高分辨率CT肺純磨玻璃結(jié)節(jié)影像特征與肺腺癌病理新分類的相關(guān)性

郭金棟， 孫希文

1.同濟大學醫(yī)學院，上?！?00092 2.同濟大學醫(yī)學院附屬上海市肺科醫(yī)院影像科，上海　200433

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·論著·

高分辨率CT肺純磨玻璃結(jié)節(jié)影像特征與肺腺癌病理新分類的相關(guān)性

郭金棟1， 孫希文2*

1.同濟大學醫(yī)學院，上海200092 2.同濟大學醫(yī)學院附屬上海市肺科醫(yī)院影像科，上海200433

目的： 分析純磨玻璃密度肺部早期浸潤性腺癌和浸潤前病變的高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)特征與肺腺癌病理新分類的相關(guān)性，評估HRCT對純磨玻璃密度肺腺癌病理新分類的預(yù)測價值。方法： 回顧性分析2014年1月—2014年6月單中心收治的123例HRCT表現(xiàn)為肺部純磨玻璃密度早期周圍型肺腺癌或不典型腺瘤的患者資料。分析純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodules，PGGN)的HRCT形態(tài)學特征、大小和密度等因素與2015版肺腺癌病理新分類的相關(guān)性，篩選出最佳預(yù)測因素，構(gòu)建模型并進行驗證。結(jié)果： 9項影像形態(tài)學特征均與病理新分類分組明顯相關(guān)(P<0.05)。其中，分葉、毛刺、空氣/支氣管充氣、胸膜凹陷、邊緣規(guī)整、形狀規(guī)則、密度均勻及血管集束等8項形態(tài)學特征與病理新分類分組線性正相關(guān)(P<0.01)；而且最大截面面積、頭腳方向長度、PGGN實際平均密度和相對平均密度等4個描述病灶大小與密度的連續(xù)計數(shù)變量與病理新分類分組顯著相關(guān)(P<0.05)。采取多因素回歸分析，篩選出了7項最佳預(yù)測因素：毛刺征、頭腳方向長度、實際平均密度、肺瘤分界清晰性、性別、年齡及血管集束征。構(gòu)建模型后，似然比檢驗顯示總體匹配率達70.7%，其中對非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)的匹配率高達92.9%。結(jié)論： PGGN的HRCT影像學表現(xiàn)與2015版WHO肺腺癌新分類明顯相關(guān)，HRCT檢查可預(yù)測PGGN的病理新分類，其中最佳預(yù)測因子為毛刺征、頭腳方向長度、實際平均密度、肺瘤分界清晰性、性別、年齡及血管集束征。

肺腫瘤；腺癌；病理學；體層攝影術(shù)；磨玻璃密度結(jié)節(jié)

原發(fā)性肺癌(以下簡稱肺癌)是中國最常見的惡性腫瘤之一。2010年中國肺癌新發(fā)病例數(shù)為60.59萬(男性41.63萬,女性18.96萬),居惡性腫瘤之首。同期，中國肺癌死亡人數(shù)為48.66萬(男性33.68萬,女性16.62萬)[1]。顯然，肺癌已嚴重威脅著人們的健康。美國的NLST隨機篩查試驗結(jié)果提示，低劑量CT檢查可降低20%高危人群的死亡率[2]。因此，隨著低劑量CT和高分辨率(high resolution CT， HRCT)檢查的普及，在高危人群中開展肺癌篩查將有益于早期發(fā)現(xiàn)肺癌，提高治愈率。

腺癌是最常見的肺癌病理類型，占所有原發(fā)性肺癌的30%～35%，其發(fā)病率在近幾十年來逐漸增加[3-4]。目前的數(shù)據(jù)顯示，亞洲人群中，腺癌在臨床和病理分期中占到了64%[5]。2011年，國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會(IASLC/ATS/ERS)聯(lián)合公布了關(guān)于肺腺癌的國際多學科分類新標準[6]。2011版國際肺腺癌分類新標準是對肺腺癌自然疾病史的精確解讀。參照該標準，如細支氣管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma，BAC)和腺癌混合亞型將會逐步淡出人們的視野。對于手術(shù)切除標本，則引入了完全沿肺泡間隔貼壁樣生長的原位腺癌(adenocarcinomainsitu，AIS)取代原來的BAC和以貼壁樣生長為主、浸潤成分小于5 mm的微浸潤腺癌(micro invasive adenocarcinoma，MIA)的新概念，這些患者如接受手術(shù)切除，均可獲得接近100%的疾病特異性存活[7]。其中，AIS和非典型腺瘤樣增生同被列入浸潤前病變。

2015年，WHO根據(jù)2011國際肺腺癌分類新標準對肺腺癌分類進行了相應(yīng)更新[8]。這一病理學進展極大地推動了相應(yīng)影像學的臨床研究。本研究旨在利用多排螺旋CT高分辨率掃描技術(shù)，研究肺早期純磨玻璃密度惡性腫瘤的CT形態(tài)學征像與2015版WHO肺腺癌病理新分類的相關(guān)性，以期為臨床上運用特異性形態(tài)學表現(xiàn)診斷及鑒別純磨玻璃密度肺腺癌提供理論基礎(chǔ)和實踐經(jīng)驗。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析上海市胸科醫(yī)院2014年1月—2014年6月收治的經(jīng)手術(shù)病理證實為浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)、MIA、AIS和非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)，且經(jīng)HRCT診斷為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodule，PGGN)的患者資料。共入組患者123例，其中男性30例，女性93例；年齡為24～77歲，平均(57.5±9.8)歲，中位年齡58歲；28例有吸煙史；AAH 16例，AIS 35例、MIA 35例，IA 37例。

1.2檢查方法所有患者均先行常規(guī)CT平掃，取仰臥位，頭先進，應(yīng)用Philips Brilliance 64層螺旋CT進行掃描。范圍從肺尖至肺底的全部區(qū)域，兩側(cè)包括胸壁和腋窩。常規(guī)CT掃描參數(shù)：準直0.625 mm×64，螺距1.08，120 kV，250 mA，掃描時間5～7 s，重建層厚5 mm，重建間隔5 mm，圖像矩陣512×512，采用標準算法。應(yīng)用同一機器對病灶行高分辨靶掃描，掃描范圍應(yīng)包括病灶所在肺葉，跨葉病灶應(yīng)包括兩個肺葉，靠近胸膜的病灶應(yīng)包括鄰近胸膜。HRCT掃描參數(shù)：準直0.625 mm×64，螺距0.64，120 kV，300 mA，掃描時間 1～3 s，重建層厚1 mm，重建間隔0.5 mm，圖像矩陣1 024×1 024。

1.3圖像分析所有CT圖像在Philips工作站進行重建，縱隔窗觀察窗位40 HU，窗寬350 HU，肺窗窗位-520 HU，窗寬1 450 HU。關(guān)于PGGN形態(tài)、大小、密度和體積等CT表現(xiàn)均由兩個放射科醫(yī)生獨立讀片，每個放射科醫(yī)生均具有2年以上的胸部CT讀片經(jīng)驗。重建圖像的矢狀面、冠狀面及斜面可多角度顯示病灶的形態(tài)、病灶與鄰近支氣管及血管的關(guān)系。評估病灶的形態(tài)、直徑和密度均勻性以及肺瘤界面是否清晰，記錄邊緣規(guī)整性，記錄病灶位置及與周邊大血管、氣道及胸膜的關(guān)系，記錄全肺PGGN個數(shù)以及每個PGGN所在的肺葉和肺段。沿最大面積PGGN層面的病灶邊緣勾畫感應(yīng)區(qū)，記錄勾畫病灶感應(yīng)區(qū)的最大密度值、最小密度值及平均密度值。所有閱片均采用Kingstar Winning TView 2006軟件處理，并用專業(yè)高分辨率液晶顯示器閱片。

1.4影像及病理判斷標準PGGN：在薄層掃描CT的肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-700 HU)呈現(xiàn)磨玻璃樣影，而在縱隔窗(窗寬400 HU，窗位-20 HU)不顯影或幾乎不能確定病灶內(nèi)有軟組織影[9]。PGGN大?。簻y量病變軸位最大橫徑，單位為mm(精確到百分位)，測量相應(yīng)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的面積，單位為mm2；測量病灶頭腳方向的大小，單位為mm(考慮病灶易受重力及呼吸動度的影響)。PGGN平均密度值：在最大面積斷層上，運用感應(yīng)區(qū)域光標，沿著腫瘤邊緣人工勾畫出腫瘤的輪廓，計算輪廓內(nèi)區(qū)域CT衰減的平均值。PGGN相應(yīng)肺部的本底肺平均密度值：移動感應(yīng)區(qū)至與病灶具有相似肺紋理的正常區(qū)域，然后計算該感應(yīng)區(qū)的平均密度值，此平均密度值即為本底肺平均密度值。PGGN的相對平均密度值=-(PGGN平均密度值-本底平均密度值)。

采用二分量描述PGGN的9項形態(tài)學觀測指標：分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征、空氣/支氣管充氣征、密度均勻性、邊緣規(guī)整性、形狀規(guī)則性及肺瘤分界清晰性。采用2015版WHO對肺腺癌亞型的新分類，描述PGGN術(shù)后病理診斷，本組研究入組病例剔除了所有含微乳頭或?qū)嶓w性腺癌成分的患者[8]。

1.5統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。采用χ2檢驗和Pearson相關(guān)性檢驗分析討論PGGN病例的病理新分類分組與HRCT影像形態(tài)學表現(xiàn)的相關(guān)性，采用Pearson相關(guān)性檢驗和獨立樣本t檢驗分析PGGN大小和密度等指標與病理新分類的關(guān)系，采用判別分析法分析PGGN大小與密度相關(guān)值對新分類的鑒別效價；最后綜合PGGN形態(tài)學表現(xiàn)與大小、密度等因素，采用多因素回歸分析篩選出最佳預(yù)測因素，然后構(gòu)建模型并進行驗證。檢驗水準(α)為0.05。

2　結(jié)　果

2.1一般資料分析123例入組患者中，16例AAH，35例AIS，35例MIA和37例IA。入組患者中女性明顯多于男性，經(jīng)二項式檢驗，檢驗比例為0.5(P<0.05)。男女兩組患者的年齡差異無統(tǒng)計學意義(P=0.725)。病灶部位分析顯示，上葉79例(64.23%)、中葉7例(5.7%)、下葉37例(30.08%)，右肺73例(59.35%)、左肺50例(40.65%)；其中，上下葉間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，左右肺間差異亦存在統(tǒng)計學意義(P=0.038)。

2.2形態(tài)學特點與病理新分類關(guān)系分析結(jié)果(圖1)表明：每項影像形態(tài)學主觀指標的病理新分類各組分布差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示每項形態(tài)學指標與病理新分類分組均有相關(guān)性。對數(shù)線性模型的λ值提示，全組患者的9項主觀指標的陽性率皆高于陰性率。其中，分葉、毛刺、空氣/支氣管充氣、胸膜凹陷、邊緣規(guī)整、形狀規(guī)則、密度均勻及血管集束這8項主觀觀察指標分組與病理分類分組交互作用的λ值顯示：IA組>MIA組>AIS組>AAH組。這提示隨著病理分類的升級，這些主觀指標的陽性率也隨之提高。但肺瘤分界清晰性這項指標例外，該變量并非隨著病理分類的升級而出現(xiàn)陽性指標的增加或減少，兩者之間關(guān)系非正效應(yīng)，亦非負效應(yīng)。

圖1　病理新分類各組的陽性影像學改變個案數(shù)條形圖

2.3病灶大小、密度與病理新分類的相關(guān)性分析研究客觀連續(xù)計數(shù)資料，選取了4個相關(guān)變量：最大截面面積、頭腳方向長度、實際平均密度及相對平均密度。這4個變量描述了PGGN的大小和密度特征。4個客觀連續(xù)計數(shù)變量與病理新分類分組在0.01水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)(P<0.01)；其中，描述大小的指標強相關(guān)，描述密度的指標中度相關(guān)。在新分類分組后，針對每個變量進行兩兩組間比較的t檢驗，除實際平均密度的MIA和AIS組(P=0.172)及相對平均密度的MIA和AIS組(P=0.127)外，每個計數(shù)變量的新分類分組的組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這提示PGGN大小對新分類分組的檢驗效價可能高于平均密度。

進一步采用Discriminant過程分別分析各客觀指標對新分類分組的鑒別效價，結(jié)果進一步證實了上述結(jié)果(圖2)。標準化的典型判別式函數(shù)系數(shù)：最大截面面積為0.515，頭腳方向長度為0.497，相對平均密度為0.408，實際平均密度為0.464。結(jié)果說明各客觀指標對新分類的影響作用依次為最大截面面積>頭腳方向長度>實際平均密度>相對平均密度。

圖2　典型判別函數(shù)

2.4多項式回歸分析針對PGGN的各項HRCT特征，綜合考慮患者年齡和性別因素，篩選出了7項最佳預(yù)測因素，分別為毛刺、頭腳方向長度、實際平均密度、肺瘤分界清晰性、性別、年齡及血管集束征(P<0.05，表1)。構(gòu)建模型的似然比檢驗差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。構(gòu)建模型后，代入原數(shù)據(jù)庫驗證，結(jié)果顯示總體匹配率為70.7%，其中對AAH的匹配率高達92.9%。

表1　多因素回歸模型篩選的最有效危險因子及協(xié)變量

3　討　論

本研究詳細記錄了PGGN的影像學特征，并分析論證了PGGN的影像學特征與肺腺癌新分類的相關(guān)性。9項形態(tài)學指標中每個指標的病理新分類各組分布差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中分葉、毛刺、空氣/支氣管充氣、胸膜凹陷、邊緣規(guī)整、形狀規(guī)則、密度均勻和血管集束這8項形態(tài)學特征陽性率均隨著病理分類的遞增而升高，但肺瘤分界例外。根據(jù)病理學表現(xiàn)分析原因，可能包括：在AAH階段，肺泡壁輕度增厚，細胞核輕度至中度異型性的立方細胞呈單排線樣排列，這種結(jié)構(gòu)在CT中呈細微化改變，所以CT中的肺瘤邊界區(qū)分不清；在非黏液性AIS階段，肺泡壁增厚，非典型性立方細胞到柱狀細胞呈排線樣排列，無基質(zhì)侵犯，此階段病灶密度增加，與周邊肺組織區(qū)分較清楚；在PGGN的MIA階段，雖然仍然以伏壁樣生長為主，但病灶具有一定生長性，體積增大，而且一部分基質(zhì)受浸，伴大量核異型和成纖維細胞增生，肺瘤邊界區(qū)分度也相應(yīng)下降；在IA階段，一般情況下IA較前面各階段更具浸潤性，但具有PGGN的IA以伏壁樣生長為主，惰性發(fā)展，往往病灶中心區(qū)域的纖維基質(zhì)受浸，多伴隨空泡腔隙產(chǎn)生，而病灶周圍仍然是異型細胞的伏壁樣生長，所以雖然是浸潤性階段，但CT表現(xiàn)病灶周邊瘤肺分界反而更加清晰。肺瘤分界清晰性的這一特點也與Xiang等[10]和Kim[11]等的研究報道一致。

針對描述PGGN大小和密度的連續(xù)計數(shù)資料，本研究采用獨立樣本t檢驗論證了這些計數(shù)資料與病理新分類診斷有良好的相關(guān)性。進一步采用Discriminant過程對比最大截面面積、頭腳方向長度、實際平均密度及相對平均密度等4個連續(xù)計數(shù)變量的判別效價，其中描述PGGN大小的變量判別效價高于描述密度的效價。因此，對于HRCT下發(fā)現(xiàn)的PGGN，首先應(yīng)根據(jù)檢驗效價高且可靠性高的客觀觀察指標(大小、密度的連續(xù)計數(shù)資料)判斷病灶，大小仍然是判斷的首要條件；其次，詳細描述病灶的9項形態(tài)學特征，這些特征都具有新分類亞組屬性，其中8項特征具有與病理分類等級的線性伴隨屬性，而肺瘤分界清晰性在判別病理亞組分類上更具代表性。

最后，針對PGGN的各項HRCT特征，綜合考慮患者年齡和性別因素，采取多因素回歸分析，篩選出了7項最佳預(yù)測因素：毛刺、頭腳方向長度、實際平均密度、肺瘤分界、性別、年齡及血管集束征。構(gòu)建模型似然比檢驗有顯著意義。構(gòu)建模型后，代入原數(shù)據(jù)庫驗證，總體匹配率為70.7%，而對AAH的匹配率更高達92.9%。結(jié)果提示，HRCT表現(xiàn)對PGGN病理分類的判別價值較高，尤其是對AAH的診斷價值更高。

綜上所述，PGGN的HRCT表現(xiàn)與2015版WHO病理分類有良好的相關(guān)性，毛刺征、頭腳方向長度、實際平均密度、肺瘤分界清晰性、性別、年齡及血管集束征是判斷PGGN新病理分類的最佳預(yù)測因子。因此，HRCT檢查可作為鑒別診斷純磨玻璃密度肺腺癌的有效手段之一，相關(guān)結(jié)論仍有待大樣本驗證。

(志謝本研究得到上海交通大學附屬胸科醫(yī)院放射科同仁的大力支持，在此一并表示感謝！)

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[本文編輯]葉婷， 張藝鳴

Correlation between HRCT features of pulmonary pure ground-glass nodules and the new pathologic classification of lung adenocarcinoma

GUO Jin-dong1, SUN Xi-wen2*

1. Medical School of Tongji University, Shanghai 200092, China 2. Department of Radiology, Pulmonary Hospital, Tongji University Shchool of Medicine, Shanghai 200433, China

Objective： To analyze the correlation between high resolution CT (HRCT) features of pulmonary pure ground-glass nodules (PGGN) including early invasive pulmonary adenocarcinomas and preinvasive lesions and the new pathologic classification of lung adenocarcinoma, and to evaluate the predictive values of HRCT in the pathologic classification of lung adenocarcinoma with PGGN. Methods： The data of 123 patients hospitalized from January 2014 to June 2014 in a single central and diagnosed by HRCT as early peripheral lung adenocarcinoma or atypical adenoma with PGGN were retrospectively analyzed. The correlation between HRCT morphological characteristics, size, and density of PGGN and the 2015-edition new classification of lung adenocarcinoma were analyzed, the best predictors were screened out, and a model was constructed and verified. Results： All of nine image morphological features were significantly correlated with the new pathological classification (Pearson correlation test,P<0.05). Among them, eight morphological features including lobulation, spiculation, air/bronchial inflation, pleural indentation, edge regularity, shape regularity, density uniformity and vessel convergence had a positive linear correlation with the new pathological classification (P<0.01). Futhermore, four continuous variables describing the size and density of the lesion including maximum cross-sectional area, lesion length in cranial-caudal direction, average actual density of PGGN and the relative average density were significantly correlated with the new pathological classification (P<0.05). Multinomial logistic regression analysis was adopted to screen out the seven best predictors: spiculation, lesion lgenth in cranial-caudal direction, average actual density, clear demarcation of tumor, gender, age, and vessel convergence. After the model was constructed, and the likelihood ratio test showed that the overall matching rate was 70.7%, while the matching rate of atypical adenomatous hyperplasia (AAH) was up to 92.9%. Conclusions： The HRCT characteristics of PGGN were significantly correlated with the new 2015-edition WHO pathologic classification of lung adenocarcinoma. The new pathological classification of PGGN can be predicted by HRCT, and the best predictors were spiculation, lesion length in cranial-caudal direction, average actual density, clear demarcation of tumor, gender, age, and vessel convergence.

lung neoplasm; adenocarcinoma; pathology; tomography; ground-glass nodule

2016-04-04[接受日期]2016-06-24

郭金棟，碩士生. E-mail：gjd1550@gmail.com

Corresponding author). Tel: 021-65115006-3089, E-mail： 479082599@qq.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160411

R 734.2

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