注射用尼莫地平穩(wěn)定性試驗研究

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100070）盛愛武

1 材料和方法

1.1 實驗材料

1.1.1 儀器 SPD-10AVP高效液相色譜儀為日本Shimadzu公司生產，UV檢測器。Diamond C18色譜柱，150×4.5mm，5μm粒徑。

1.1.2 藥物與試劑 注射用尼莫地平由本公司生產，產品批號為20050520，規(guī)格4mg/支，含量為99.2%；A尼莫地平注射液由三九濟世生產，產品批號為040301，規(guī)格10ml：2mg；B尼莫地平注射液由德國拜爾公司生產，產品批號為BXNWU81，規(guī)格50ml：10mg；甲醇為迪馬公司生產，批號為53783；一次性輸液器由揚州市客樂醫(yī)用器械廠生產，批號為20050318；三通閥由溫州華麗醫(yī)療器械有限公司生產，生產日期為2005年1月15日。

1.2 方法

1.2.1 供試溶液的配制：取本公司注射用尼莫地平4mg，用適量5%葡萄糖或葡萄糖生理鹽水溶解，注入250ml或500ml5%葡萄糖或葡萄糖生理鹽水中（四種組合溶液），混合均勻后進行以下試驗。（同法配制市售的拜爾的尼膜同和三九濟世的尼莫地平注射液）。

1.2.2 本試驗條件：≥300lx的光照，20～25℃的室溫。收集液瓶、移液容器等都采用潔凈的玻璃器具。

1.2.3 穩(wěn)定性考察 本試驗同時考察三家產品各4種組合溶液，在不同時間分別取混合液觀察性狀變化，先測試溶液的澄清度，再用微孔濾膜（0.45um）濾過，濾膜于顯微鏡下觀察析出的結晶，濾液用于含量、有關物質及pH值測定。（0h、2h、4h、6h、10h、16h、24h）。

1.2.4 吸附性考察 購買市售的PE輸液管考察吸附性，考察SHKB的產品4種組合。和輸液配伍后，開始進行液體滴注試驗，開始的2h按照每小時0.5mg的尼莫地平進行，然后調整到1mg/h，滴注2h，然后調整到2mg/h，直至24小時，在試驗進行中如果試驗輸液輸完，應按照對應的濃度立即進行配制（必須保證所有試驗的溶液都是及時配制的，不能配制完畢后長時間放置），自0h開始，每2h取輸液瓶和經過輸液管后的液體濃度，測試主藥含量，同時收集測量通過輸液管后的液體體積，在試驗中給予避光保存，收集液體達到一定體積后混合均勻并測試含量和主藥量（在達到一定體積時迅速測試，保證不會由于長時間的放置造成對結果的影響），計算整個試驗回收率和輸液管對主藥的絕對吸收量（理論上試驗主藥量為40.0mg，吸收量含過程分解量，可理解為整個過程的損失量，將幾次測試的主藥量相加）。

附表1 與250ml 5%GS配伍

附表2 與500ml 5%GS配伍

附表3 與250ml 5%GNS配伍

附表4 與500ml 5%GNS配伍

附表5 與250ml 5%GS配伍（pH4.10）

附表6 與500ml5%GS配伍（pH4.10）

附表7 與250ml 5%GNS配伍（pH3.86）

附表8 與500ml 5%GNS配伍（pH3.86）

附表9 與250ml 5%GS配伍

附表10 與500ml 5%GS配伍

附表11 與250ml 5%GNS配伍

附表12 與500ml 5%GNS配伍

附表13 與250ml 5%GS配伍

附表14 與500ml 5%GS配伍

附表15 與250ml 5%GNS配伍

附表16 與500ml 5%GNS配伍

2 結果

2.1 與輸液配伍穩(wěn)定試驗數據

2.1.1 性狀（詳見附表1～4） 通過兩個廠家的產品和輸液配伍后的溶液穩(wěn)定性考察，發(fā)現(xiàn)三九濟世產品和不同溶液配伍后分別自0～6h出現(xiàn)了結晶析出，四環(huán)科寶的產品與500ml5%GS配伍后出現(xiàn)短毛外，和其它三種溶液配伍后，均保持較長的穩(wěn)定性。

2.1.2 pH值測定（詳見附表5～8）

2.1.3 有關物質測定（詳見附表9～12） 通過兩個廠家的產品和輸液配伍后的溶液穩(wěn)定性考察，三九濟世產品在配伍后24h有關物質分別增加了1.2%、1.1%、1.9%、0.9%；四環(huán)科寶產品則分別增加0.0%、0.0%、1.7%、0.6%。

2.1.4 含量測定（詳見附表13～16） 通過兩個廠家的產品和輸液配伍后的含量穩(wěn)定性考察，三九濟世產品在配伍后24h含量分別下降了67.1%、18.6%、62.5%、26.6%；四環(huán)科寶產品則分別下降了13.8%、0.8%、28.3%、7.0%。

2.2 輸液管吸附性試驗數據

2.2.1 注射用尼莫地平（布瑞喜）與250ml 5%GS配伍（詳見附表17） 總共回收主藥28.15mg，總回收率為70.38%。

2.2.2 注射用尼莫地平（布瑞喜）與500ml 5%GS配伍（詳見附表18） 總共回收主藥26.53mg，總回收率為66.32%。

2.2.3 注射用尼莫地平（布瑞喜）與250ml GNS配伍（詳見附表19） 總共回收主藥28.75mg，總回收率為71.88%。

2.2.4 注射用尼莫地平（布瑞喜）與500mlGNS配伍（詳見附表20） 總共回收主藥26.42mg，總回收率為66.05%。

附表17 注射用尼莫地平（布瑞喜）與250ml 5%GS配伍[濃度單位：mg/ml]

附表18 注射用尼莫地平（布瑞喜）與500ml 5%GS配伍[濃度單位：mg/ml]

附表19 注射用尼莫地平（布瑞喜）與250ml GNS配伍[濃度單位：mg/ml]

附表20 注射用尼莫地平（布瑞喜）與500ml GNS配伍[濃度單位：mg/ml]

附表21 三九濟世樣品（10ml∶2mg）與250ml5%GS配伍[濃度單位：mg/ml]

附表22 拜爾樣品（50ml∶10mg）與250mlGS配伍[濃度單位：mg/ml]

綜合注射用尼莫地平（布瑞喜）和四種溶液配伍后的總體主藥回收率（70.38%、66.32%、71.88%、66.05%）為66.86%。

2.2.5 三九濟世樣品（10ml∶2mg）與250ml5%GS配伍（詳見附表21） 總共回收主藥10.6mg，總回收率為37.7%。

2.2.6 拜爾樣品（50ml∶10mg）與250mlGS配伍（詳見附表22） 總共回收主藥4.13mg，總回收率為41.3%。

3 討論

注射用尼莫地平（布瑞喜）為我公司采用專利工藝技術生產的尼莫地平凍干產品，全國首家上市，目前市場銷售的尼莫地平主要有小容量注射劑和輸液，通過和市售的國內外其它廠家生產的尼莫地平注射液在臨床使用過程中的穩(wěn)定性進行比較，試驗數據證實了我公司生產的尼莫地平凍干粉針劑穩(wěn)定性要明顯比市售的輸液要好，同時輸液管對主藥成分的吸收程度要明顯比市售其它產品要低。