BMX非受體酪氨酸激酶研究進(jìn)展

胡 迎 陳旭林

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科，安徽 合肥 230022）

BMX非受體酪氨酸激酶研究進(jìn)展

胡 迎 陳旭林

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科，安徽 合肥 230022）

BMX非受體酪氨酸激酶又稱骨髓激酶X（bone marrow tyrosine kinase on chromosome X, BMX激酶），是Tec家族成員之一。它廣泛表達(dá)于骨髓造血細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞及內(nèi)皮血管細(xì)胞和某些惡性腫瘤細(xì)胞(前列腺癌、乳腺癌和腎細(xì)胞癌等)，并參與炎癥反應(yīng)和多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞免疫、發(fā)育、增殖和凋亡過(guò)程中起著重要作用。本文對(duì)BMX激酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其功能簡(jiǎn)要綜述如下 。

1 Tec家族激酶概述

Tec家族激酶成員有TEC (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)、BTK (Bruton’s tyrosine kinase)，ITK(interleukin-2 inducible T-cell kinase)/TSK/EMT、TXK/RLK和BMX，是第二大類非受體酪氨酸激酶家族。該家族成員結(jié)構(gòu)具有高度同源性，Tec家族激酶每個(gè)成員都有C-端激酶結(jié)構(gòu)域、SH2（磷酸化酪氨酸相互作用）、SH3（富脯氨酸區(qū)域相互作用）、TH結(jié)構(gòu)域（Tec homology domain）由一個(gè)BH（BTK homology domain）和一到兩個(gè)PRRs（proline-rich regions）組成。除了TXK/RLK激酶以外，其他成員的N-端PH結(jié)構(gòu)域（pleckstrin homology domain）錨定細(xì)胞膜，并在膜上活化(圖1)。TXK激酶半胱氨酸鏈狀結(jié)構(gòu)取代了N-端PH結(jié)構(gòu)域，半胱氨酸鏈狀結(jié)構(gòu)棕櫚?；瘜XK激酶固定于細(xì)胞膜。Tec家族激酶中TEC激酶最早被發(fā)現(xiàn)， TEC激酶主要在肝細(xì)胞表達(dá)，且在人肝細(xì)胞性肝癌（human hepatocellular carcinoma , HCC）中表達(dá)異常。TEC激酶還是一種促生存因子，在人中性粒細(xì)胞中TEC激酶能被胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulinlike growth factors-1，IGF-1）調(diào)節(jié)，通過(guò)磷脂-3肌醇（phosphoinositide 3-kinase ，PI3-K）活化[1]，并參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)；BTK激酶在B細(xì)胞中有關(guān)鍵性作用，阻斷BTK激酶信號(hào)通路能改善淋巴瘤的進(jìn)展和實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎[2]。在小鼠前成骨細(xì)胞MC3T3-E1細(xì)胞中，使用BTK激酶抑制劑能影響成骨細(xì)胞分化。BTK激酶通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB ）和蛋白激酶Cα（protein kinase Cα，PKCα）信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化；TXK 和ITK激酶不管在正常還是惡性血液疾病中T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（natural killercell，NK細(xì)胞），都是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)必要分子[3]；ITK激酶主要表達(dá)在T細(xì)胞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞受體(T-cell receptor，TCR)信號(hào)通路和輔助T細(xì)胞分化，尤其是對(duì)Th2細(xì)胞作用顯著，而且對(duì)iNKT細(xì)胞發(fā)育和功能維持也有很重要的作用[4]。Qi 等[5]研究NK細(xì)胞和CDT細(xì)胞中Itk 激酶作用功能，試圖在不同環(huán)境中模擬信號(hào)通路?；仡欁罱芯?，Gomez-Rodriguez 等發(fā)現(xiàn)Tec家族激酶影響T細(xì)胞亞細(xì)胞群，包括Th17細(xì)胞。

圖1 Tec激酶家族結(jié)構(gòu)域（PH：pleckstrin homology；BH：BTK homology；TH由BH和一到兩個(gè)PRRs結(jié)構(gòu)域組成；SH：Src homology，SH3具有選擇性，主要和富含脯氨酸區(qū)域蛋白質(zhì)作用，SH2能識(shí)別特殊肽序磷酸化氨基酸殘基，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有很重要的作用；kinase：激酶結(jié)構(gòu)域）

Tec家族激酶催化活性中心受激酶調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域之外正性影響[6]。目前，對(duì)Tec家族激酶功能結(jié)構(gòu)完整性還缺乏認(rèn)識(shí)，這些正性信號(hào)是如何傳遞到激酶結(jié)構(gòu)域還是一個(gè)未知數(shù)。與之前描述的結(jié)構(gòu)相比，Tec家族激酶保守結(jié)構(gòu)域存在一個(gè)書脊樣延伸結(jié)構(gòu)域（一個(gè)恒定蛋氨酸含有C-螺旋和一個(gè)恒定色氨酸含有SH2激酶連接結(jié)構(gòu)），該結(jié)構(gòu)域能進(jìn)行組裝和拆除激酶，使激酶處于活化或失活狀態(tài)轉(zhuǎn)換。書脊樣監(jiān)管結(jié)構(gòu)域?qū)S持Tec家族激酶活性至關(guān)重要。

Tec激酶家族SH3結(jié)構(gòu)域的動(dòng)力學(xué)研究表明, SH3 (Src Homology 3)結(jié)構(gòu)域是一個(gè)很重要的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，許多信號(hào)蛋白的分子結(jié)構(gòu)中都含有SH3結(jié)構(gòu)域[7]。類似Src家族激酶，兩家族 SH3結(jié)構(gòu)域具有一定序列相似性，都是形成以β鏈為核心的保護(hù)性結(jié)構(gòu)，但是根據(jù)序列同源性顯示 BMX激酶的 SH3結(jié)構(gòu)域不是標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)構(gòu)。氫交換質(zhì)譜（HX MS）和熒光光譜學(xué)顯示BMX激酶的SH3結(jié)構(gòu)域是獨(dú)一無(wú)二的結(jié)構(gòu)。BMX激酶的SH3結(jié)構(gòu)域似乎沒(méi)有結(jié)構(gòu)，驗(yàn)證了非結(jié)構(gòu)化一說(shuō)。BMX激酶的SH3結(jié)構(gòu)域仍然存在，在一定背景下展開有更大的BMX-SH3-SH2雙重分子結(jié)構(gòu)。富脯氨酸多肽沒(méi)有添加到BMX-SH3-SH2結(jié)構(gòu)域，在一定背景下BMX-SH3-SH2結(jié)構(gòu)域的SH3光譜并沒(méi)有觀察到變化。極可能的是，BMX激酶的SH3結(jié)構(gòu)域需要肽和SH2必須同時(shí)存在，共同形成一個(gè)相當(dāng)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)?？偠灾?，通過(guò)核磁共振、熒光光譜法和氫交換質(zhì)譜的數(shù)據(jù)顯示，BMX激酶SH3結(jié)構(gòu)域處于未折疊狀態(tài)。

2 BMX激酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

BMX是1994年從人骨髓來(lái)源cDNA庫(kù)中克隆分離到的一種新基因，位于Xp22.2染色體區(qū)域DXS197和DXS207之間，編碼一種80 kD非受體酪氨酸激酶，是Tec家族激酶的第5位成員，BMX激酶也稱為上皮/內(nèi)皮細(xì)胞激酶（ETK）。BMX激酶基本結(jié)構(gòu)： C-端激酶結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域和N-端羧基殘基激酶結(jié)構(gòu)域[8]，沒(méi)有PRRs區(qū)域。BMX基因與BTK基因關(guān)系最為緊密，均位于X染色體，BMX基因編碼由675個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，而該蛋白與BTK基因編碼的蛋白70%相近。BTK、ITK和TXK在骨髓細(xì)胞系中選擇性表達(dá)，而BMX激酶和TEC激酶廣泛表達(dá)于體細(xì)胞在細(xì)胞的分化、增殖和代謝中也有很重要的作用（如在上皮細(xì)胞和心臟內(nèi)皮細(xì)胞參與缺血和血壓調(diào)節(jié)的過(guò)程中起作用）。BMX激酶在髓系造血細(xì)胞-粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中也有表達(dá)，而上皮細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞都是炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞，因此炎癥反應(yīng)發(fā)生與BMX激酶有密不可分的聯(lián)系。

研究表明，BMX激酶在多種類型細(xì)胞均有大量表達(dá)，而且能被細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）和Src激酶激活[9]。BMX激酶也在多種病理狀態(tài)中起著重要的作用，包括局部缺血時(shí)調(diào)節(jié)微動(dòng)脈和淋巴管生成[10]。研究表明，BMX激酶缺乏的上皮細(xì)胞受到血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）刺激后，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶如Erk激酶修復(fù)上皮細(xì)胞磷酸化，證明了BMX激酶導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，BMX激酶也被證實(shí)在惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞和一些實(shí)體腫瘤（前列腺癌、乳腺癌和腎細(xì)胞癌）均表達(dá)異常[11]，參與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

3 BMX激酶功能

3.1 BMX與腫瘤 TEC激酶家族與腫瘤關(guān)系密切。Mano等在1990年研究肝細(xì)胞癌時(shí)發(fā)現(xiàn)了Tec家族激酶的TEC激酶。BMX激酶在上皮細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞中均有表達(dá)。BMX激酶可以刺激神經(jīng)肽，并且BMX激酶活性對(duì)產(chǎn)神經(jīng)肽雄性激素非依賴性前列腺癌有非常重要的刺激作用。BMX激酶也被證實(shí)在惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（glioblastoma stem cells，GSCs）中表達(dá)異常[12]，并且在與惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞相關(guān)的非干細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞中差異性表達(dá)。BMX激酶能活化惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT3）而不影響正常神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞（normal neural stem/progenitor cells，NPCs），并且通過(guò)活化STAT3信號(hào)通路來(lái)維持自我更新并能誘發(fā)惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的致瘤能力。STAT3是惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)，BMX基因敲除能強(qiáng)烈抑制STAT3信號(hào)通路活化，同時(shí)抑制惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GSC轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)和顱內(nèi)惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤衍生腫瘤（GSC-derived）生長(zhǎng)。BMX激酶活躍有助于腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)[10]，而且在癌癥的起始、轉(zhuǎn)化、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有著重要作用。

2014年Zhuang等[13]研究證實(shí)ETK/BMX在腎癌組織及細(xì)胞系中表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)ETK表達(dá)與腫瘤的臨床分期、分級(jí)、轉(zhuǎn)移和生存時(shí)間有相關(guān)性。免疫組織化學(xué)顯示，ETK/BMX在腎細(xì)胞癌中高表達(dá)，并且在與腎細(xì)胞癌臨床分期、分級(jí)和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。同時(shí)，患者總體生存時(shí)間顯示，ETK/BMX高表達(dá)患者的生存時(shí)間明顯短于低表達(dá)患者。此外，下調(diào)ETK/BMX能顯著抑制腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、侵襲，并且能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和STAT3的表達(dá)也明顯下降。然而ETK/BMX激酶在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)機(jī)制仍不清楚。BMX激酶是一個(gè)影響腫瘤預(yù)后的潛在因素，可以作為藥物治療目標(biāo)，進(jìn)行靶向治療。2014年Xu等[14]通過(guò)基因融合技術(shù)，融合出一種新基因BMX-ARHGAP，可以作為胃賁門腺癌的生物標(biāo)記物。

3.2 BMX與炎癥 炎癥反應(yīng)發(fā)生迅速，常由微生物和組織損傷等原因引起。有研究表明，炎癥時(shí)BMX激酶調(diào)節(jié)組織釋放細(xì)胞炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和IL-6等[15]。BMX激酶通過(guò)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）作用于Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和膿毒血癥的發(fā)生。TLR4信號(hào)通路又分MyD88依賴和非依賴途徑，MyD88依賴途徑通過(guò)作用p38有絲分裂原激活MAPK、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和哺乳動(dòng)物的NF-κB，這條通路最終導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子包括TNF-α和IL-1β的釋放。BTK和TEC激酶調(diào)節(jié)幾種類型原代小鼠巨噬細(xì)胞TLR信號(hào)的研究結(jié)果表明，在許多類型髓系細(xì)胞依賴信號(hào)通路中，TLR信號(hào)通路激活需要Tec激酶（BTK、TEC和BMX），所以TEC家族激酶對(duì)于調(diào)節(jié)免疫受體和TLR有至關(guān)重要的作用[16]。Tec激酶家族成員（BTK，TEC，BMX）在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均有表達(dá)，并且在不同細(xì)胞亞群中表達(dá)水平不一樣。

3.3 BMX與創(chuàng)傷 BMX激酶有調(diào)節(jié)免疫功能的重要功作用，BMX激酶通過(guò)參與細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，如BMX激酶與淋巴細(xì)胞表面抗原、G蛋白偶聯(lián)受體和整合素分子相互作用。ETK/BMX激酶在 上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血細(xì)胞中均有表達(dá)，可被細(xì)胞外刺激因子（如細(xì)胞因子、細(xì)胞活素類、細(xì)胞外基質(zhì)和激素）激活。大多數(shù)文獻(xiàn)中以BMX激酶作為一種凋亡調(diào)節(jié)因子和癌細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其細(xì)胞特異性功能特點(diǎn)是BMX激酶在多種癌細(xì)胞中均有表達(dá)。BMX激酶與創(chuàng)傷也關(guān)系密切，神經(jīng)損傷后ETK/BMX被激活，而抑制ETK/BMX激酶活化，能防止大腦缺血性神經(jīng)退化[17]。研究還表明，BMX激酶對(duì)于缺血性腦損傷在損傷部位的血管生成和炎癥細(xì)胞招募至關(guān)重要[18]。此外，BMX激酶還能調(diào)節(jié)TLRs誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，IL-6與創(chuàng)傷性腦損傷密切相關(guān)。動(dòng)物模型研究顯示，BMX激酶的表達(dá)水平與創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）程度呈正相關(guān)，提示BMX激酶可作為神經(jīng)創(chuàng)傷生物標(biāo)志物[19]。BMX激酶可以刺激神經(jīng)肽產(chǎn)生，并且該激酶活性不僅對(duì)產(chǎn)神經(jīng)肽雄性激素非依賴性前列腺癌非常重要，而且還有顯著致神經(jīng)損傷作用。BMX激酶在大腦皮質(zhì)神經(jīng)元表達(dá)，并且通過(guò)酪氨酸磷酸化作用于缺血性腦損害。Tec激酶抑制劑LFM-A13可以降低BMX激酶活性和減輕缺血性腦損傷的嚴(yán)重程度。BMX可以成為預(yù)測(cè)輕度創(chuàng)傷性腦損傷（mild traumatic brain injury）后眩暈癥狀加重的血清學(xué)指標(biāo)，有助于評(píng)估臨床眩暈癥狀的嚴(yán)重程度。BMX基因多態(tài)性對(duì)輕度創(chuàng)傷性腦損傷的臨床癥狀方面也有影響，輕度創(chuàng)傷性腦損傷有臨床眩暈癥狀的患者與健康人群相比，其血清 BMX激酶水平更高。若輕度創(chuàng)傷性腦損傷患者前3周血清BMX激酶水平增高，則其眩暈癥狀在創(chuàng)傷后6周有加重傾向，但是BMX激酶對(duì)眩暈癥狀的敏感性和特異性一般。BMX激酶與缺血性腦損傷之間的關(guān)系，為臨床發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后腦損傷眩暈癥狀加重提供了新的血清學(xué)觀察指標(biāo)。

3.4 BMX與心血管疾病及心臟重塑 BMX激酶在心肌肥厚和重塑中起著重要作用[20]。心肌肥厚伴隨著各種形式心臟病，包括缺血性心臟病、高血壓、心臟衰竭和瓣膜性疾病等，心肌肥厚增加了這些疾病的發(fā)病率和病死率，影響生活質(zhì)量。日常飲食中，食物中攝入鈉和鉀能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)磷脂酶（PhospholipaseC-γ，PLC-γ1）和BMX激酶水平[21]，但高鹽飲食是心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。敲除小鼠BMX基因可以影響動(dòng)脈非受體酪氨酸激酶表達(dá)，能夠抑制小鼠心肌肥厚。相較于野生型小鼠，BMX基因缺失和BMX激酶滅活的小鼠，血管緊張素AngⅡ誘導(dǎo)小鼠心肌肥厚的作用顯著減弱。使用BMX激酶抑制劑也是一種可行的治療方法，可對(duì)心肌肥厚進(jìn)行有效干預(yù)。在胚胎早期，BMX激酶主要介導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在人類心肌細(xì)胞，BMX mRNA很少表達(dá)或幾乎不表達(dá)，但在心內(nèi)膜和大血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)豐富，BMX激酶在內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞間起橋梁作用，通過(guò)血管緊張素Ⅱ刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞使BMX激酶磷酸化增多，而BMX基因沉默抑制下游STAT3信號(hào)通路，這與心肌肥厚發(fā)生相關(guān)。BMX激酶活性是血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)心肌肥厚的必要條件。這些結(jié)果表明，內(nèi)皮BMX激酶提供了一個(gè)減慢心肌肥厚的發(fā)展的治療方向。

4 BMX抑制劑

Tec家族激酶抑制劑的研究進(jìn)展非常迅速，成為治療癌癥的有效方法之一。BMX激酶參與惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。BMX激酶成為治療惡性腫瘤的靶目標(biāo)[22]，是因?yàn)锽MX激酶參與腫瘤上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞遷移及血管形成，因此可以通過(guò)靶向抑制BMX激酶控制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成。腫瘤抗血管生成療法配合放療或與化療藥物敏化劑聯(lián)合應(yīng)用于臨床，可達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。Pharmacyclics, Avila Therapeutics等公司相繼研發(fā)出BMX激酶抑制劑，并已申請(qǐng)專利。目前臨床階段已知，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor）抑制劑可以不可逆抑制BMX激酶。Tec家族激酶和Her家族結(jié)構(gòu)中均含某種稀有半胱氨酸結(jié)構(gòu)，而不可逆Her/ ErbB受體抑制劑能通過(guò)結(jié)合這種稀有半胱氨酸結(jié)構(gòu)抑制Her家族，所以也能抑制Tec家族激酶，并且對(duì)BMX激酶抑制效應(yīng)尤為強(qiáng)烈。表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑如CI-1033不可逆修飾Cys496，能抑制BMX激酶。這種交叉抑制作用的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于臨床治療方法的研究有重大意義。

BMX-IN-1[23]是通過(guò)共價(jià)修飾Cys496而得到的一種有效、有選擇性和能不可逆抑制BMX激酶的抑制劑。兩位數(shù)微摩爾濃度BMX-IN-1能抑制Tel-BMX-transformed Ba/F3細(xì)胞增殖，而個(gè)位數(shù)微摩爾濃度BMX-IN-1就能抑制前列腺癌細(xì)胞株的增殖。研究使用篩選組合激酶抑制劑的策略，發(fā)現(xiàn)變構(gòu)Akt抑制劑MK2206聯(lián)合BMX抑制劑，兩者共同使用能有效增強(qiáng)BMX抑制劑抑制前列腺癌細(xì)胞增殖的效能。Ibrutinib是一種高效共價(jià)抑制BTK的激酶抑制劑[24]，Ibrutinib (PCI-32765) 共價(jià)抑制作用很強(qiáng)，同樣也能抑制BMX激酶和Tec家族其他成員。Ibrutinib通過(guò)作用B細(xì)胞受體信號(hào)通路，降低B細(xì)胞活性和誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。BCR（the B-cell receptor）下游激酶是B細(xì)胞生存和細(xì)胞增殖的關(guān)鍵蛋白，而上調(diào)BCR信號(hào)通路是慢性淋巴細(xì)胞性白血?。╟hronic lymphocytic leukemia ,CLL）和一些亞型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma ,NHL）發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。BTK激酶突變、功能喪失會(huì)導(dǎo)致人類疾病X染色體連鎖丙種球蛋白缺乏癥，亦稱Bruton’s丙種球蛋白缺乏癥，并且引起γ球蛋白缺失和增加感染風(fēng)險(xiǎn)。臨床前研究顯示，Ibrutinib與BTK激酶結(jié)合能力強(qiáng)表現(xiàn)出高親和力，并能處理早期CLL細(xì)胞，終止BCR下游促細(xì)胞生存信號(hào)，降低早期促細(xì)胞生存因子釋放，逐步誘導(dǎo)CLL細(xì)胞凋亡。臨床研究發(fā)現(xiàn)在許多惡性血液病治療中，Ibrutinib能夠被患者良好耐受，并且具有抗腫瘤活性，特別對(duì)CLL和套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）作用顯著[25-26]。

目前已探索出一種小分子雙重抑制劑CTN06，通過(guò)靶向作用于前列腺癌細(xì)胞的BTK、ETK /BMX激酶抑制其活性[27]，從而治療PC3和其他類型前列腺癌。隨著BTK/ETK信號(hào)衰減，CTN06能有效殺滅癌細(xì)胞，而不影響正常上皮細(xì)胞。CTN06相比常用抑制劑如表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，其殺傷癌細(xì)胞的能力更強(qiáng)。CTN06能使前列腺癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬，并且是化療藥多西紫杉醇的腫瘤敏化劑。在PC3細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)中，用抑制劑CTN06刺激PC3細(xì)胞16 h后，不僅可以抑制該細(xì)胞的生長(zhǎng)，還可以抑制該細(xì)胞的遷移[27]。判斷CTN06 可以抑制人前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移情況。CTN06的抗癌效果，還需建立一個(gè)PC3異種移植小鼠模型，進(jìn)行小鼠體內(nèi)試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前人們了解到的BMX激酶參與機(jī)體正常代謝和病理情況的研究?jī)?nèi)容還是冰山一角，仍有許多BMX激酶參與的疾病發(fā)病機(jī)制和代謝原理不清楚。因此，在今后的研究中，除了要了解Tec家族激酶共性以外，還應(yīng)進(jìn)一步研究每一個(gè)成員的新特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)新功能，創(chuàng)造出新的治療方法。BMX激酶結(jié)構(gòu)的完整性和功能作用，還需要大量基礎(chǔ)性和臨床性試驗(yàn)研究來(lái)揭示，以便為腫瘤、炎癥、創(chuàng)傷、免疫和心血管疾病等病理過(guò)程的細(xì)胞分子機(jī)制的闡明和相關(guān)疾病防治提供更好的理論依據(jù)和基礎(chǔ)。

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2016-06-03)

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03. 018

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81372050）；

陳旭林，主任醫(yī)師（E-mail: xulinchen@126.com）