天然活性成分雛菊葉龍膽酮的研究進展△

趙維，韓華銳，趙雅嬋，尚志強*，呂麗娟*

(1.天津農(nóng)學院 基礎科學學院，天津 300384；2.包頭醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 包頭 014060)

天然活性成分雛菊葉龍膽酮的研究進展△

趙維1，韓華銳2，趙雅嬋1，尚志強1*，呂麗娟1*

(1.天津農(nóng)學院 基礎科學學院，天津 300384；2.包頭醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 包頭 014060)

雛菊葉龍膽酮；植物分布；藥理活性；進展

圖1 雛菊葉龍膽酮結(jié)構式

1 雛菊葉龍膽酮在植物中的分布

表1 雛菊葉龍膽酮在植物中的分布

表1(續(xù))

2 制備方法、結(jié)構確證及質(zhì)量評價方法

雖然雛菊葉龍膽酮在藥用植物中分布廣泛，但是其在植物中的含量比較低。截止目前，有關雛菊葉龍膽酮的制備方法多為溶劑萃取(或同時輔以超聲等手段)，再借助多種分離介質(zhì)，如HP-20樹脂、大孔吸附樹脂、硅膠、葡聚糖凝膠以及制備液相色譜、高速逆流色譜(HSCCC)等技術[56]來實現(xiàn)其提取分離和純化。其中HSCCC法作為一種液-液分配色譜技術，無需固體支撐載體，避免了因不可逆吸附而造成的樣品損失，有著廣闊的應用空間。

目前，該化合物的制備仍然局限于從植物中提取分離而制得，未見有關其生物合成或化學全合成的報道。在現(xiàn)有技術中，劉東鋒等[57]提出自己的制備方法，該方法適用于雛菊葉龍膽酮的產(chǎn)業(yè)化放大。其具體做法：將尖葉假龍膽(G.acuta)以70%～90%丙酮溶液超聲提取，提取液回收試劑經(jīng)大孔樹脂吸附，分別用40%～50%、70%甲醇溶液洗脫，得粗提物，再用高速逆流色譜儀分離。

自上述藥用植物中制備得到的雛菊葉龍膽酮，其結(jié)構確證方法多用紫外光譜(UV)、紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)、氫譜(1HNMR)、碳譜(13CNMR)、二維核磁共振譜(2D-NMR)等技術，僅有個別文獻[58]采用了單晶X射線衍射法(SXRD)。其檢測及質(zhì)量評價多采用HPLC法，少量報道采用高效液相色譜-電噴霧電離-多級質(zhì)譜聯(lián)用(HPLC-ESI-MSn)技術[52]、基于1H-NMR代謝物組學技術[59]完成化合物的檢測分析。

3 藥理活性、作用機制及應用

研究表明，雛菊葉龍膽酮具有廣泛的生物學活性。

3.1 降血糖作用

Tian等[64]發(fā)現(xiàn)，日本獐牙菜(S.japonica)的醇提物具有降血糖作用；紫紅獐牙菜(S.punicea)提取物對由各因素引起的高血糖均有一定的抑制作用，其中雛菊葉龍膽素通過抑制G-6-P活性，能明顯地降低空腹血糖，改善口服糖耐量，降低空腹血清胰島素。實驗結(jié)果表明，雛菊葉龍膽素可降低血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和甘油三脂(TG)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL)，通過增強胰島素信號轉(zhuǎn)導，改善胰島素抵抗，增加肝糖原，降低葡萄糖激酶活性，增加葡萄糖-6-磷酸酯酶活性。雛菊葉龍膽素不僅能夠有效地治療Ⅱ型糖尿病，而且可以有效地改善機體對胰島素的耐受性[65]。

文莉[66]考察了湖北麥冬[Liriopespicata(Thunb.)Lour.var.proliferaY.T.Ma]多糖與雛菊葉龍膽酮配伍對STZ小鼠空腹血糖和糖耐量的作用。結(jié)果表明，二者均有降血糖活性，但兩者間無明顯協(xié)同作用。同時，采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)技術探究了雛菊葉龍膽酮的胰島素抵抗機理。結(jié)果表明，雛菊葉龍膽酮在過氧化物酶體增殖物激活受體γmRNA(PPARγmRNA)表達中未見明顯促進PPARγmRNA表達的作用，其降低血糖活性與PPARγ無明顯關系。

3.2 抗氧化作用

3.3 抗菌作用

Saeed等[28]發(fā)現(xiàn)，雛菊葉龍膽酮對5種革蘭陽性菌(巨大芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、蘇云金芽孢桿菌、藤黃八疊球菌和金黃色葡萄球菌)、4種革蘭陰性菌(大腸桿菌、克雷伯肺炎菌、變形桿菌和假單胞菌)以及黑曲霉等8種真菌均有不同程度的抑制作用。

3.4 抗病毒及保肝作用

雛菊葉龍膽酮體外抗乙肝病毒實驗表明，其對2215細胞的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)表達有抑制作用，半數(shù)抑制濃度(IC50)為13 μg·mL-1，選擇指數(shù)(SI)為6.8，而對2215細胞DNA無明顯抑制作用[72-73]。Cao等[74]發(fā)現(xiàn)，從川西獐牙菜(S.mussotii)中提取的雛菊葉龍膽酮也具有明顯的乙型肝炎表面抗原HBsAg(IC50>0.98 mM)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)(IC50=0.35 mM)作用。

體外毒性及保肝活性實驗表明，雛菊葉龍膽酮具有保護人肝癌細胞系HepG2細胞活性[75]，通過增加谷胱甘肽的含量、減少氫氧自由基[45，47]和明顯地抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)的活性[76-77]，減輕對乙酰氨基酚誘導的藥源性HepG2肝細胞損傷。

3.5 膽堿酯酶抑制作用

3.6 單胺氧化酶抑制作用

單胺氧化酶(MAO)是一種與神經(jīng)系統(tǒng)中生物單胺的代謝有關的酶。體外實驗發(fā)現(xiàn)，雛菊葉龍膽酮是MAO的有效抑制劑，有望在治療抑郁、精神分裂等精神疾病中發(fā)揮作用[5，80-85]。

3.7 心血管系統(tǒng)的作用

武海軍等[86]研究了雛菊葉龍膽酮對正常大鼠心率及心電圖的影響。結(jié)果表明，大鼠心率隨雛菊葉龍膽酮劑量增加而減慢；P波時間和P波電壓略有抬高，心房到心室傳導所需時間(P-R)間期明顯縮短，心室除極和復極的全過程所需時間(Q-T)間期在大劑量組(0.024 mg·kg-1)、中劑量組(0.012 mg·kg-1)延長，而小劑量組(0.006 mg·kg-1)無明顯變化，心室除極(QRS)時限隨劑量增加而延長。

李旻輝等[87]采用維拉帕米作為陽性對照組，研究雛菊葉龍膽酮對氯化鋇致大鼠心律失常的防治作用。結(jié)果表明，與對照組相比，3個劑量組(0.05、0.025、0.0125 mg·kg-1)均使大鼠心律失常發(fā)生時間推遲，嚴重程度減輕，并且0.05、0.025 mg·kg-1劑量組心律失常持續(xù)時間明顯縮短。

3.8 對缺血性腦損傷的保護作用

宋慧君等[88]研究雛菊葉龍膽酮對小鼠永久性、完全性全腦缺血損傷和大鼠彌散性不完全性全腦缺血損傷的保護作用。結(jié)果表明，雛菊葉龍膽酮可減輕大鼠腦缺血后的腦損傷程度；延長小鼠斷頭后的張口喘息時間；降低大鼠腦缺血后的腦指數(shù)，說明雛菊葉龍膽酮對缺血性腦損傷具有顯著的腦保護作用。同時發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血后，腦內(nèi)MDA含量增加，超氧化物歧化酶(SOD)活力下降，腦內(nèi)谷氨酸(GLu)及γ-氨基丁酸(GABA)含量明顯增加。給予一定劑量雛菊葉龍膽酮后，可顯著升高大鼠腦內(nèi)SOD活力，降低MDA及Glu含量，說明雛菊葉龍膽酮的腦保護作用有抗氧化及減輕興奮毒性損傷機制的介入。而給藥后使GABA含量顯著降低的確切機制還有待進一步探討。

另外，張劍輝等[89]利用電凝法制作大鼠右側(cè)大腦中動脈阻塞(MCAO)模型，證明了口服給藥雛菊葉龍膽酮能改善MCAO缺血后神經(jīng)功能障礙，并縮小腦梗塞面積，減輕相關腦區(qū)神經(jīng)元損傷程度，顯著抑制大鼠局灶性腦缺血損傷細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達，上調(diào)缺血周邊區(qū)神經(jīng)元B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)抗凋亡蛋白的表達。說明雛菊葉龍膽酮對大鼠局灶性腦缺血損傷有保護作用，其作用機制可能與抑制ICAM-1表達和促進Bcl-2表達有關。

4 毒性研究

4.1 急性毒性

丁莉等[90]以小鼠為研究對象，經(jīng)口灌胃方式給藥，通過急性毒性實驗證明，在實驗期間小鼠未出現(xiàn)明顯中毒癥狀和死亡；小鼠對雛菊葉龍膽酮最大耐受量(MTD)為15 g·kg-1。表明該化合物安全可靠，可為其制劑開發(fā)提供一定的理論依據(jù)。

4.2 遺傳毒性

文莉等[91]以0.9%氯化鈉溶液作為陰性對照，環(huán)磷酰胺作為陽性對照，通過小鼠骨髓嗜多染紅細胞(PCE)微核實驗證明，雛菊葉龍膽酮各組小鼠骨髓嗜多染紅細胞細胞微核發(fā)生率明顯低于陽性對照組，且差異有統(tǒng)計學意義，而與陰性對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，說明雛菊葉龍膽酮對體細胞無明顯的致突變作用。另外，選用已知致突變物二氨基芴、1，8-二羥基蒽醌、敵克松、疊氮化鈉作為陽性對照，二甲基亞砜為陰性對照，通過Ames實驗證明，無論是否加入誘導劑，0.5～5000 μg·mL-1的雛菊葉龍膽酮對實驗用4種菌株(鼠傷寒沙門菌組氨酸營養(yǎng)缺陷型TA97、TA98、TA100、TA102)所誘發(fā)的回變菌落數(shù)均與自發(fā)回變和陰性對照相近，與超過陰性對照組的2倍才判斷為能導致突變的評價標準還有較大距離。

5 展望

綜上所述，雛菊葉龍膽酮主要分布于龍膽科獐牙菜屬(33種)、假龍膽屬(20種)、龍膽屬(7種)植物中。此外，其在龍膽科扁蕾屬(1種)、腺鱗草屬(1種)、蘿藦科娃兒藤屬(1種)和鳶尾科鳶尾屬(1種)植物中也有少量分布。雛菊葉龍膽酮在降血糖、抗氧化、抗菌、抗病毒、抑制膽堿酯酶及單胺氧化酶、保護心血管系統(tǒng)及缺血性腦損傷等方面具有一定的療效。同時毒性研究證實，該化合物安全，且沒有表現(xiàn)出明顯的致突變作用。

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ResearchProgressonBellidifolin

ZHAO Wei1，HANHuarui2，ZHAOYachan1，SHANGZhiqiang1，LYULijuan1

(1.DepartmentofBasicScience，TianjinAgriculturalUniversity，Tianjin300384，China；2.BaotouMedicalCollege，Baotou，InnerMongolia014060，China)

Bellidifolin，a kinds of natural tetraoxygenated xanthone，was mainly distributed among genusSwertia，Gentianella，andGentianain family Gentianaceae and possesses multifarious pharmacological activities，including hypoglycemic，anti-oxidant，anti-bacterial，anti-viral，protecting cardiovascular and cerebral is chemia injuries，etc.In order to provide scientific references for the in-depth study，development and utilization of the compound，this review comprehensively summarizes the distribution，preparation，quality evaluation，pharmacological activities and toxicity studies of bellidifolin.

Bellidifolin；distribution；pharmacological activities；progress

2015-04-25)

國家自然科學基金項目(81303306，81160504)；天津市應用基礎與前沿技術研究計劃(15JCQNJC13400)；天津市大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目(201410061052，201410061159)

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尚志強，博士，講師，研究方向：藥物合成化學，E-mail：shangzq1978@sina.com；呂麗娟，博士，講師，研究方向：藥物分析與晶型藥物研究，E-mail：lv_lijuan@aliyun.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.5.029