胰腺癌細(xì)胞納米探針的磁共振熒光雙模態(tài)成像及抗腫瘤效果觀察

劉峰君， 葉　雯， 何欣源， 施裕新

上海市公共衛(wèi)生臨床中心, 上?！?01508

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·論著·

胰腺癌細(xì)胞納米探針的磁共振熒光雙模態(tài)成像及抗腫瘤效果觀察

劉峰君， 葉雯， 何欣源， 施裕新*

上海市公共衛(wèi)生臨床中心, 上海201508

目的： 探討QDs@Gd-RGD納米探針用于MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞磁共振(MRI)熒光雙模態(tài)成像的效果及其對(duì)胰腺癌細(xì)胞的抑制作用。方法： 構(gòu)建QDs@Gd-RGD納米探針，將溶于磷酸鹽緩沖液(PBS)的QDs@Gd-RGD納米探針(QDs@Gd-RGD組)、Gd(Gd組)分別與MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞共孵育1 h，Control組不做處理，然后用熒光相差顯微鏡及1.5 T MRI儀觀察3組的成像特點(diǎn)。3組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞培養(yǎng)24 h后，觀察細(xì)胞形態(tài)、增殖、克隆、遷移、細(xì)胞周期、凋亡的變化。結(jié)果： 熒光相差顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，QDs@Gd-RGD納米探針?lè)植加贛IA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞膜，而Gd組及Control組細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)未觀察到熒光分布；1.5 T MRI成像顯示，QDs@Gd-RGD組信號(hào)強(qiáng)度明顯高于Gd組、Control組(P<0.05)。QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞失去典型鋪路石樣形態(tài)、細(xì)胞核碎裂、細(xì)胞質(zhì)空泡化，細(xì)胞克隆能力明顯下降，細(xì)胞增殖抑制，細(xì)胞遷移能力減弱，細(xì)胞周期明顯被阻滯，細(xì)胞凋亡增加(P<0.05)。結(jié)論： QDs@Gd-RGD納米探針用于MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞MRI熒光雙模態(tài)成像的效果較好；QDs@Gd-RGD納米探針體外對(duì)MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞有一定的殺傷作用。

胰腺癌細(xì)胞；QDs@Gd-RGD；MRI熒光雙模態(tài)成像；靶向診斷；抗腫瘤治療

胰腺癌發(fā)病較隱匿，早期診斷及治療比較困難，而且近年來(lái)胰腺癌的發(fā)病率及死亡率均逐年升高[1-3]。將新型納米醫(yī)學(xué)影像對(duì)比劑[4-6]與影像技術(shù)和熒光成像技術(shù)結(jié)合，即MRI熒光雙模態(tài)分子成像，成為近年來(lái)胰腺癌靶向診斷及治療的一種新方法。QDs@Gd-RGD納米探針能在胰腺癌細(xì)胞和分子水平進(jìn)行MRI熒光雙模態(tài)分子成像的定性分析，并能同時(shí)觀察分子探針對(duì)細(xì)胞的影響。

RGD多肽是一類含有Arg-Gly-Asp的短肽，能拮抗αvβ3整合素[7-8]受體，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞及細(xì)胞與細(xì)胞之間的作用。研究[9-10]表明，αvβ3在腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞中表達(dá)增加。 研究[11-13]表明，RGD多肽能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在腫瘤靶向治療中發(fā)揮重要作用。因此，RGD多肽可作為特異性靶向標(biāo)志物用于胰腺癌MRI熒光雙模態(tài)分子成像，還可作為αvβ3整合素受體拮抗劑抑制腫瘤生長(zhǎng)，從而同時(shí)達(dá)到靶向診斷和治療的目的。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)構(gòu)建含QDs@Gd-RGD的納米探針，使其結(jié)合于表達(dá)αvβ3受體的MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞表面，探討QDs@Gd-RGD納米探針用于胰腺癌細(xì)胞MRI熒光雙模態(tài)分子成像的效果及其對(duì)胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)及活性的影響，為在體胰腺癌腫瘤MRI熒光雙模態(tài)分子成像和藥物靶向治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　材料和方法

1.1主要材料及試劑MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞株由上海市第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科惠贈(zèng)；DMEM細(xì)胞培養(yǎng)液、胎牛血清及雙抗購(gòu)自上海銳金生物醫(yī)藥科技有限公司；熒光倒置相差顯微鏡(DMI6000B)購(gòu)自德國(guó)Leica公司；1.5 T MRI儀購(gòu)自荷蘭Philips公司；RGD多肽購(gòu)自上海楚肽生物科技有限公司。

1.2QDs@Gd-RGD納米探針合成將量子點(diǎn)采用PMAO和ED-600進(jìn)行雙親性表面改性，使其由親油性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性[14]。將5.0 nmol親水性量子點(diǎn)與500 nmol DOTA-NHS在1.0 mL硼酸鹽緩沖液中充分反應(yīng)后，超速離心純化(100 000×g)，得到的QDs-DOTA納米顆粒用1.0 mL 磷酸鹽緩沖液(PBS，10 mmol/L)分散。稱取500 nmol 醋酸釓，溶解于1.0 mL去離子水中后，緩慢滴加到含QDs-DOTA納米顆粒PBS溶液中，使QDs-DOTA與Gd3+充分螯合后超速離心純化(100 000×g)，得到的顆粒分散在硼酸鹽緩沖液(50 mmol/L)中。將QDs@Gd3+、RGD、EDC按照摩爾比1∶10∶4 000于室溫反應(yīng)2.0 h后離心(100 000×g)得到QDs@Gd3+-RGD雙模態(tài)納米探針。合成的QDs@Gd-RGD納米探針的尺寸、形態(tài)學(xué)特征、光譜學(xué)表征及弛豫性參見(jiàn)文獻(xiàn)[15]。

1.3細(xì)胞培養(yǎng)與分組將MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞株用含10%胎牛血清、1%雙抗的DMEM培養(yǎng)液在5%CO2、飽和濕度、37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。將細(xì)胞傳代后培養(yǎng)于24孔板，分成QDs@Gd-RGD組、Gd組、Control組，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。前兩組分別加入100 μL含QDs@Gd-RGD納米探針(40 μmol/L)、Gd (40 μmol/L)的PBS，Control組不做處理。共孵育1 h后于熒光相差顯微鏡下觀察，并進(jìn)行MRI成像。1.4熒光相差顯微鏡及MRI成像將3組細(xì)胞用PBS洗滌3～5次，鏡下觀察MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞熒光分布情況。另將3組細(xì)胞用PBS洗滌3～5次，0.25%胰蛋白酶消化3～5 min，胎牛血清終止消化，然后用15 mL離心管離心5 min (150×g)，去除上清液，加入3 mL PBS洗滌，離心5 min (150×g)，于DMEM培養(yǎng)液中輕輕吹打成均勻的細(xì)胞懸液，置于2 mL Eppendorf管中行MRI掃描。采用1.5 T MRI進(jìn)行T1WI序列掃描(20 s)，掃描條件為層厚5 mm、層距0.3 mm、TR/TE=2 000/120 ms、矩陣256×256、FOV：20×9.1。

1.5細(xì)胞增殖的觀察采用CCK-8法分析細(xì)胞增殖情況。將3組細(xì)胞分別接種于96孔板，在5%CO2、飽和濕度、37℃溫箱培養(yǎng)24 h后，用PBS反復(fù)洗3～5次。前兩組分別加入100 μL含QDs@Gd-RGD納米探針(40 μmol/L)、Gd (40 μmol/L)的PBS，Control組不做處理。培養(yǎng)24 h后取出培養(yǎng)箱，加入10 μL CCK-8 (5 mg/mL)，孵育4 h后，用多功能酶標(biāo)儀測(cè)量 (Infinite M200 Pro, 瑞士Tecan 公司)測(cè)定D490值。

1.6細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞克隆3組細(xì)胞培養(yǎng)24 h后，用PBS反復(fù)沖洗3～5次，在熒光相差顯微鏡下觀察MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞形態(tài)。然后，各組分別取200個(gè)細(xì)胞于培養(yǎng)板培養(yǎng)，7 d后，用PBS反復(fù)洗3～5次，用乙醇固定后加入結(jié)晶紫染色，再用PBS反復(fù)洗3～5次，拍照。顯微鏡下計(jì)數(shù)細(xì)胞的克隆數(shù)，計(jì)算克隆形成率，克隆形成率=克隆數(shù)/接種細(xì)胞數(shù)×100%。

1.7細(xì)胞遷移將3組細(xì)胞在5%CO2、飽和濕度、37℃溫箱培養(yǎng)24 h后，用PBS反復(fù)洗滌3～5次，用胰酶消化3～5 min，胎牛血清終止消化，然后離心5 min(150×g)，去除上清液，加入3 mL PBS洗滌后離心5 min(150×g)，去除上清液，加入培養(yǎng)液吹打成細(xì)胞懸液，置于Transwell板上室。24 h后，用乙醇棉球擦拭上室，固定10 min，加入結(jié)晶紫染色，用PBS反復(fù)洗滌3～5次，拍照。每組隨機(jī)選取5個(gè)放大倍數(shù)為200的視野，計(jì)算每組平均細(xì)胞數(shù)。細(xì)胞遷移百分?jǐn)?shù)=遷移細(xì)胞數(shù)/細(xì)胞總數(shù)×100%。

1.8細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡將3組細(xì)胞在5%CO2、飽和濕度、37℃溫箱培養(yǎng)24 h后，用PBS反復(fù)洗滌3～5次，胰酶消化3～5 min，胎牛血清終止消化，然后離心5 min(150×g)，去除上清液，加入3 mL PBS洗滌，離心(150×g)，去除上清液，用培養(yǎng)液吹打成細(xì)胞懸液，加入相應(yīng)抗體，在流式細(xì)胞儀上檢測(cè)細(xì)胞周期及凋亡情況。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。各組間比較采用多組獨(dú)立樣本的單因素方差分析，雙側(cè)檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2　結(jié)　果

2.1QDs@Gd-RGD MRI熒光雙模態(tài)成像QDs@Gd-RGD與MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞作用1 h后，進(jìn)行熒光及MRI成像。在熒光相差顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)QDs@Gd-RGD納米探針?lè)植加贛IA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞膜(環(huán)形紅色熒光)，Gd組及Control組細(xì)胞未見(jiàn)明顯熒光(圖1A)。MRI成像顯示，QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的T1WI信號(hào)強(qiáng)度明顯高于Gd組及Control組(圖1B)；QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的T1WI信號(hào)弛豫率明顯高于Gd組及Control組(P<0.05，圖1C)。

2.2QDs@Gd-RGD的抗腫瘤作用

2.2.1細(xì)胞增殖培養(yǎng)24 h后，QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞增殖抑制較其他兩組明顯(P<0.05，圖2)。

2.2.2細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞克隆培養(yǎng)24 h后，QDs@Gd-RGD組細(xì)胞失去典型鋪路石樣形態(tài)，細(xì)胞核碎裂，細(xì)胞質(zhì)空泡化(圖3A)。培養(yǎng)板培養(yǎng)7 d后，QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的克隆數(shù)量最少(圖3B)；QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞相對(duì)克隆形成率明顯低于Gd組及Control組(P<0.05，圖3C)。

圖1　3組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的熒光及磁共振成像

圖2　CCK-8法分析3組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的增殖情況

圖3　3組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的形態(tài)及克隆

2.2.3細(xì)胞遷移QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞遷移到Transwell板下室的細(xì)胞數(shù)量較其他兩組少(圖4A)，提示QDs@Gd-RGD納米探針減弱了腫瘤細(xì)胞的遷移能力。QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的遷移能力明顯弱于Gd組及Control組(P<0.05，圖4B)。

圖4　3組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的遷移能力

2.2.4細(xì)胞周期培養(yǎng)24 h后，QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞G2+M期阻滯較其他兩組更明顯(P<0.05)，說(shuō)明QDs@Gd-RGD納米探針影響MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，使大部分細(xì)胞停留在G2+M期(圖5)。

圖5　流式細(xì)胞檢測(cè)示3組的MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞周期改變

2.2.5細(xì)胞凋亡培養(yǎng)24 h后，QDs@Gd-RGD組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞晚期的凋亡率大于其他兩組(P<0.05，圖6)。

圖6　3組MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞的凋亡情況

3　討　論

早期檢出及早期治療胰腺癌是提高生存率、降低死亡率的關(guān)鍵。隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)從組織和細(xì)胞水平深入到分子、基因水平，近年來(lái)分子影像逐漸成為研究的熱點(diǎn)。隨著MRI成像及納米技術(shù)的發(fā)展，將兩者相結(jié)合的分子影像應(yīng)用逐漸增多。此外，通過(guò)納米技術(shù)可將具有不同成像單元集成在一個(gè)納米載體上，合成具有雙或多模態(tài)成像功能的納米探針。

文獻(xiàn)[15-19]報(bào)道，RGD多肽作為腫瘤的潛在靶標(biāo)，結(jié)合分子影像技術(shù)，將在腫瘤的早期診治、疾病監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮重要作用。腫瘤組織的新生血管中有大量αvβ3表達(dá)，而RGD多肽能拮抗αvβ3整合素受體，具有一定的腫瘤抑制作用。本實(shí)驗(yàn)構(gòu)建了弛豫性及結(jié)合效率良好的QDs@Gd-RGD納米探針，在體外進(jìn)行胰腺癌細(xì)胞MRI熒光雙模態(tài)分子成像，并探討該探針對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。結(jié)果顯示，QDs@Gd-RGD納米探針能與MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞膜結(jié)合，顯示環(huán)形紅色熒光，并能顯著增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的MRI信號(hào)，為在體胰腺癌靶向顯像提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

此外，研究[20]發(fā)現(xiàn)，外源性RGD多肽與腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的αvβ3結(jié)合后，可從多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮對(duì)腫瘤的抑制作用。研究[21]表明，RGD多肽配體與αvβ3受體結(jié)合后，阻滯細(xì)胞周期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。本研究也表明，QDs@Gd-RGD納米探針會(huì)導(dǎo)致MIA Ⅱ胰腺癌失去典型鋪路石樣形態(tài)、細(xì)胞核碎裂、細(xì)胞質(zhì)空泡化，細(xì)胞克隆能力明顯下降，細(xì)胞增殖抑制，細(xì)胞遷移減弱，細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞凋亡增加。由此推論，QDs@Gd-RGD納米探針對(duì)腫瘤細(xì)胞有一定殺傷作用。

綜上所述，QDs@Gd-RGD納米探針不僅能用于MIA Ⅱ胰腺癌細(xì)胞MRI熒光雙模態(tài)分子成像，還能抑制腫瘤細(xì)胞的活性。結(jié)果提示，QDs@Gd-RGD可作為胰腺癌MRI熒光雙模態(tài)分子成像和藥物靶向治療的潛在納米探針。

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[本文編輯]姬靜芳

Effects of QDs@Gd-RGD nano probe on MRI and fluorescent dual-modality imaging of pancreatic cancer cellsand its anti-tumor role

LIU Feng-jun, YE Wen, HE Xin-yuan, SHI Yu-xin*

Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China

Objective： To investigate the effects of QDs@Gd-RGD nano probe on fluorescent and MRI dual-modality imaging of MIA Ⅱ pancreatic cancer cells and its role in inhibiting pancreatic cancer cells. Methods： QDs@Gd-RGD nano probe was prepared. QDs@Gd-RGD nano probe (QDs@Gd-RGD group) and Gd (Gd group) were dissolved in phosphate buffer solution (PBS) and incubated with MIA Ⅱ pancreatic cancer cells for 1 h, and no treatment was given to the control group. And then imaging characteristics of the 3 groups were observed by fluorescence phase contrast microscope and 1.5 T MRI observation. After 3 groups of MIA Ⅱ pancreatic cancer cells were cultured for 24 h, cell morphology, proliferation, cloning, migration, cycle and apoptosis of MIA Ⅱ pancreatic cancer cells were observed. Results： Fluorescence phase contrast microscopy showed that the QDs@Gd-RGD nanoparticles were distributed in MIA Ⅱ pancreatic cancer cell membrane, while no cell membrane and cell fluorescence distribution was observed in the Gd group and the control group. 1.5 T MRI imaging showed that the signal intensity of QDs@Gd-RGD group was significantly higher than that of the Gd group and the control group (P<0.05). QDs@Gd-RGD group MIA Ⅱ pancreatic cancer cells lost the typical paving-stone morphology, nuclear fragmentation and cytoplasmic vacuolization took place, cell cloning ability decreased significantly, cell proliferation was inhibited, cell migration ability decreased, cell cycle was significantly blocked and cell apoptosis increased (P<0.05). Conclusions： QDs@Gd-RGD nano probe is effective in fluorescence and MRI dual modality imaging of MIA Ⅱ pancreatic cancer cells. Meanwhile, QDs@Gd-RGD nano probe has a certain killing effect on MIA Ⅱ pancreatic cancer cells.

pancreatic cancer cell; QDs@Gd-RGD; MRI and fluorescent dual-modality imaging; targeted diagnosis; anti-tumor therapy

2016-06-06[接受日期]2016-07-01

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)上海市自然基金青年項(xiàng)目(13ZR1459400). Supported by the Program of Science and Technology Commission of Shanghai Municipal for Young Scientists (13ZR1459400).

劉峰君，碩士，主治醫(yī)師. E-mail: liufengjun121@126.com

Corresponding author). Tel: 021-37990333, E-mail: shiyuxin@shaphc.org

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160671

R 735.9

A