胰島素激發(fā)試驗(yàn)在成人鞍區(qū)病變的應(yīng)用及安全性觀察

彭俊祥　桂曉娟　殷延毅　邱明興　劉　洋　李丹玲

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科　廣州　510000

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·論著·

胰島素激發(fā)試驗(yàn)在成人鞍區(qū)病變的應(yīng)用及安全性觀察

彭俊祥桂曉娟殷延毅邱明興劉洋李丹玲

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科廣州510000

目的探討胰島素激發(fā)試驗(yàn)(ITT)在成人鞍區(qū)病變的應(yīng)用價(jià)值和安全性。方法選擇2012-01—2013-06連續(xù)收治的鞍區(qū)病變患者60例，所有患者均進(jìn)行ITT試驗(yàn)，檢測(cè)過程中觀察受試者低血糖反應(yīng)情況及血壓、心率等生命體征的變化。結(jié)果60例受試者均完成試驗(yàn)，激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果38例(63.3%)為陰性，不同鞍區(qū)病變ITT試驗(yàn)的峰值不同以顱咽管瘤峰值最低，腦膜瘤最高(F=3.094，P=0.000)。結(jié)論ITT試驗(yàn)?zāi)芸煞磻?yīng)不同鞍區(qū)病變的下丘腦-垂體生長(zhǎng)激素軸及皮質(zhì)激素軸功能，測(cè)定的GH峰值與IGF-1、BMI相關(guān)；在嚴(yán)格選擇對(duì)象、密切監(jiān)護(hù)情況下，ITT試驗(yàn)用于成人鞍區(qū)病變患者安全可靠，有極高的診斷價(jià)值。

胰島素激發(fā)試驗(yàn)；鞍區(qū)病變；安全性；生長(zhǎng)激素缺乏癥

鞍區(qū)病變性質(zhì)、位置多變，由于侵襲調(diào)節(jié)內(nèi)分泌活動(dòng)的下丘腦、垂體、垂體柄及三腦室底等結(jié)構(gòu)，常引起內(nèi)垂體功能減退，而生長(zhǎng)激素缺乏(growth hormone deficiency，GHD)是鞍區(qū)病變中引起垂體功能減退中常見的一種。實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)GHD的診斷起重要作用，其中胰島素激發(fā)試驗(yàn)(insulin tolerance test，ITT)是最早用于評(píng)價(jià)垂體生長(zhǎng)激素軸的藥物刺激試驗(yàn)，也是診斷GHD的金標(biāo)準(zhǔn)，但該試驗(yàn)存在引發(fā)嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)[1]，因此未能在臨床上廣泛開展。本文回顧性總結(jié)我院2012-01—2013-06收治的60例鞍區(qū)病變患者的ITT試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)比不同鞍區(qū)病變ITT試驗(yàn)結(jié)果，分析該試驗(yàn)在成人鞍區(qū)病變的臨床意義及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012-01—2013-06在我院進(jìn)行手術(shù)的鞍區(qū)病變患者60例，男32例，女28例；年齡18個(gè)月～63歲，平均(40.25±14.20)歲；其中垂體無功能性腺瘤16例，顱咽管瘤20例，累及鞍區(qū)的腦膜瘤8例，鞍區(qū)膠質(zhì)瘤6例，Rathke’s囊腫6例，垂體膿腫4例(以上診斷均經(jīng)術(shù)中觀察及術(shù)后病理檢查同時(shí)證實(shí))。術(shù)前1周向患者及家屬詳細(xì)說明試驗(yàn)方法、低血糖反應(yīng)的癥狀及嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)性，患者家屬簽同意書后，行胰島素激發(fā)試驗(yàn)。本試驗(yàn)經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1ITT實(shí)驗(yàn)：所有患者均空腹10 h過夜后于肘正中靜脈處置入靜脈插管，先測(cè)量基礎(chǔ)血糖值，取靜脈血查血清GH、COr及IGF-1值，然后靜脈注射胰島素0.10～0.15 U /kg，分別于注射胰島素后15 min、30 min、45 min、60 min、90 min、120 min抽血測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的GH和Cor水平，將血漿葡萄糖下降至2.2 mmol/L以下(或基礎(chǔ)值的一半)定義為試驗(yàn)激發(fā)成功[3-4]，如45 min時(shí)血糖值仍未降至2.2 mmol/L或基礎(chǔ)值一半以下，需追加胰島素0.05 U/kg，并重新計(jì)時(shí)。實(shí)驗(yàn)由醫(yī)生全程陪護(hù)，密切監(jiān)測(cè)血糖變化并記錄上述各時(shí)間點(diǎn)的心率和血壓，取血后用EP管留存統(tǒng)一送檢驗(yàn)中心檢測(cè)GH及Cor水平。

1.2.2血清GH檢測(cè)：采用德國拜爾公司生產(chǎn)的試劑盒以化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定。GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)：ITT激發(fā)成功后GH峰值<5 μg/L為激發(fā)試驗(yàn)陰性，可以確診為成人生長(zhǎng)激素缺乏癥(AGHD)。激發(fā)成功后GH峰值≥5 μg/L為激發(fā)試驗(yàn)陽性[5]。

2　結(jié)果

2.1ITT試驗(yàn)過程所有受試者均完成試驗(yàn)，使用諾和靈R注射液劑量為0.10～015 U/kg(其中0.01 U/kg 25例，0.15 U/kg 35例)。首次注射諾和靈即降到使激發(fā)試驗(yàn)成功的血糖值者48例(80%)，需追加胰島素者12例(20%)，40例受試者在ITT試驗(yàn)過程中發(fā)生明顯低血糖反應(yīng)(生命體征的變化、冒汗、心悸等癥狀)，占受試者總?cè)藬?shù)的67.7%。未出現(xiàn)如昏迷、休克等嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，這40例受試者低血糖癥狀均在15～45 min時(shí)出現(xiàn)，以30 min時(shí)最多見(22例，55%)，出現(xiàn)該癥狀時(shí)的血糖值為1.2～2.8 mmol/L(2.0±0.8) 。對(duì)這些受試者立即給予心理安慰及25%的葡萄糖水150 mL口服，均在2～5 min內(nèi)緩解。

2.1ITT過程中患者血糖、心率、血壓的變化經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，血糖出現(xiàn)最低谷值出現(xiàn)在諾和靈注射30 min后，均為1.45 mmol/L，血糖出現(xiàn)次低谷值出現(xiàn)在諾和靈注射45 min后，均數(shù)為2.39 mmol/L。各時(shí)間點(diǎn)生長(zhǎng)激素峰值均<1 ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=101.038，P<0.05)。受試者在30 min時(shí)心率與試驗(yàn)前(0 min)比較顯著增高，期間部分患者出現(xiàn)心悸、冒汗等不適，予以心理安慰或少量進(jìn)食后緩解，此后恢復(fù)至試驗(yàn)前水平，而60、90、120 min時(shí)的收縮壓及30、60、90、120 min的舒張壓顯著低于試驗(yàn)前(P<0.01)。見表1。

2.3ITT實(shí)驗(yàn)過程中GH值變化60例受試者中，激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陰性者38例(63.3%)，血GH 的達(dá)峰時(shí)間明顯晚于正常人均在45 min以后，其中包含顱咽管瘤18例，垂體無功能性腺瘤12例，鞍區(qū)膠質(zhì)瘤2例，Rathke’s囊腫2例，垂體膿腫4例，分別占各自群體的90%、75%、33.3%、33.3%、100%。參加該試驗(yàn)的垂體膿腫患者激發(fā)試驗(yàn)GH峰值為(3.43±1.02)ng/mL，結(jié)果均為陰性。經(jīng)方差分析，不同鞍區(qū)病變的GH基礎(chǔ)值和峰值在之間差異有顯著性意義(P均<0.05)。見表2。Rathke’s囊腫、垂體瘤、腦膜瘤及膠質(zhì)瘤患者對(duì)激發(fā)試驗(yàn)的反應(yīng)峰值高于顱咽管瘤和垂體膿腫。Rathke’s囊腫、垂體瘤、腦膜瘤及膠質(zhì)瘤組的GH值明顯高于顱咽管瘤和垂體膿腫(P<0.001)，說明顱咽管瘤及垂體膿腫對(duì)下丘腦生長(zhǎng)激素軸的影響膠其他病變大。在腦膜瘤組GH峰值最大，在顱咽管瘤組GH峰值最小。

表1　胰島素耐量試驗(yàn)中60例患者不同時(shí)點(diǎn)的心率、血糖比較±s)

表2　不同病變患者胰島素激發(fā)試驗(yàn)過程GH值的變化±s)

2.3GH峰值與患者年齡、IGF-1及BMI的相關(guān)性固定其他變量不變，分析胰島素激發(fā)試驗(yàn)GH峰值與患者年齡、IGF-1及BMI的相關(guān)性。統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析說明，鞍區(qū)病變胰島素激發(fā)試驗(yàn)GH峰值與IGF-1、BMI之間顯著相關(guān)，與年齡不相關(guān)。見表3、圖1。

表3　GH峰值與Age、IGF-1、BMI的相關(guān)性分析

圖1　胰島素激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值與BMI、及IGF-1的關(guān)系

3　討論

生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)是由垂體前葉分泌的有重要生理作用的一種激素，成人以調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝及維持能量平衡為主。鞍區(qū)病變及手術(shù)是導(dǎo)致成人生長(zhǎng)激素缺乏的重要原因之一。由于GH的分泌具有節(jié)律性、脈沖分泌的特點(diǎn)[2]，需行動(dòng)態(tài)刺激實(shí)驗(yàn)評(píng)估下丘腦生長(zhǎng)激素軸功能。目前，常用的生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)主要有ITT、精氨酸刺激實(shí)驗(yàn)、可樂定GH興奮實(shí)驗(yàn)等，ITT因具有更高的靈敏度和特異度而被視為金標(biāo)準(zhǔn)，因其常見不良反應(yīng)如心肌缺血、癲癇等令臨床醫(yī)師在評(píng)估診斷AGHD的應(yīng)用中有所保留。本組所有患者均完成ITT，未見明顯不良反應(yīng)，結(jié)果能夠較好評(píng)估患者下丘腦垂體生長(zhǎng)激素軸及腎上腺皮質(zhì)激素軸的功能。

3.1ITT的價(jià)值成人生長(zhǎng)激素缺乏可引起身體成分異常、能量代謝改變和胰島素耐受等，通過合適的GH替代治療能夠緩解上述癥狀[5]。因此，對(duì)于鞍區(qū)病變患者常需判斷是否存在生長(zhǎng)激素功能減退，以便及時(shí)補(bǔ)充重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)。然而，GH呈脈沖式分泌，一次隨機(jī)的血清GH水平不足以反映垂體生長(zhǎng)激素軸的功能，所以，需借助刺激生長(zhǎng)激素分泌的激發(fā)試驗(yàn)檢測(cè)血清GH水平[5-8]。ITT被認(rèn)為是診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，低血糖對(duì)ACTH釋放也是一個(gè)強(qiáng)刺激，該試驗(yàn)也可同時(shí)檢測(cè)皮質(zhì)醇以了解垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的完整性，故胰島素誘發(fā)低血糖刺激GH分泌實(shí)驗(yàn)在臨床上常作為首選。因成年鞍區(qū)病變導(dǎo)致的垂體功能受損的患者患生長(zhǎng)激素缺乏癥的幾率很高，因此，ITT試驗(yàn)對(duì)于患者及時(shí)診斷、合理用藥具有重要的臨床意義。

本組所有受試者均完成試驗(yàn)，其中激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陰性38例(63.3%)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，不同鞍區(qū)病變的GH基礎(chǔ)值和峰值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GH峰值能夠反映不同鞍區(qū)病變的內(nèi)分泌學(xué)特點(diǎn)，Rathke’s囊腫、垂體瘤、腦膜瘤及膠質(zhì)瘤組的GH值明顯高于顱咽管瘤和垂體膿腫，說明顱咽管瘤及垂體膿腫對(duì)下丘腦生長(zhǎng)激素軸的影響較其他病變大。因此胰島素激發(fā)試驗(yàn)?zāi)軌蚝芎玫脑u(píng)價(jià)下丘腦垂體生長(zhǎng)激素軸，對(duì)生長(zhǎng)激素缺乏程度有很高的診斷價(jià)值。值得注意的是，本組垂體膿腫患者均出現(xiàn)了垂體生長(zhǎng)激素軸及腎上腺皮質(zhì)激素軸的缺乏，說明垂體膿腫對(duì)下丘腦垂體功能的影響巨大，需引起神經(jīng)外科醫(yī)師的高度重視。

3.2ITT的安全性在ITT實(shí)驗(yàn)中，胰島素誘發(fā)低血糖存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。Shah等[4]報(bào)道3例行ITT試驗(yàn)的患兒由于低血糖處理不當(dāng)導(dǎo)致腦水腫而死亡的病例。因此，雖然ITT是評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素和皮質(zhì)激素軸功能減退的金標(biāo)準(zhǔn)，但其潛在的危險(xiǎn)性備受關(guān)注。本組根據(jù)ITT的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選受試者(有冠心病、癲癇史者排除)；試驗(yàn)前備好25%葡萄糖等藥物，在試驗(yàn)中密切監(jiān)測(cè)受試者生命體征以及低血糖癥狀，在30 min左右這個(gè)血糖最低時(shí)段，密切注意低血糖的發(fā)生情況(頭暈、心悸、饑餓、出汗、發(fā)熱、眼花、乏力等癥狀)；對(duì)低血糖癥狀明顯的受試者立即給予心理安慰或口服葡萄糖水，不適癥狀均很快緩解，確保受試者安全，60例中未出現(xiàn)昏迷、驚厥等嚴(yán)重低血糖反應(yīng)。

本組絕大部分(92.5%)受試者按0.10～0.15 U/kg的起始劑量給予諾和靈后均可在45 min內(nèi)使血糖達(dá)到目標(biāo)值，在5例需多次追加諾和靈的患者中，2例顱咽管瘤患者的BMI分別為28.0、26.3，考慮出現(xiàn)了胰島素耐受，推測(cè)可能與患者肥胖相關(guān)。對(duì)患者ITT試驗(yàn)前和試驗(yàn)過程中心率、血壓等生命體征的觀察發(fā)現(xiàn)，30 min時(shí)的心率較試驗(yàn)前明顯升高(P<0.01)，30、60、90、120 min時(shí)的舒張壓以及60、90、120 min時(shí)的收縮壓較試驗(yàn)前明顯降低(P<0.01)，考慮與低血糖發(fā)作時(shí)交感神經(jīng)興奮性增加有關(guān)。進(jìn)一步分析本組資料，固定其他變量不變，鞍區(qū)病變胰島素激發(fā)試驗(yàn)GH峰值與IGF-1、BMI之間顯著相關(guān)，與年齡無顯著相關(guān)性。在行ITT前應(yīng)充分考慮與患者IGF-1基礎(chǔ)值及BMI值的特點(diǎn)，根據(jù)不同患者情況，結(jié)合GH峰值，優(yōu)化ITT流程，既能對(duì)患者的垂體功能進(jìn)行及時(shí)、合理評(píng)估，又能最大限度減少并發(fā)癥。

綜上所述，本組資料顯示胰島素激發(fā)試驗(yàn)GH峰值能夠反應(yīng)不同鞍區(qū)病變的內(nèi)分泌學(xué)特點(diǎn)，能夠很好的評(píng)價(jià)下丘腦垂體生長(zhǎng)激素軸，而本研究中所有患者血糖均達(dá)到基礎(chǔ)血糖一半或2.2 mmol/L以下，未出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，說明胰島素激發(fā)試驗(yàn)仍然適合于大多數(shù)鞍區(qū)病變患者，只要采取必要的監(jiān)護(hù)措施，仍是一種安全、實(shí)用的垂體功能減退的診斷試驗(yàn)，值得臨床推廣。

[1]Gómez JM，Espadero RM，Escobar-Jiménez F，et al.Growth hormone release after glucagon as a reliable test of growth hormone assessment in adults [J].Clin Endocrinol (Oxf)，2002，56(3)：329-334.

[2]Growth Hormone Research Society.Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence：summary statement of the GH Research Society.GH Research Society[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85(11)：3 990-3 993.

[3]Qi S，Peng J，Pan J，et al.Growth and weight of children with craniopharyngiomas based on the tumour location and growth pattern.J Clin Neurosci[J].2013，20(12)：1 702-1 708.

[4]Shah A，Stanhope R，Matthew D.Hazards of pharmacological tests of growth hormone secretion in childhood [J].BMJ，1992，304(6 820)：173-174.

[5]Ho KK，GH Deficiency Consensus Workshop Participants.Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II：a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology，Lawson Wilkins Society，European Society of Endocrinology，Japan Endocrine Society，and Endocrine Society of Australia[J].Eur J Endocrinol，2007，157(6)：695-700.

[6]Simsek Y，Karaca Z，Tanriverdi F，et al.A comparison of low-dose ACTH，glucagon stimulation and insulin tolerance test in patients with pituitary disorders[J].Clin Endocrinol (Oxf)，2015，82(1)：45-52.

[7]Sarlos S，Inder WJ.Selective use of the insulin tolerance test to diagnose hypopituitarism[J].Intern Med J，2013，43(1)：89-93.

[8]Ajala O，Lockett H，Twine G，et al.Depth and duration of hypoglycaemia achieved during the insulin tolerance test[J].Eur J Endocrinol，2012，167(1)：59-65.

(收稿2016-07-20)

Clinical observation of application and safety of insulin tolerance test in sellar lesions

PengJunxiang，GuiXiaojuan，YinYanyi，QiuMingxing，LiuYang，LiDanling

DepartmentofNeurosurgery，NanfangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou，51000，China

ObjectiveTo evaluate the practical value and safety of the insulin tolerance test (ITT) in patients with sellar lesions.MethodsA total of 60 patients with sellar lesions admitted from July 2012 to June 2013 were involved in this study.All patients underwent the ITT test.The reaction to hypoglycemia，changes in blood pressure and heart rate，and other vital signs were observed in the process of clinical investigation.ResultsAll the 60 subjects completed the trial，based on the provocation test，the result of 38 cases (63.3%) was negative.Peak GH responses were different between the groups(F=3.094，P=0.000).The lowest peak GH was in craniopharyngioma group and the highest peak GH was in meningioma.ConclusionITT test can reflect the different the hypothalamic-pituitary growth hormone and corticosteroids axis function of sellar lesions.There was a highly significant correlation between peak GH values and IGF-1，BMI value.When ITT is carried out in carefully selected patients with sellar lesions，it is a safe and reliable clinical diagnostic test.

Insulin tolerance test；Sellar lesions；Security；Growth hormone deficiency

廣東省自然科學(xué)基金，編號(hào)：2015A030310279

R743

A

1673-5110(2016)16-0003-03