雷公藤多甙治療兒童重癥紫癜性腎炎109例療效觀察

汪莉

摘要：目的 探討雷公藤多甙治療重癥紫癜性腎炎（HSPN）療效和安全性，為重癥紫癜性腎炎的治療提供臨床依據(jù)。方法 109例糖皮質(zhì)激素治療4w尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰的重癥HSPN患兒，應(yīng)用雷公藤多甙1mg/（kg·d），最大量不超過45mg/d，分次口服，療程3～6個月，雷公藤多甙治療前根據(jù)24h尿蛋白排泄量分為三組：輕度（35例）、中度（34例）、重度（40例）腎受累組。觀察比較各組患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間，于雷公藤多甙治療前、治療1～2個月及停藥后4w內(nèi)動態(tài)觀察血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、性激素及心電圖的變化。結(jié)果 ①HSPN各組平均尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間（37.21±32.63）d；輕度、中度腎受累組尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間較重度腎受累組明顯縮短[（29.2±52.0）d，（30.2±21.1）d比（52.3±35.9）d]（P<0.05）。②HSPN患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量呈正相關(guān)（r=0.2，P<0.05）。③109例患兒進(jìn)行了4～60個月的隨訪，平均隨訪時間（20.7±14.1）個月，截至2015年6月1日全部患兒病情均處于完全緩解期。治療及隨訪期間尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 本研究提示應(yīng)用雷公藤多甙治療兒童重癥HSPN只要嚴(yán)格掌握劑量及療程，仍有良好的療效與安全性。

關(guān)鍵詞：雷公藤多甙；紫癜性腎炎；療效；兒童

紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）是兒童時期最常見的繼發(fā)性腎臟病，腎臟受累嚴(yán)重程度是決定兒童過敏性紫癜遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素，并且重癥HSPN已成為導(dǎo)致兒童終末期腎臟病的重要原發(fā)病[1，2]。重癥HSPN的有效治療方案一直存在爭議，故探討其有效治療措施有重要臨床意義。雷公藤類藥物治療蛋白尿性腎臟病有良好的療效，故在HSPN患兒的治療中應(yīng)用較為廣泛。近年來國內(nèi)醫(yī)學(xué)較多研究提示雷公藤多甙聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療HSPN療效優(yōu)于僅用糖皮質(zhì)激素治療患兒[1～3]。該藥治療兒童HSPN的治療劑量及療程各異。為探討雷公藤多甙治療兒童HSPN的療效和安全性，本研究對109例經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療4w尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰的重癥HSPN患兒應(yīng)用統(tǒng)一劑量及療程的雷公藤多甙治療，治療前根據(jù)24h尿蛋白排泄量（24h urinary protein excretion，24U-TP）分為輕中重三組，觀察比較各組尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間，并對血液、肝臟、腎臟、心臟及性腺等器官的毒副作用進(jìn)行系統(tǒng)觀察及4～60個月的隨訪。為重癥紫癜性腎炎的治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年1月1日～2015年1月1日安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科重癥HSPN患兒109例（24U-TP≥ 50mg/kg），診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科腎臟學(xué)組2008年修訂的兒童HSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。急性期均靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，甲潑尼龍10～15mg/（kg·次），每日或隔日1次，3次為1個療程，沖擊2個療程，沖擊結(jié)束后序貫潑尼松1.5mg/（kg·d），分次口服至4w尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰加用雷公藤多甙1mg/（kg·d），分次口服，最大量不超過45mg/d，根據(jù)尿蛋白轉(zhuǎn)陰情況確定療程3～6個月；口服雷公藤多甙的同時，潑尼松逐漸減量；輔以抗凝、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、維D鈣等治療。109例均為初發(fā)病例，腎臟損害均發(fā)生于病程的6個月內(nèi)，其中男64例，女45例；男女之比1.4：1；年齡4～16歲，平均（10.4±2.6）歲。治療前根據(jù)24h尿蛋白排泄量分為三組：①輕度腎受累組（35例）：150mg≤24h尿蛋白排泄量≤20mg/（kg·d）；②中度腎受累組（34例）：20mg/（kg·d）<24h尿蛋白排泄量<50mg/（kg·d）；③重度腎受累組（40例）：24h尿蛋白排泄量≥50mg/（kg·d）。

1.2方法

1.2.1觀察指標(biāo)及隨訪方法 患兒入院時均建立專病隨訪檔案，詳細(xì)記錄患兒臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療方法、尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間、雷公藤多甙療程、藥物不良反應(yīng)等，出院后專科門診定期復(fù)診，填寫患兒療效觀察指標(biāo)及藥物不良反應(yīng)觀察的結(jié)果。

1.2.2安全性觀察指標(biāo) 應(yīng)用雷公藤多甙治療前、治療1～2個月、停藥后4w內(nèi)觀察血液學(xué)參數(shù)（血白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)）、肝功能[血漿白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）]、腎功能（肌酐、尿素氮）、心肌酶、心電圖及性激素（孕酮II、雌二醇、睪酮）動態(tài)變化。

1.3復(fù)發(fā)和反復(fù)的界定 復(fù)發(fā)指停止口服雷公藤多甙及潑尼松后連續(xù)3d尿蛋白由陰性轉(zhuǎn)為陽性，或24h尿蛋白排泄量≥150mg；反復(fù)指口服雷公藤多甙過程中，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后出現(xiàn)以上同樣變化。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計量資料以（x±s）表示，多個樣本均數(shù)間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法。組間比較用配對t檢驗(yàn)。2個變量間的相關(guān)分析采用Pearson直線相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1療效 見表1。輕度腎受累組、中度腎受累組尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間較重度腎受累組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[（29.2±52.0）d，（30.2±21.1）d比（52.3±35.9）d]（P<0.05）。各組尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間3～403d，平均尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間（37.21±32.63）d。用藥1個月時，60例（55.0%）尿蛋白轉(zhuǎn)陰，輕度腎受累組尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間短于中度腎受累組（P<0.05），輕、中度腎受累組尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間短于重度腎受累組（P<0.05）；用藥2個月92例（84.4%）尿蛋白轉(zhuǎn)陰。用藥6個月時107例（98.2%）尿蛋白轉(zhuǎn)陰，1例改霉酚酸酯口服，8個月后尿蛋白轉(zhuǎn)陰；1例合并急性腎衰竭，停藥6個月以上尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰。截至2015年6月1日109例患兒病情均處于完全緩解期。

2.2不良反應(yīng) 109例重癥HSPN患兒進(jìn)行了4～60個月的隨訪，平均隨訪時間（20.7±14.1）個月。雷公藤多甙治療過程中及停藥后血白細(xì)胞計數(shù)均值較治療前降低[（8.7±2.7）×109/L，（8.1±2.8）×109/L 比（11.2±3.4）×109/L]（均P<0.05），但治療后的白細(xì)胞計數(shù)仍在正常范圍內(nèi)。在治療過程中，4例患兒出現(xiàn)ALT和/或AST升高，停藥后復(fù)查患兒轉(zhuǎn)氨酶均正常。3例患兒出現(xiàn)心電圖異常，其中1例ST段改變，2例竇性心律不齊，停藥后復(fù)查在隨訪過程中均恢復(fù)正常。64例男性患兒中10例在治療過程中血睪酮值較治療前下降，但停藥后恢復(fù)到治療前水平；45例女性患兒中有9例血孕酮Ⅱ及雌二醇治療后反而較治療前升高，其中5例女性患兒（年齡11～13歲）在雷公藤治療過程中月經(jīng)初潮。白蛋白、血紅蛋白、血小板計數(shù)、肌酐、尿素氮、心肌酶治療前后均在正常范圍內(nèi)，且差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。治療及隨訪期間無一例患兒因血壓明顯增高而終止治療，治療期間也未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥如嚴(yán)重感染、充血性心力衰竭、癲癇、心律不齊等。

2.3尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量關(guān)系 重癥HSPN患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量呈正相關(guān)（r=0.2，P<0.05），見圖1。

圖1 尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量關(guān)系

2.4 HSPN各組雷公藤多甙療程比較 結(jié)果見表1：雷公藤多甙療程：輕度腎受累組較中、重度腎受累組明顯縮短（P<0.05），中度腎受累組較重度腎受累組明顯縮短（P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。平均雷公藤多甙療程（3.6±1.1）月。

2.5反復(fù)和復(fù)發(fā) 1例HSPN患兒出現(xiàn)了病情反復(fù)（反復(fù)率0.9%），改環(huán)磷酰胺靜滴尿蛋白轉(zhuǎn)陰。2例于停藥3月～2年復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率1.8%），經(jīng)重新治療并加用其他免疫抑制劑好轉(zhuǎn)。

3 討論

過敏性紫癜是兒童時期常見的系統(tǒng)性小血管炎，約40%的患兒在起病的4～6w內(nèi)出現(xiàn)腎臟受累，稱之為HSPN。腎臟受累后可出現(xiàn)水腫、血尿、蛋白尿進(jìn)一步加重病情，部分?jǐn)?shù)年后可進(jìn)展至終末期腎臟病[1，2]。2009年《紫癜性腎炎診治循證指南解讀》建議雷公藤多甙可選用于孤立性血尿、輕中度蛋白尿及病理分型在Ⅲa以下的患兒[4]。本研究對109例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療4w尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰的重癥HSPN患兒加用雷公藤多甙治療，且統(tǒng)一劑量及療程，用藥6個月時完全緩解率98.2%，平均尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間（37.21±32.63）d，隨訪4～6個月無1例患兒進(jìn)展至慢性腎功能不全，反復(fù)和復(fù)發(fā)率低。浙江省兒童醫(yī)院報道42例重度腎受累且病理提示<50%新月體形成HSPN患兒，口服潑尼松及雷公藤多甙1.5mg/（kg·d），最大量不超過60mg/d，療程6～9個月，用藥6個月時完全緩解33%，部分緩解62%[3]。河南中醫(yī)藥大學(xué)9例病理分級Ⅵ級[4]HSPN患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷公藤多甙1.5mg/（kg·d），療程3～7個月，用藥6個月時8例（88.9%）尿蛋白轉(zhuǎn)陰[2]。因此，應(yīng)用雷公藤多甙治療兒童重癥HSPN只要嚴(yán)格掌握劑量及療程，仍有良好的療效。

雷公藤類藥物對血液、肝臟、腎臟、心臟及性腺等器官有毒性作用，且不良反應(yīng)的發(fā)生及損傷程度與總的藥物劑量密切相關(guān)，但是具有可逆性，停藥后一般可自行恢復(fù)[5]。近年來研究表明雷公藤多甙應(yīng)用于HSPN具低毒副作用，臨床上僅有少數(shù)患兒可出現(xiàn)短暫的肝功能異常、心肌損傷或高血壓[2，3]。張[6]等報告雷公藤多甙治療HSPN高劑量1.5mg/（kg·d）在改善尿蛋白和血尿方面顯著優(yōu)于低劑量1mg/（kg·d），安全性方面不及低劑量，臨床常有白細(xì)胞減少和肝功能異常等不良反應(yīng)的報告。Ding等[7]研究模擬兒科臨床用藥，采用3～4齡幼年大鼠為研究對象（大鼠的性成熟期在9w左右，4w齡大鼠正處于生殖發(fā)育時期），發(fā)現(xiàn)臨床高劑量雷公藤多甙（1.5mg/kg）對幼年大鼠發(fā)育為成年大鼠后生育能力和所生仔鼠的生長發(fā)育未見明顯影響。Su等[8]研究進(jìn)一步提示雷公藤多甙可通過TGF-β1信號通路減輕對大鼠卵巢功能損傷。本研究結(jié)果顯示，雷公藤多甙低劑量1mg/（kg·d），短療程（3～6個月）應(yīng)用于兒童重癥HSPN具有較好的安全性，除個別患兒可出現(xiàn)短暫輕度的肝臟及心肌損傷外，未發(fā)現(xiàn)對血液、腎臟功能及對性激素水平的明顯影響。

本結(jié)果還發(fā)現(xiàn)輕中度腎受累組尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間較重度腎受累組明顯縮短，重癥HSPN患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間與治療前24h尿蛋白排泄量呈正相關(guān)，均提示腎受累程度決定雷公藤多甙療效。近年來國內(nèi)外一些回顧性及前瞻性研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（如雷公藤多甙、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、咪唑立賓或尿激酶等）應(yīng)用于重癥HSPN具有明顯的臨床療效[1～5]。全國兒童常見腎臟病診治現(xiàn)狀調(diào)研工作組對全國40所醫(yī)院4863例HSPN患兒進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合雷公藤多甙治療611例（12.6%），單用雷公藤多甙340例（7.0%），對于腎病綜合征型及腎病水平蛋白尿患兒，多家單位仍以激素或激素聯(lián)合雷公藤多甙治療為主[5]。雷公藤多甙是從中藥雷公藤中提取的有效成分，具有獨(dú)特的抗炎及免疫抑制作用，能抑制淋巴細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)外周活化的T淋巴細(xì)胞的凋亡，抑制淋巴細(xì)胞白介素2的產(chǎn)生和T細(xì)胞活化、抑制NF-κB活化、抑制抗體產(chǎn)生，還能改善足細(xì)胞表面蛋白分子的結(jié)構(gòu)和分布，從而減輕蛋白尿，此外它還能增加糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，從而增強(qiáng)激素的療效。本研究結(jié)果顯示重癥HSPN疾病活動期經(jīng)甲潑尼龍沖擊治療2個療程后序貫潑尼松口服至4w尿蛋白不轉(zhuǎn)陰，即應(yīng)加用雷公藤多甙1mg/（kg·d）口服，并根據(jù)尿蛋白轉(zhuǎn)陰情況確定療程3～6個月，對于反復(fù)和/或復(fù)發(fā)患兒，需調(diào)整治療或選用其他免疫抑制劑。

參考文獻(xiàn)：

[1]Chen JY，Mao JH.Henoch-Schonlein purpura nephritis in children：incidence，pathogenesis and management[J].World J Pediatr，2015，11（1）：29-34.

[2]Huang YJ，Yang XQ，Zhai WS，et al.Clinicopathological features and prognosis of membranoproliferative-like Henoch-Schonlein purpura nephritis in children[J].World J Pediatr，2014，Epub ahead of print.

[3]Wu L，Mao J，Jin X，F(xiàn)u H，et al.Efficacy of triptolide for children with moderately severe Henoch-Schonlein purpura nephritis presenting with nephrotic range proteinuria：a prospective and controlled study in China[J].Biomed Res Int，2013，2013：292865.

[4]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會腎臟病學(xué)組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南（二）：紫癜性腎炎的診治循證指南（試行）[J].中華兒科雜志，2009，47（12）：911-913.

[5]全國兒童常見腎臟病診治現(xiàn)狀調(diào)研工作組.兒童紫癜性腎炎診治現(xiàn)狀多中心回顧性調(diào)查分析[J].中華兒科雜志，2013，51（12）：881-887.

[6]張俊貞.雷公藤多甙治療兒童紫癜性腎炎的研究進(jìn)展[J].中國藥房，2012，23（48）：4596-4598.

[7]Ding Y，Ma T，Yang XQ.Effects of high dose glycosides of Tripterygium wilfordii Hook.f on the fertility of young rats[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2012，32（1）：61-63.

[8]Su J，Cheng J，Sun HX，et al.Tripterygium glycosides impairs the proliferation of granulosa cells and decreases the reproductive outcomes in female rats[J].Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol，2014，101（3）：283-291.

編輯/倪冰冰