花青素在腫瘤防治方面的分子機制研究

王曉娜　武輝　周德江　王祎麗

【摘 要】近年來，腫瘤、心血管疾病等的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，隨著科研的進步，人們逐漸認(rèn)識到一些高活性、副作用小、抗耐藥的小分子化合物可以起到預(yù)防或治療腫瘤疾病的作用。本文將總結(jié)花青素在防治腫瘤疾病方面的研究進展，探討花青素在預(yù)防和治療腫瘤疾病方面的分子機制，旨在未來能夠研制出花青素相關(guān)的小分子化合物藥物在預(yù)防或治療腫瘤方面發(fā)揮重要作用。

【關(guān)鍵詞】花青素；腫瘤；防治

【Abstract】In recent years，the incidence of tumor， cardiovascular and other diseases present a rising tendency.With the progress of scientific research，people gradually realize that some small molecular compounds which contain the character of highly activation，small side effects and drug resistance could prevent or treat tumors.This article will summarize the progress of research on anthocyanins preventing or treating tumors and explore the molecular mechanisms of anthocyanins preventing or treating tumors，aiming to develop some small molecular compounds of anthocyanins to effect on tumor prevention and treation.

【Key words】Anthocyanin；Turnor；Prevention and treatment

腫瘤疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康，近些年來，隨著科技的進步和醫(yī)療水平的提升，腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了比較大的進步，但是腫瘤一旦發(fā)生，容易轉(zhuǎn)移，也是癌癥治療過程中的主要難題，放射療法和化學(xué)療法所帶來的副作用也影響了患者的生活質(zhì)量，所以，一種有效并且無不良反應(yīng)的天然抗癌物質(zhì)在防治腫瘤疾病方面的作用顯得越來越重要。

花青素屬于黃酮類化合物，易溶于水，基本結(jié)構(gòu)是2-苯基苯并吡喃型陽離子（花色基元），通常所說的花青素為其去糖基化或糖苷配基形式（結(jié)構(gòu)如圖1所示）。根據(jù)結(jié)構(gòu)式中B環(huán)上取代基的不同基本可以把植物中常見的花青素分為6種：矢車菊素、天竺葵色素、飛燕草色素、錦葵花色素、牽牛花色素、芍藥色素。黃酮類化合物在腫瘤防治和治療上有著廣泛的應(yīng)用前景。近幾年來的研究主要集中于黃酮類化合物抗腫瘤作用機制和構(gòu)效關(guān)系， 以期發(fā)現(xiàn)具有高活性、抗耐藥低毒副作用、等性質(zhì)的化合物。黃酮類化合物的抗腫瘤作用機制主要包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進腫瘤細(xì)胞凋亡、干擾腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和控制基因表達(dá)等。而花青素作為黃酮類化合物的一員，是一種強有力的氧化劑，能夠保護人體免受自由基的損傷，抑制炎癥和過敏，花青素廣泛存在于葡萄、紫甘薯、血橙、紅球甘藍(lán)、藍(lán)莓、紅橙、草莓、桑葚、山楂皮、牽?；ǖ戎参锏慕M織中，又加上其細(xì)胞毒性小、食用安全等，其抗腫瘤作用已成為近些年來人們關(guān)注和研究的熱點。

1 花青素的抗腫瘤特性

研究表明，花青素的抗氧化作用存在于多類細(xì)胞系統(tǒng)中，如肝[1]、結(jié)腸[2]、宮頸[3]、乳腺[4]、前列腺[5]等器官和組織細(xì)胞中及白血病細(xì)胞[6]。在這些細(xì)胞系統(tǒng)中，花青素具有抗毒和抗腫瘤特性，通過清除活性氧、增強細(xì)胞清除氧自由基的能力、降低養(yǎng)活的DNA（脫氧核糖核酸）加合物水平等，抑制由環(huán)境毒素和致癌物質(zhì)誘發(fā)的突變。

相關(guān)研究表明[7]，從紅酒提取出來的花青素能明顯抑制結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞和胃癌AGS細(xì)胞的生長。還有研究者表明，花青素可以明顯抑制人類HCT-116結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，而這些作用的發(fā)揮則是通過P38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/AKt通路抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2/MMP-9）而實現(xiàn)的。花青素在抗乳腺癌方面也起到一定的作用，相關(guān)研究[8-9]表明，用花青素處理過的MCF-10A乳腺癌細(xì)胞，花青素能夠阻礙肝細(xì)胞生長因子（HGF）對NF-κB和STAT3的激活作用，而NF-KB 和 STAT3是與細(xì)胞增殖有重要關(guān)系的信號轉(zhuǎn)到和轉(zhuǎn)錄激活子，所以說花青素具有抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用。而從藍(lán)莓中提取的花青素在Du145前列腺癌細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)PKC（磷酸肌醇）和 MAPK通路下調(diào)MMP-2/MMP-9，上調(diào) TIMP-1/TIMP-2，抑制前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，促進癌細(xì)胞凋亡，從而抑制前列腺癌的進展[10-12]。Bishayee A等[13]證明了黑加侖子花青素提取物具有預(yù)防肝癌的作用。實驗通過對小鼠給與花青素飲食預(yù)處理4周，腹腔注射DENA誘導(dǎo)小鼠肝臟癌變，然后繼續(xù)給予花青素飲食22周，結(jié)果表明，黑加侖子花青素可以降低肝癌癌前異常增生的發(fā)生率，減少增生結(jié)節(jié)的數(shù)目，減小結(jié)節(jié)的體積，并呈現(xiàn)劑量依賴性。

2 花青素關(guān)于防治腫瘤疾病的機制如下

2.1 抑制癌細(xì)胞的增殖

純花青素或從蔬菜和水果中提取的富含花青素的萃取物顯示出對于多種體外癌細(xì)胞的抗增殖效應(yīng)[14-16]。花青素的抑制細(xì)胞增殖效應(yīng)是通過作用于細(xì)胞周期調(diào)控蛋白（p53、p21、p27、細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白A）來阻滯于細(xì)胞周期的各個階段。研究表明，花青素在細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路的早期和C-Jun氨基酸末端激酶信號通路（JNK）的晚期阻斷蛋白激酶的磷酸化，而P38激酶沒有被花青素抑制，這表明花青素通過阻斷促分裂原活化蛋白激酶MAPK通路的激活抑制腫瘤發(fā)生的[17]。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

研究表明，山楂原花青素（hawthorn procyanidins，HPC）通過磷脂酰肌醇 3 激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（phosphatidylinositol 3-kinase/serine threonine protein kinase，PI3K/Akt）信號通路調(diào)節(jié)環(huán)氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達(dá)誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡，在 HPC 的作用下，caspase-3蛋白表達(dá)在48h、72h最強（P<0.01），COX-2 蛋白表達(dá)于72h 表達(dá)最低（P<0.01）。食管癌細(xì)胞凋亡率隨著時間的推移越來越高，72h達(dá)到63.54%（P<0.01）[18]。

2.3 抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲是兩個最為重要的部分，研究發(fā)現(xiàn)，花青素能作用于血管內(nèi)皮生長因子及其受體（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR）和細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）的降解來有效抑制腫瘤的侵襲[19]。而MMP和纖溶酶原激活劑是可以調(diào)節(jié)基底膜降解的家族[20]，從而促進腫瘤細(xì)胞的侵襲，花青素抗侵襲作用機制正是可以減少MMP和u-PA的表達(dá)[21]。

2.4 抗炎作用

花青素具有明顯的抗炎作用，其抗炎機制[22-23]如下：（1）降低C-反應(yīng)蛋白（CRP）及輕微的降低脂質(zhì)的氧化作用發(fā)揮抗炎作用。（2）通過減少小鼠巨噬細(xì)胞中的 NO產(chǎn)物的生成，同時抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 （iNOS）mRNA 表達(dá)。（3）抑制NF-kB、環(huán)氧酶-2（COX-2）以及各類白介素mRNA的表達(dá)水平。（4）降低前列腺素 E2（PGE2）的濃度。

2.5 抗氧化作用

花青素的抗氧化作用主要由其多酚結(jié)構(gòu)決定的，它能夠為自由基提供電子和氫以清除活性氧（ROS）、減少DNA中氧化加合物的形成、抑制脂質(zhì)氧化作用、增加細(xì)胞對氧自由基的吸收、增強一些天然抗氧化酶（如谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、過氧化氫酶、過氧化物歧化酶）的活性等從而發(fā)揮抗氧化作用[24-26]。

3 展望

花青素已被證實對腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，體外細(xì)胞實驗中檢測到花青素對腫瘤細(xì)胞具有潛在的化學(xué)預(yù)防活性，表現(xiàn)在清除自由基、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、減少炎癥、抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)凋亡。

雖然實驗室研究已經(jīng)比較清楚的揭示花青素的抗癌作用， 但人類流行病學(xué)并沒有足夠的證據(jù)表明花青素具有降低人類患癌癥風(fēng)險的作用。目前， 在人類體內(nèi)能檢測到的花青素的濃度還遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其在體外起作用所需要的濃度。所以，在未來的研究中，應(yīng)集中于如何提高人體對花青素的吸收能力這個方面， 這可能是開發(fā)花青素作為人類預(yù)防癌癥的化學(xué)預(yù)防藥物所必須要解決的問題。

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