中醫(yī)藥治療手足綜合征隨機對照試驗的Meta分析

黎鵬 程永婷

摘要 目的：評價中醫(yī)藥治療手足綜合征的療效。方法：計算機檢索2007年1月1日至2019年1月1日國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療HFS的臨床隨機對照研究文獻，根據(jù)Cochrane Handbook 5.0版有關(guān)隨機對照試驗的質(zhì)量評價標準，對納入的研究進行方法學質(zhì)量評價，并采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入12篇文獻，總的比較研究間存在較大異質(zhì)（I2=83.1%，P=0.00），敏感性分析結(jié)果顯示1篇文獻的研究結(jié)果與其他文獻存在較大異質(zhì)性;將所剩余11篇文獻按引起HFS的不同因素，分為卡培他濱、靶向治療、化療或靶向治療3個亞組進行Meta分析，結(jié)果顯示雖然合并Meta分析顯示各研究間仍存在較大異質(zhì)性（I2=73.4%，P=0.000）;但是卡培他濱亞組（I2=31.6%，P=0.232）、靶向治療亞組（I2=40.5%，P=0.151）、化療或靶向治療亞組（I2=47.3%，P=0.150）各亞組間不存在大的異質(zhì)性，且各亞組實驗組與對照組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。結(jié)論：中醫(yī)藥治療HFS有效，且總有效率要優(yōu)于單純西藥治療;對于不同發(fā)生機制的HFS在臨床治療或研究中要區(qū)分治療或研究。

關(guān)鍵詞 手足綜合征;發(fā)病機制;卡培他濱;靶向治療;化療;中醫(yī)藥治療;隨機對照實驗;Meta分析

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of hand-foot syndrome （HFS）. Methods：The related clinical randomized controlled trials of traditional Chinese medicine in the treatment of HFS that published from Janunary 1， 2007 to Janunary 1， 2019 were retrieved by computer. The quality of the randomized controlled trials was evaluated according to the quality evaluation criteria for randomized controlled trials in the Cochrane Handbook version 5.0， and meta-analysis was performed using Stata 12.0 software. Results：A total of 12 articles were included， there was a large heterogeneity in the total studies （I2=83.1%， P=0.00）. The results of sensitivity analysis showed that one paper were highly heterogeneous with others. The remaining 11 papers were divided into three subgroups of capecitabine， targeted therapy， chemotherapy or targeted therapy according to the different factors causing HFS. The results showed that there was a large heterogeneity between the studies （I2=73.4%， P=0.000）， but the capecitabine subgroup （I2=31.6%，P=0.232）， targeted therapy subgroup （I2=40.5%， P=0.151） chemotherapy or targeted therapy subgroup （I2=47.3%， P=0.150） had no large heterogeneity and the differences between the observation groups and the control groups in the three subgroups were statistically significant （ P<0.01）. Conclusion：Traditional Chinese medicine is effective in the treatment of HFS， and the total effective rate is better than that of western medicine alone. For different mechanisms of HFS， different treatments or researches should be done in clinical treatment or researches.

Keywords Hand foot syndrome; Pathogenesis; Capecitabine; Targeted therapy; Chemotherapy; Traditional Chinese medicine treatment; Randomized controlled trial; Meta analysis

中圖分類號：R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.009

手足綜合征（Hand-foot Syndrome，HFS或Hand-foot Skin Reaction，HFSR）也稱為掌足紅腫，是化療藥物最常見的皮膚毒性反應，發(fā)病率為6% ～64%不等[1]。目前其發(fā)病機制尚不能明確。臨床主要癥狀為麻木不適、疼痛、掌跖紅斑和水腫，甚則糜爛潰瘍。HFS的發(fā)生對患者的生命質(zhì)量有著嚴重的不良影響，臨床上最有效的處理方式就是中斷、延遲化療或降低劑量強度，但同時也影響了腫瘤治療的效果。現(xiàn)代醫(yī)學對于HFS的防治雖有諸多手段，但療效欠佳，相比之下，中醫(yī)藥領域?qū)τ贖FS的防治也有諸多進展。為了了解目前中醫(yī)藥治療HFS療效的研究現(xiàn)狀，本研究運用Meta分析的方法對最新相關(guān)研究進行合理評價，并希望以此對指導手足綜合征的臨床實踐有所價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫包括：維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫（CBM DISC）、中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫（CMFD）;外文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、Medline、The National Library of Medicine、Cochrane Library。文獻檢索通過關(guān)鍵詞聯(lián)合自由詞共同檢索，中文庫檢索中采用手足綜合征、HFS、HFSR、手足皮膚反應等檢索詞;并且不采用“隨機對照試驗及“中西醫(yī)結(jié)合”等檢索詞，以防止檢索不全;英文庫以Hand foot syndrome（HFS）、Hand-foot skin reaction（HFSR）、Palmar-plantarerythrodys esthesia syndrome（PPES）為檢索詞。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 研究設計類型為隨機對照研究。

1.2.2 研究對象 2007年1月1日至2019年1月1日發(fā)表于國內(nèi)外醫(yī)學期刊的有關(guān)中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療手足綜合征的臨床隨機對照研究文獻。

1.2.3 干預措施 實驗組選取中藥制劑進行干預;用藥途徑為外用、口服或口服加外用，聯(lián)合或不聯(lián)合其他陽性藥物，對照組不加中藥制劑干預，給與安慰劑或其他陽性藥物。

1.2.4 質(zhì)量評價標準 根據(jù)Cochrane Handbook 5.0版有關(guān)隨機對照試驗的質(zhì)量評價標準，以評價納入研究的方法學質(zhì)量[2]。

1.3 排除標準 文獻為非隨機對照研究，重復性文獻，實驗設計缺陷或?qū)嶒灁?shù)據(jù)缺失者。

1.4 診斷標準 為惡性腫瘤患者接受化療或靶向治療后，參照手足綜合征NCI分級標準，確診為手足綜合征。具體為：一級：輕微的皮膚改變或皮炎（如紅斑、脫屑），伴感覺異常（如麻木感、針刺感、燒灼感），但不影響日常活動。二級：紅斑、腫脹、脫屑、疼痛等皮膚改變，輕度影響日常生活，皮膚表面完整;三級：潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴重影響日常生活，有明顯活動性組織破壞（如水皰、出血、水腫等）[3]。

1.5 資料提取 按照本研究所制定的納入標準，對檢出文獻進行篩選：由2名研究人員分別檢索、篩選、收集文獻，并相互對照，如有不同，則需要請第三人裁決判定;如果一個研究或試驗被不同文獻多次報道，則納入報道最為詳細的一篇。然后整理并記錄所篩選文獻中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，所提取的數(shù)據(jù)包括：研究特征、設計方案、受試對象、干預措施、結(jié)局指標等內(nèi)容。

1.6 統(tǒng)計分析

1.6.1 異質(zhì)性檢驗及效應模型的選擇 Meta分析采用Stata 12.0軟件，同時采用意向性分析的方法處理數(shù)據(jù)。應用固定效應模型對于統(tǒng)計學同質(zhì)性明顯（P>0.10，I2<50%）的研究進行Meta分析。對于統(tǒng)計學異質(zhì)性明顯（P<0.10，I2>50%）的研究，首先進行異質(zhì)性分析;如果不能明確引起異質(zhì)性的原因，繼而選取隨機效應模型對異質(zhì)性明顯的研究進行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）和95%CI表示效應量的大小，分類變量采用相對危險度（RR）和95%CI表示效應量的大小。

1.6.2 敏感性分析 本研究采用變換固定效應模型和隨機效應模型，通過效應量RE和FE之間的變換、RR和OR的變換、MD和SMD的變換方法進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 見圖1。

2.2 納入研究表 見表1。

共納入12個臨床隨機對照研究（RCTs）[4-15]，各個研究對于病例年齡、性別、病情、病程等一般情況均做了一般表述，都明確說明治療前基線均衡，有可比性。其中1個RCTs為多中心臨床實驗，3個RCTs采用了雙盲法。12篇文獻匯總，其中6篇文獻明確研究對象為卡培他濱用藥后所發(fā)生的HFS病例，3篇文獻明確研究對象為靶向治療后所發(fā)生的HFS病例，另外3篇文獻中未明確提及導致HFS發(fā)生的因素，只提及與化療或靶向治療相關(guān)。干預措施反面，觀察組均給予中藥方劑內(nèi)服或外用，對照組中多運用維生素B6做對照（7篇文獻），也有運用安慰劑、基質(zhì)油膏或自制生理鹽水配制外用劑做對照（3篇文獻），各納入研究基本情況見表1。

2.3 總有效率的Meta分析 本研究對納入的中醫(yī)藥治療手足綜合征的RCTs進行了Meta分析，結(jié)果顯示所納入各研究間異質(zhì)性明顯（I2=83.1%，P=0.00），故進行敏感性分析，結(jié)果顯示1篇文獻（婁彥妮2013）的研究結(jié)果與其他文獻存在較大異質(zhì)性。見圖2。

而且，由于各RCTs中引起HFS的因素不盡相同，導致HFS發(fā)生的機制也不一樣，那么干預措施所產(chǎn)生的療效也會有差異，這也可能是導致各研究間存在較大異質(zhì)性的原因;因此，我們進一步將所剩余11篇文獻按文獻中提及的引起HFS的不同因素，分為卡培他濱、靶向治療、化療或靶向治療3個亞組進行Meta分析，結(jié)果顯示雖然合并Meta分析顯示個研究間仍存在較大異質(zhì)性（I2=73.4%，P=0.000）;但是卡培他濱亞組（I2=31.6%，P=0.232）、靶向治療亞組（I2=40.5%，P=0.151）、化療或靶向治療亞組（I2=47.3%，P=0.150）各亞組間不存在大的異質(zhì)性，且3個亞組各亞組實驗組與對照組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見圖3。

3 討論

本研究共納入12篇文獻，所納入文獻中，低質(zhì)量文獻占絕大多數(shù)，總體來看Meta分析的文獻質(zhì)量較低，這也提示我們今后中醫(yī)藥治療HFS的相關(guān)臨床研究應進一步從設計上嚴格要求，譬如：隨機方法和隨機序列的產(chǎn)生方法要明確;盡可能詳細表述隨機分配的隱藏、盲法的運用等，對于失訪病例的處理、ITT分析等也要重視;并且制定完備的研究計劃書，科學設計、嚴格執(zhí)行、客觀分析，保證研究結(jié)果的可靠性。

將12篇文獻綜合進行Meta分析過程中，我們發(fā)現(xiàn)各研究間存在較大異質(zhì)性，進一步敏感性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性來源可能與其中一篇文獻（婁彥妮2013）相關(guān)，綜合比較該篇文獻與其他RCTs的區(qū)別，導致其較大異質(zhì)性的原因可能與其干預措施的設立有關(guān)，相比于其他研究，此項研究是唯一將對照組干預措施設置成安慰劑的RCTs，這導致了其實驗組與對照組有效率出現(xiàn)較大差異，從而帶來了研究結(jié)果與其他研究存在較大差異。

我們進一步將所剩余11篇文獻按文獻中提及的引起HFS的不同因素，分為卡培他濱、靶向治療、化療或靶向治療3個亞組進行Meta分析，結(jié)果顯示在3個亞組中，實驗組與對照組間差異有統(tǒng)計學意義。這說明中醫(yī)藥治療HFS有效，且總的有效率要優(yōu)于單純西藥治療;這提示我們在今后HFS的治療中，中醫(yī)藥的治療方案可以作為治療選擇或聯(lián)合的方向。

同時，我們也發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在處理不同因素導致的HFS時，其有效率并不相同;這是由于化療相關(guān)HFS與靶向藥物相關(guān)HFS在發(fā)病機制上的不同[16];說明了對于不同發(fā)生機制的HFS在治療措施的選擇上會不同，在今后HFS相關(guān)的臨床研究中要將不同發(fā)生機制的HFS病例分開研究，以便更為準確的為臨床提供HFS的治療依據(jù)。

最終的發(fā)表偏倚分析中提示存在發(fā)表偏倚，除了一般原因外：比如：陽性研究與陰性研究發(fā)表的差異可能導致偏倚的產(chǎn)生;還有就是關(guān)于中醫(yī)藥治療HFS的科學研究還不夠，這就要求設計更為規(guī)范的大樣本、多中心、隨機雙盲對照研究進一步證實。

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（2019-06-17收稿 責任編輯：徐穎）