經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)重性抑郁障礙患者血清BDNF和5-HT水平的影響*

林冬梅

(吉林省神經(jīng)精神病醫(yī)院 抑郁專病科， 吉林 四平　136000)

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經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)重性抑郁障礙患者血清BDNF和5-HT水平的影響*

林冬梅

(吉林省神經(jīng)精神病醫(yī)院 抑郁專病科， 吉林 四平136000)

目的： 探討經(jīng)顱磁刺激治療對(duì)重性抑郁障礙(MDD)患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及5-羥色胺(5-HT)水平的影響。方法： 120例MDD患者均分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組給予帕羅西汀20 mg/d口服治療6周，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上同時(shí)給予經(jīng)顱磁刺激治療2周，比較2組患者治療1、2、3及6周時(shí)抑郁緩解率，治療前和治療6周時(shí)的蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組患者治療前和治療6周時(shí)血清BDNF、5-HT水平。結(jié)果： 治療1、2、3及6周時(shí)，觀察組患者抑郁緩解率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；治療前，兩組患者M(jìn)ADRS、HAMD、MMSE評(píng)分及血清BDNF、5-HT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6周時(shí)，兩組患者M(jìn)ADRS、HAMD評(píng)分低于治療前，血清BDNF、5-HT水平高于治療前(P<0.01)；治療6周時(shí)，觀察組MADRS、HAMD及MMSE評(píng)分明顯低于對(duì)照組，血清BDNF、5-HT水平高于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論： 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合帕羅西汀能有效改善MDD患者軀體癥狀及認(rèn)知功能，能快速有效改善患者抑郁狀態(tài)，可能機(jī)制為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能有效促進(jìn)大腦組織釋放BDNF、5-HT有關(guān)。

抑郁障礙； 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激； 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子； 5-羥色胺； 酶聯(lián)免疫吸附法； 認(rèn)知功能

重性抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)是一種嚴(yán)重的精神疾病，具有較高的發(fā)病率及致死率[1]。MDD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有研究指出血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)及5-羥色胺(5-serotonin,5-HT)在MDD發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用[2]。相關(guān)動(dòng)物模型研究指出，MDD腦部組織中BDNF水平顯著低于正常組織[3]。5-HT廣泛存在于哺乳動(dòng)物大腦皮層及神經(jīng)突觸中，屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可參與情緒障礙性疾病的發(fā)生及發(fā)展[4]。目前，治療MDD仍以藥物為主，但療效不理想，且長(zhǎng)期使用該類藥物會(huì)增加患者的不良反應(yīng)，降低患者生活質(zhì)量。近年來(lái)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激逐漸被應(yīng)用在腦部疾病治療中，并獲得一定的效果。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是在患者頭部上方放置線圈并接入脈沖電流，線圈周圍產(chǎn)生的脈沖磁場(chǎng)使腦實(shí)質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，刺激腦內(nèi)神經(jīng)元，引起大腦皮層興奮或抑制，從而達(dá)到長(zhǎng)效調(diào)節(jié)皮質(zhì)可塑性，改善情感障礙[5]。本研究通過(guò)觀察重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合藥物治療MDD的療效，同時(shí)檢測(cè)血清腦源性BDNF和5-HT水平，初探可能的機(jī)制，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

2015年6月～2016年6月精神科收治的120例MDD患者，符合美國(guó)精神疾病診斷及統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版修訂版(DSM-Ⅴ)對(duì)MDD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]、基線期患者漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)≥14分并簽署知情同意書。排除：其他精神障礙疾病患者，合并心、肝、腎功能不全者等嚴(yán)重軀體癥狀者，既往有神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷、頭顱外傷、反復(fù)頭痛發(fā)作病史者，家族中有癲癇病史患者，入組前已經(jīng)服用過(guò)抗抑郁癥藥物患者，體內(nèi)埋植金屬物如心臟起搏器、動(dòng)脈夾、假牙或金屬固定物等及哺乳期或妊娠期患者。

1.2方法

1.2.1分組本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將120例患者均分為觀察組和對(duì)照組，觀察組男性 20例，女性40例，25～68歲，平均(35.8±2.2)歲，病程3 ～8個(gè)月，平均(4.22±0.78)個(gè)月，首次發(fā)作病例 42例，復(fù)發(fā)病例 18例；對(duì)照組男 22例，女38例，25～65歲，平均(35.4±2.5)歲，病程3 ～10個(gè)月，平均(4.36±0.72)個(gè)月，首次發(fā)作病例 40例，復(fù)發(fā)病例 20例。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2治療方法對(duì)照組患者入院當(dāng)天給予帕羅西汀(中美天津史克制藥有限公司，編號(hào)B1420006562，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H10950043)20 mg/d口服治療(1次/d)，于晚飯后服用，治療6周。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上接受經(jīng)顱磁刺激(Rapid2型經(jīng)顱磁刺激器，英國(guó)Magstim)治療2周，1次/d，每周連續(xù)治療5次，第1周結(jié)束后隔2 d再連續(xù)治療5次，共10次?；颊哽o息狀態(tài)下，取坐位，保持頭部固定不動(dòng)，由3名經(jīng)培訓(xùn)的治療師共同完成操作，頻率20 Hz，刺激強(qiáng)度 80%運(yùn)動(dòng)閾值，每日持續(xù)20個(gè)序列，每序列刺激時(shí)間為4 s，兩序列間隔56 s，刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)。首次治療時(shí)采用單脈沖經(jīng)顱磁刺激測(cè)量靜息運(yùn)動(dòng)閾值，刺激部位距誘發(fā)靜息運(yùn)動(dòng)閾值位置旁5 cm處，在受試者頭頂處固定直徑為70 mm的“8”字型線圈，線圈平面與頭皮相切。

1.3觀察指標(biāo)

比較2組患者治療1、2、3及6周時(shí)抑郁緩解率，并于治療前和治療6周時(shí)采用蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery Depression Scale，MADRS)、HAMD及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組患者治療前和治療6周時(shí)血清BDNF、5-HT水平。采用MADRS對(duì)MDD患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，MADRS≤12分為完全緩解，緩解率=完全緩解例數(shù)/所有病例數(shù)×100%。MADRS包括抑郁表現(xiàn)、抑郁主訴、內(nèi)心緊張、睡眠減少、食欲減退、注意力集中困難、懶散、感受不能、悲觀思想、自殺觀念共10個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分0 ～6分，總分為60分，分值越高抑郁程度越明顯[7]。HAMD共包括24個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目0～4分，總分為0～76分，分值越高患者抑郁癥狀越明顯[8]。應(yīng)用MMSE評(píng)價(jià)認(rèn)知功能障礙，包括地點(diǎn)定向、時(shí)間定向、記憶、計(jì)算能力及語(yǔ)言理解能力等內(nèi)容，總分為30分，評(píng)分≤24分為認(rèn)知功能障礙[9]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1抑郁緩解率

治療1、2、3及6周時(shí)，觀察組MDD患者抑郁緩解率顯著高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組MDD患者抑郁緩解率比較

2.2MADRS、HAMD及MMSE評(píng)分

治療前，兩組患者M(jìn)ADRS、HAMD及MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6周時(shí)，除MMSE評(píng)分外，兩組患者M(jìn)ADRS、HAMD評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療6周時(shí)，觀察組MADRS、HAMD及MMSE評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.3血清BDNF、5-HT水平

治療前，兩組患者血清BDNF、5-HT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6周時(shí)，兩組患者血清BDNF、5-HT水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療6周時(shí)，觀察組血清BDNF、5-HT水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表2　治療前和治療6周時(shí)兩組MDD患者M(jìn)ADRS、HAMD及MMSE評(píng)分，分)

(1)與治療前比較，P<0.01

表3　治療前和治療6周時(shí)兩組MDD患者血清BDNF及5-HT水平

(1)與治療前比較，P<0.01

3　討論

經(jīng)顱磁刺激是目前治療MDD的非藥物治療手段，主要通過(guò)體外刺激腦部特定部位而增加大腦皮層興奮性，促進(jìn)大腦血液循環(huán)，改善大腦神經(jīng)功能。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激大腦皮質(zhì)可促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育，調(diào)節(jié)前額葉外側(cè)皮質(zhì)(DLPFC)情感環(huán)路活動(dòng)，而DLPFC與情感障礙、情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)，通過(guò)刺激DLPFC可改善MDD患者抑郁情緒[10-12]。張小喬等[13]發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激作用于大鼠大腦組織可改善腦區(qū)代謝及增加腦部血流，從而改善大鼠抑郁癥狀。本研究中治療1、2、3及6周時(shí)，觀察組MDD患者抑郁緩解率顯著高于對(duì)照組患者，觀察組患者治療后MADRS、HAMD評(píng)分較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，表明隨著經(jīng)顱磁刺激作用時(shí)間的延長(zhǎng)，患者抑郁改善效果明顯。

MDD患者常合并認(rèn)知功能損害，且這種癥狀依靠抗精神病藥物難以改善。有研究指出，經(jīng)顱磁刺激作用于DLPFC不僅可改善患者抑郁癥狀，而且有助于延緩及減輕抑郁患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。本研究中觀察組患者治療后MMSE評(píng)分低于治療前，也低于治療后的對(duì)照組，而對(duì)照組治療前后MMSE評(píng)分并沒(méi)有明顯改善，進(jìn)一步證實(shí)了常規(guī)抗抑郁癥藥物并不能有效改善抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙，也說(shuō)明經(jīng)顱磁刺激大腦DLPFC在改善患者抑郁的同時(shí)也能有效改善患者認(rèn)知功能。Ghiasvand等[14]應(yīng)用10 Hz顱磁刺激抑郁癥患者左側(cè)DLPFC時(shí)，患者抑郁癥狀得到改善，但認(rèn)知功能并不無(wú)明顯改善。本研究結(jié)果與其不相符的原因可能為本研究刺激頻率為20 Hz，該頻率可能更符合神經(jīng)元放電模式，可誘導(dǎo)大腦皮層出現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的興奮性改變。

目前普遍認(rèn)為MDD的發(fā)病與大腦損害引起的5-HT水平失衡有關(guān)。5-HT屬于吲哚胺，可促進(jìn)血管收縮，主要分布在腦部神經(jīng)及松果體中。5-HT參與了記憶、食欲、情感、情緒調(diào)控、性欲、睡眠及壓力反應(yīng)等多種生物學(xué)及行為學(xué)功能。BDNF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中重要成員，廣泛分布在大腦皮層及外周血中，參與機(jī)體神經(jīng)元損害后的保護(hù)。Oliveira等[15]研究顯示，急性應(yīng)激會(huì)引起大腦海馬區(qū)、邊緣系統(tǒng)分泌高水平糖皮質(zhì)激素受體，引起腦組織萎縮及神經(jīng)元損害，而B(niǎo)DNF具有調(diào)節(jié)保護(hù)神經(jīng)元損害及預(yù)防腦萎縮的作用。本研究中治療后的觀察組患者血清BDNF、5-HT水平顯著高于對(duì)照組，提示經(jīng)顱磁刺激治療MDD的作用機(jī)制可能為在磁場(chǎng)作用下產(chǎn)生的電刺激促使大腦組織分泌BDNF及5-HT，從而對(duì)腦組織及神經(jīng)元起到保護(hù)作用有關(guān)。

綜上所述，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合帕羅西汀能有效改善MDD患者軀體癥狀及認(rèn)知功能，能快速有效改善患者抑郁狀態(tài)，其可能機(jī)制為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能有效促進(jìn)BDNF、5-HT釋放有關(guān)。

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(2016-05-28收稿，2016-08-29修回)

中文編輯： 吳昌學(xué)； 英文編輯： 趙毅

The Impact of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on BDNF and 5-HT Expression of Major Depressive Disorder Patients

LIN Dongmei

(DepressionDepartment,JilinProvinceNerve&PsychiatricHospital,Siping136000,Jilin,China)

Objective: To investigate the effect, of repetitive transcranial magnetic stimulation treatment on the levels of serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and serotonin (5-HT) in patients with major depressive disorder (MDD). Methods: 120 cases of MDD patients were divided into observation groups (n=60) and control group (n=60). The control group was given paroxetine 20 mg/d, observation group received transcranial magnetic stimulation for two weeks. Both groups were treated for 6 weeks. The depression remission rate of two groups after 1 week, 2 weeks, 3 weeks and 6 weeks were recorded. The depression and cognitive function evaluation of two groups were evaluated by Montgomery Depression Rating Scale (MADRS), the Hamilton Depression Scale (HAMD) and the Mini-Mental State Examination (MMSE). The levels of BDNF, 5-HT of two groups were tested by ELISA. Results: The depression remission rate of observation group after treatment for one week, two weeks, three weeks and six weeks, was significantly higher than control group (P<0.05). The levels of MADRS score, HAMD score, MMSE scores of observation group were lower than the control group (P<0.05). The levels of BDNF, 5-HT of observation group after treatment were higher than control group (P<0.01). Conclusion: Repetitive transcranial magnetic stimulation combined with paroxetine MDD can effectively improve the physical symptoms and cognitive function in patients with MDD, it can quickly and effectively improve the patient depression, it is possible that repetitive transcranial magnetic stimulation can effectively promote BDNF and 5-HT release.

depressive disorder; repetitive transcranial magnetic stimulation; brain-derived neurotrophic factor; serotonin; enzyme linked immunosorbent assay; cognitive fuction

吉林省衛(wèi)生計(jì)生科研計(jì)劃(2015Z105)

R749.42

A

1000-2707(2016)09-1088-04

10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.09.024

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