲塞與奧沙利鉑聯(lián)用作為治療晚期胃癌的一線治療方法[10]。替吉奧(S1)是替加氟、吉美拉西和奧替拉西鉀復方制劑的商品名，各組成摩爾比為1∶0.4∶1。1999年在日本首次上市，主要適應(yīng)證為胃癌和頭頸部癌[8]。本研究擬對老年晚期胃癌患者應(yīng)用替吉奧治療，與目前常規(guī)化療作對照，觀察老年晚期胃癌患者應(yīng)用2種化療方案的近期療效，由于不同個體腫瘤細胞的生物學特性以及現(xiàn)有藥物在療效和不良反應(yīng)方面存在一定缺陷，故本研究旨在比較奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧或培美曲塞一線治療老年晚期胃癌的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 納入標準 ①病理診斷及臨床TNM分期明確，均為失去手術(shù)機會或手術(shù)后出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移的ⅢB-Ⅳ期胃癌患者；②年齡65～85歲；③Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)評分＞60分；④預計生存時間大于3個月；⑤至少有1個可經(jīng)B超、計算機斷層掃描(computed tomography, CT)或核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)測量的腫瘤病灶；⑥既往未行化療或術(shù)后化療停止大于半年發(fā)現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移(本研究未選取使用過培美曲塞及替吉奧的復治患者，2組中各有4例和5例患者再次化療前應(yīng)用過奧沙利鉑藥物，但均為手術(shù)后化療停止1年后出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，時間間隔較長)；⑦既往未行放療或大的手術(shù)，如果接受過大的手術(shù)，至少術(shù)后＞3周，若接受過放療，放療結(jié)束＞1個月；⑧不伴有其它原發(fā)腫瘤；⑨血常規(guī)、肝功、腎功、心電圖等均符合治療要求，包括：白細胞計數(shù)≥4×109/L，中性粒細胞絕對計數(shù)≥2×109/L，血紅蛋白≥90g/L(也可以是輸血14天后)，血小板計數(shù)≥100×109/L；膽紅素≤1.5mg/dl(正常值上限)，血肌≤1.5mg/dl，白蛋白≥30g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)≤2.5倍正常最高值，伴肝轉(zhuǎn)移者ALT, AST≤5倍正常最高值，伴骨轉(zhuǎn)移者ALP≤5倍正常最高值等。

1.2 研究對象 按照納入標準和排除標準，選取2013年1月～2016年3月在我院治療的85例年齡為65歲～85歲，性別不限的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，并且被隨機分為替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組（A組）43例和培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組（B組）42例。A組患者中，男性36例，女性7例；年齡69～83歲，中位年齡78歲。B組患者中，男性34例，女性8例；年齡66～75歲，中位年齡77歲；根據(jù)2010年國際抗癌聯(lián)盟一美國癌癥聯(lián)合委員會(Union for International Cancer Control-American Joint Committee on Cancer, UICC-AJCC)發(fā)布的胃癌第7版TNM標準進行分期，Ⅲ期30例(35.3%)，其中ⅢB期5例(5.9%)、ⅢC期15例(42.9%)，Ⅳ期35例(51.2%)。2組患者的年齡、性別、KPS評分、病理類型、原發(fā)病灶以及臨床分期等病例資料具有可比性，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

附表1 實體腫瘤療效評價標準(RECIST 1.1)

附表2 兩組晚期胃癌患者的有效率比較

附表3 兩組晚期胃癌患者的疾病控制率比較

附表4 兩組晚期胃癌患者的中位無疾病進展時間比較

附表5 兩組晚期胃癌患者的中位生存時間比較

1.3 治療方案 A組：奧沙利鉑130mg/m2，于d1在5%的葡萄糖溶液500ml中避光緩慢靜脈滴注120min；替吉奧膠囊80mg/(m2*d)，2次/日，早晚飯后30min各服1次，d1～d14，然后休息7d。21d為一個療程。B組：奧沙利鉑130mg/m2，于d1在5%的葡萄糖溶液500ml中避光緩慢靜脈滴注120min；培美曲塞500mg/m2，于d2在5%的葡萄糖溶液500ml中避光緩慢靜脈滴注120min。然后進入化療間歇期。21d為一個周期。

以上兩組化療前均常規(guī)給予甲氧氯普胺、托烷司瓊或昂丹司瓊等藥物預防胃腸道反應(yīng)。培美曲塞使用前12h、6h及靜滴前30min給予地塞米松預處理，靜滴前30min給予苯海拉明、西咪替丁預處理。化療期間囑患者禁用冷水洗臉、刷牙及冷飲食，避免接觸鋁制品，注意保暖，并在化療過程中給予復方三維B、甲鉆胺等營養(yǎng)神經(jīng)藥物，減輕奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應(yīng)，并依據(jù)患者情況適當給予抑酸、保肝、營養(yǎng)心肌等藥物。所有患者治療開始和結(jié)束后均行血常規(guī)、生化等檢查，如發(fā)現(xiàn)不正常，立即給予處理。全部患者兩個療程后給予CT, B超等檢查，測量目標病灶及非目標病灶的變化情況，對療效進行評價，每個療程都評價化療不良反應(yīng)。

1.4 療效及不良反應(yīng)評定 所有患者化療前都行胸、腹和盆腔CT平掃+增強掃描，記錄病變部位的基線水平。至少化療兩個療程行CT、淺表淋巴結(jié)彩超、胸部X線片等檢查，以便對化療后的療效進行評價，每個療程均評價化療不良反應(yīng)。對疾病情況穩(wěn)定或病變完全緩解患者，1月后復查CT、淺表淋巴結(jié)彩超等，若患者在病情緩解后又出現(xiàn)癥狀加重應(yīng)盡快進行復查。

化療后的近期療效評價標準按照RECIST 1.1實體腫瘤療效評價標準進行評價(見附表1)，近期療效分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)，穩(wěn)定((stable disease, SD)、進展(progressive disease, PD)。以CR+PR所占比例表示疾病的有效率((response rate,RR)，以CR+PR+SD所占比例表示疾病的控制率(disease control rate, DCR)。化療后的遠期療效觀察終點主要為無疾病進展時間(progression-free survival, PFS)和生存時間(overall survival, OS)。PFS表示從化療開始到腫瘤進展或死亡的時間。OS表示從化療開始到死亡或隨訪結(jié)束時間。依照美國國立癌癥研究院規(guī)定的毒性通用評價標準4.0版(NCI-CTC 4.0)對化療引起的不良反應(yīng)進行評價。

1.5 統(tǒng)計分析 用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料及組間比較采用了檢驗，本課題的主要觀察終點為無疾病進展時間(progression-free survival, PFS)及生存時間(overall survival, OS)，生存分析曲線采用Kaplan-Meier法繪制，組間生存差異的比較采用Log-rank檢驗方法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率比較 所有患者全部行兩個或兩個以上周期化療。所有患者均可評價療效。2組均無CR患者。其中奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組(A組)PR 18例(41.9%)，SD 13例(30.2%)，PD 12例(27.9%)；奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞組(B組)PR 20例(47.6%)，SD 10例(23.8%)，PD 12例(28.6%)。2組的有效率(RR)分別為41.9%和47.6.7%, 2組的疾病控制率(DCR)分別為72.1%和71.4%，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，均未見明顯差異，提示2種方案的近期療效相當（詳見附表2、附表3）。

2.2 中位無疾病進展時間和中位生存時間替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組（A組）的中位無疾病進展時間(mPFS)為5.2個月，95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)為4.6～6.2個月；培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組（B組）的中位無疾病進展時間(mPFS)為4.7個月，95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)為3.9～5.1個月，經(jīng)Log-rank檢驗，2組患者的mPFS無統(tǒng)計學意義上的差異（見附表4），Kaplan-Meier生存曲線見附圖1。

附圖1 85例晚期胃癌患者的PFS曲線

附圖2 85例晚期胃癌患者的OS曲線

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組（A組）的中位生存時間(mOS)為12.1個月，95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)為9.6～14.6個月；培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組（B組）的中位生存時間(mOS)為10.3個月，95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)為9.2～11.4個月，經(jīng)Log-rank檢驗，2組的中位生存時間(mOS)具有統(tǒng)計學差異（見附表5），Kaplan-Meier生存曲線見附圖2。

3 討論

替吉奧（S-1）是替加氟[tegafur, Fr,化學名1-(四-2-呋喃基)-5-氟-2，4 (1H,3H)-嘧啶二酮]、吉美拉西(gime-racil,CDHP, 化學名5-氯-2,4-二羥基嘧啶)和奧替拉西鉀(oteracilpotassium, 0X0, 化學名1,2,3,4-四氫.2，4-二氧.1,3,5.三嗪-6.羧酸鉀鹽)的復方制劑，組成摩爾比為1∶0.4∶1，每粒S-1膠囊中含F(xiàn)T20mg，0X019.6mg和CDHP5.8mg，其中替加氟起抗癌作用，其余2種成分分別起增加療效和減低替加氟不良反應(yīng)的作用。目前S-1在日本己成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物[11]。日本目前晚期胃癌的化療，有80%的病例使用替吉奧[12]。國外研究表明，替吉奧治療晚期胃癌的總有效率可達44.6%。

目前在臨床上關(guān)于奧沙利鉑、替吉奧和培美曲塞這3種藥物研究頗多，但查詢國內(nèi)外相關(guān)文獻后發(fā)現(xiàn)，關(guān)于這兩種化療方案對比的文章尚未見到報道。本課題回顧性分析了分別接受奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(A組)和奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞(B組)方案化療的共85例老年晚期胃癌患者，進一步比較了這兩種化療方案對老年晚期胃癌患者的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組和B組的RR, DCR, mPFS相比均無統(tǒng)計學差異。A組和B組的mOS相比差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果兩種化療方案治療晚期胃癌均具有良好的臨床療效，化療后不良反應(yīng)較輕，患者依從程度較高。奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案的毒副作用相對更輕些，患者更易耐受。替吉奧為口服化療藥物，治療簡便，縮短了住院時間，患者依從性更好，更適合無吞咽困難的患者。故可認為該方案是晚期胃癌患者化療的首選方案之一，其在晚期胃癌患者中的應(yīng)用價值較高，值得在臨床上進一步研究。奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞方案中，化療藥物全部靜脈輸注，更適合進食困難的化療患者，出院后即可進入化療間歇期。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌療效肯定，而不良反應(yīng)輕于培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑，尤其適宜于年老體弱或不愿接受靜脈化療的胃癌患者，而且用法方便，單一口服，可于院外服用，既提高了患者的生活質(zhì)量，又減輕了病家的心理負擔。因此，替吉奧可作為年老體弱的晚期胃癌患者化療的首選。但本研究臨床樣本量有限，替吉奧治療晚期胃癌的長期療效的探討還有待于更大樣本的進一步觀察。