依那普利葉酸片與依那普利聯(lián)合葉酸治療H型高血壓比較

趙寶華

[摘 要] 目的：比較依那普利葉酸片與依那普利聯(lián)合葉酸治療H型高血壓的臨床效果與安全性，為H型高血壓治療方案的選擇提供數(shù)據(jù)支持。方法：以我院2012年7月—2015年8月收治的120例H型高血壓患者為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)字表法分為自由聯(lián)合組、固定復(fù)方組，各60例，分別應(yīng)用依那普利聯(lián)合葉酸片、依那普利葉酸片治療，持續(xù)8周。比較兩組患者治療前后血壓、血漿同型半胱氨酸（Hcy）、頸總動(dòng)脈內(nèi)膜厚度（CIMT）變化，并比較其心腦血管事件、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者治療8周后收縮壓、舒張壓、Hcy、CIMT均降低，固定復(fù)方組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。自由聯(lián)合組降壓、降Hcy總有效率低于固定復(fù)方組，其心腦血管事件發(fā)生率為高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓患者血壓、血漿Hcy的控制效果更為理想，其臨床應(yīng)用價(jià)值優(yōu)于依那普利聯(lián)合葉酸方案。

[關(guān)鍵詞] 依那普利；葉酸；H型高血壓

中圖分類號(hào)：R544.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：2095-5200（2016）04-085-03

DOI：10.11876/mimt201604032

H型高血壓是以高同型半胱氨酸（Hcy）血癥為主要表現(xiàn)的原發(fā)性高血壓，我國(guó)目前約有75%的原發(fā)性高血壓患者血漿Hcy超過(guò)15 μmol/L，故高血壓人群整體處于高Hcy水平[1]。高Hcy被證實(shí)為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致頸總動(dòng)脈內(nèi)膜厚度（CIMT）增加，血栓、冠心病、缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升[2]。高劑量葉酸有助于高Hcy患者控制血漿Hcy水平，對(duì)患者血壓水平的調(diào)節(jié)亦具有積極意義[3]。補(bǔ)充葉酸可選用依那普利葉酸片固定復(fù)方或應(yīng)用依那普利聯(lián)合葉酸自由聯(lián)合兩種方式，本研究選取120例患者對(duì)兩種方案進(jìn)行對(duì)照研究如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

以我院2012年7月—2015年8月收治的120例H型高血壓患者為研究對(duì)象，在知情同意原則下，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為自由聯(lián)合組、固定復(fù)方組，各60例。兩組患者年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、性別比例、基線血壓等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本臨床研究已征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取標(biāo)準(zhǔn)：1）均為參照臨床相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)初次確診原發(fā)性高血壓患者[4]；2）血漿Hcy>15 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）繼發(fā)性高血壓；2）近期有葉酸片或類似藥物、甲氨蝶呤、一氧化氮、抗癲癇藥物使用史。

1.3 治療方案

自由聯(lián)合組給予馬來(lái)酸依那普利片（商品名彼壓洛，廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024933，規(guī)格10 mg×20 s）10 mg+葉酸片（商品名創(chuàng)盈，北京斯利安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970079，規(guī)格0.4 mg×31 s）0.8 mg口服治療，每日1次；固定復(fù)方組接受馬來(lái)酸依那普利葉酸片（商品名依葉，深圳奧薩制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103723，規(guī)格10 mg/0.8 mg×7 s）口服治療，每次1片，每日1次。兩組患者治療均持續(xù)8周[5]。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

記錄兩組患者治療前后血壓、血漿Hcy、CIMT變化及治療期間心腦血管事件、不良反應(yīng)發(fā)生情況，評(píng)價(jià)兩種治療方案的臨床效果及安全性。其中，血漿Hcy檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒購(gòu)自上海弘順生物科技有限公司；療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效：舒張壓下降20 mmHg或下降10 mmHg且達(dá)到正常范圍；有效：舒張壓下降10～20 mmHg或下降不足10 mmHg但達(dá)到正常范圍（若為收縮期高血壓則以收縮壓下降超過(guò)30 mmHg為有效判定標(biāo)準(zhǔn)）；無(wú)效：舒張壓下降不足10 mmHg且未達(dá)正常范圍?？傆行?顯效率+有效率。目前臨床尚無(wú)關(guān)于降Hcy效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者將Hcy降低≥20%作為有效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，療效以（n/%）表示，χ2檢驗(yàn)，檢測(cè)指標(biāo)以（x±s）表示，t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后血壓、血漿Hcy、CIMT變化

兩組患者治療8周后收縮壓、舒張壓、Hcy、CIMT均降低，固定復(fù)方組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效及不良反應(yīng)

自由聯(lián)合組降壓、降Hcy總有效率分別為82.67%、46.00%，均低于固定復(fù)方組的95.33%、84.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

自由聯(lián)合組心腦血管事件發(fā)生率為15.00%（9/60），高于固定復(fù)方組的5.00%（3/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

H型高血壓是在原發(fā)性高血壓的基礎(chǔ)上，因維生素、葉酸缺乏引發(fā)蛋氨酸障礙導(dǎo)致的以高Hcy為主要臨床特征的高血壓[8-9]。H型高血壓的治療關(guān)鍵包括降壓、降Hcy兩個(gè)環(huán)節(jié)。作為一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物，依那普利可通過(guò)調(diào)節(jié)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，發(fā)揮降壓效果，是目前臨床各期原發(fā)性高血壓、腎血管性高血壓的首選治療藥物之一[10]。

同時(shí)，近年來(lái)越來(lái)越多的國(guó)家開(kāi)始注重飲食中葉酸的補(bǔ)充，大量數(shù)據(jù)表明，葉酸在降低Hcy，降低腦卒中發(fā)病率、死亡率方面均具有積極意義[11]，其機(jī)制主要為：葉酸可在體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為N5-甲基四氫葉酸，作用于蛋氨酸循環(huán)，促進(jìn)Hcy甲基化生成蛋氨酸過(guò)程。過(guò)往研究表明，血漿Hcy水平與CIMT具有正相關(guān)性[12]，本研究?jī)山M患者治療后Hcy與CIMT均呈下降趨勢(shì)，表明降壓、降Hcy治療可進(jìn)一步降低患者動(dòng)脈粥樣硬化程度，延緩心腦血管事件的發(fā)生。

通過(guò)組間比較可以發(fā)現(xiàn)，較自由聯(lián)合組而言，應(yīng)用依那普利葉酸片的固定復(fù)方組患者獲得了更為理想的治療效果，復(fù)方制劑優(yōu)勢(shì)在于：1）復(fù)方制劑混合均勻，于體內(nèi)同步崩解、同步吸收，可同時(shí)發(fā)揮血壓、Hcy控制效果，避免兩種藥物在這一機(jī)制中發(fā)生的相互不良影響[13-14]；2）葉酸在降低Hcy的同時(shí)有助于內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)及損傷修復(fù)，對(duì)于依那普利通過(guò)一氧化氮、內(nèi)皮素、血栓素發(fā)揮降壓效果過(guò)程有著促進(jìn)作用，同時(shí)，依那普利可進(jìn)一步擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球?yàn)V過(guò)膜損傷程度，不僅可阻斷腎功能進(jìn)行性損害過(guò)程，還可促進(jìn)腎臟對(duì)Hcy的排泄、代謝，兩種藥物屬基于內(nèi)在機(jī)制的優(yōu)化組合，協(xié)同增效作用明顯[15]，故固定復(fù)方組患者臨床療效更佳；3）自由聯(lián)合葉酸時(shí)，依那普利對(duì)局部pH值的降低作用可能無(wú)法與葉酸同步發(fā)揮，故無(wú)法有效保證葉酸吸收的穩(wěn)定性與充分性[16]，這是導(dǎo)致自由聯(lián)合組血壓、Hcy控制效果不夠理想的主要原因。此外，自由聯(lián)合組心腦血管事件發(fā)生率更高，說(shuō)明應(yīng)用固定復(fù)方制劑有效調(diào)節(jié)血壓、Hcy水平方為降低患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。與此同時(shí)，Guo等[17]指出，單藥治療的依從性較兩種藥物治療的依從性高10%以上，由于高血壓患者需終生服藥，采取單藥治療方案，即采取依那普利葉酸片復(fù)方制劑，在提高患者治療依從性、保證治療效果方面具有更為積極的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Huo Y， Li J， Qin X， et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China： the CSPPT randomized clinical trial[J]. JAMA， 2015， 313（13）： 1325-1335.

[2] 蔣承建， 郭航遠(yuǎn)， 趙飛. 依那普利葉酸對(duì)H型高血壓治療研究進(jìn)展[J]. 心腦血管病防治， 2014， 13（4）： 322-324.

[3] Stampfer M， Willett W. Folate supplements for stroke prevention： targeted trial trumps the rest[J]. JAMA， 2015， 313（13）： 1321-1322.

[4] 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì). 中國(guó)高血壓防治指南2010[J]. 中華高血壓雜志， 2011， 39（08）：579-616.

[5] 張紅雨.馬來(lái)酸依那普利葉酸片降壓及降同型半胱氨酸的臨床應(yīng)用研究[D].桂林：桂林醫(yī)學(xué)院，2012.

[6] Duarte J H. Hypertension： Folic acid reduces stroke risk[J]. Nat Rev Cardiol， 2015， 12（5）： 257-257.

[7] Li H， Qin X， Xie D， et al. Effects of Combined Enalapril and Folic Acid Therapy on the Serum Uric Acid Levels in Hypertensive Patients： A Multicenter， Randomized， Double-blind， Parallel-controlled Clinical Trial[J]. Intern Med， 2015， 54（1）： 17-24.

[8] 張利剛. 依那普利葉酸治療H型高血壓的臨床效果觀察[J]. 昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 35（6）： 154-155.

[9] Collins T R. Combination Folic Acid and Medical Therapy Found to Prevent Stroke in Large Population-Based Trial[J]. Neurol Today， 2015， 15（8）： 1-14.

[10] 陸維，宋滄桑，李興德等.馬來(lái)酸依那普利葉酸片治療H型高血壓的成本-效果分析[C].//中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)2014年全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集.2014：345-346.

[11] Shah D A， Khalil R A. Bioactive factors in uteroplacental and systemic circulation link placental ischemia to generalized vascular dysfunction in hypertensive pregnancy and preeclampsia[J]. Biochem Pharmacol， 2015， 95（4）： 211-226.

[12] 程文文.馬來(lái)酸依那普利葉酸片用于腦卒中二級(jí)預(yù)防的臨床觀察[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2012.

[13] Goel S， Messerli F H. Efficacy of folic acid in primary prevention of stroke among patients with hypertension in China[J]. J Am Soc Hypertens， 2015， 9（9）： 665-667.

[14] Han L， Wu Q， Wang C， et al. Homocysteine， Ischemic Stroke， and Coronary Heart Disease in Hypertensive Patients A Population-Based， Prospective Cohort Study[J]. Stroke， 2015， 46（7）： 1777-1786.

[15] Wang Y， Li X， Qin X， et al. Prevalence of hyperhomocysteinaemia and its major determinants in rural Chinese hypertensive patients aged 45–75 years[J]. Br J Nutr， 2013， 109（07）： 1284-1293.

[16] Wang C， Chen Z， Zhang T， et al. Elevated plasma homocysteine level is associated with ischemic stroke in Chinese hypertensive patients[J]. Eur J Intern Med， 2014， 25（6）： 538-544.

[17] Guo S， Pang H， Guo H， et al. Ethnic Differences in the Prevalence of High Homocysteine Levels Among Low-Income Rural Kazakh and Uyghur Adults in Far Western China and Its Implications for Preventive Public Health[J]. Int J Environ Res Public Health， 2015， 12（5）： 5373-5385.