Mcl-1小分子抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用進展

姚佳慧，王義仁，周　楠，馮　甜，陳　惠

(第四軍醫(yī)大學藥學院藥物化學教研室，西安　710032)

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·綜述·

Mcl-1小分子抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用進展

姚佳慧，王義仁，周楠，馮甜，陳惠*

(第四軍醫(yī)大學藥學院藥物化學教研室，西安710032)

目的 闡述近年來Mcl-1小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)及在腫瘤治療中的應(yīng)用。方法歸納國內(nèi)外的最新研究進展報道，按照分子結(jié)構(gòu)類型，對主要的、具有發(fā)展?jié)摿Φ闹匾肿右种苿┻M行綜述。結(jié)果采用計算機分子模擬、對接、活性預(yù)測，進一步通過毒性和活性測定，各種分子具有大小不等的抑制活性，并在腫瘤治療中取得了較好的效果。結(jié)論Mcl-1有望作為一種開發(fā)前景廣闊的腫瘤治療靶點。

抗凋亡蛋白；Mcl-1；小分子抑制劑

細胞凋亡 (apoptosis)又稱程序性細胞死亡，是生物體對細胞死亡進行精確調(diào)控的一種機制，可促進體內(nèi)無用或受損細胞死亡。細胞凋亡機制對胚胎發(fā)育、維持細胞形態(tài)具有重要的作用。與細胞凋亡功能密切有關(guān)的B細胞白血病-2(Bcellleukemia-2，Bcl-2)蛋白家族，是細胞凋亡中一類重要的調(diào)節(jié)蛋白[1]。Bcl-2蛋白家族分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白2類，見圖1。前者包括Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-x，A1和Mcl-1，它們能通過阻止細胞凋亡，保證其存活；后者包括Bim，tBid，Puma，Noxa，Bak和Bax，它們可促進受損細胞快速死亡[2]。Bcl-2蛋白家族成員大部分都具有結(jié)構(gòu)高度保守的區(qū)域，被稱為Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域(Bcl-2homology，BH) ，包括BH1～BH4，而少部分只具有BH3的同源結(jié)構(gòu)域(如PUMA，Noxa，Bim和Bid)[3]。

圖1Bcl-2蛋白家族成員及結(jié)構(gòu)特點

Fig.1Bcl-2familymembersandtheirspecialstructures

抗凋亡蛋白具有BH1～BH4 4個結(jié)構(gòu)域，其表面可形成一段疏水凹槽，通過疏水作用和靜電作用，與促凋亡蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域發(fā)生特異性結(jié)合，發(fā)揮抑制細胞死亡的作用[4]。同時，細胞可以通過信號傳導，BH3-only蛋白可與抗凋亡蛋白發(fā)生競爭性的特異結(jié)合，誘導Bax等在線粒體膜上發(fā)生寡聚體化，并形成了孔道，導致細胞色素C釋放到胞漿中，激活Caspase，從而導致細胞死亡[5]，見圖2。這2種發(fā)揮著截然相反作用的蛋白在體內(nèi)維持動態(tài)平衡，共同決定細胞的生存。

圖2Bcl-2蛋白參與的細胞凋亡途徑

Fig.2Bcl-2intheapoptosispathway

Mcl-1是Bcl-2家族的抗凋亡蛋白中功能強大、作用獨特的一種抗凋亡蛋白[6]。Mcl-1在早期胚胎形成及淋巴細胞、神經(jīng)細胞、纖維母細胞及肝臟干細胞的功能維持中發(fā)揮著舉足輕重的作用[7]。而且Mcl-1半衰期短，可受多種信號通路調(diào)控轉(zhuǎn)錄、表達及降解[6]。就結(jié)構(gòu)而言，Mcl-1與其他的抗凋亡蛋白不盡相同，尤其是其N端。Mcl-1的N末端有2個PEST序列(脯氨酸/谷氨酸/絲氨酸/蘇氨酸)。這種結(jié)構(gòu)特異的N端是Mcl-1的轉(zhuǎn)化、定位與磷酸化的速度調(diào)控的關(guān)鍵區(qū)域，可使Mcl-1對環(huán)境和傳入信號進行快速的應(yīng)答[8]。

很多試驗證明了Mcl-1是重要的腫瘤治療靶點。在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌黑色素瘤和白血病等許多腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)了Mcl-1基因遺傳變異[9-10]。此外，當Mcl-1過表達時，可以明顯降低Bcl-2抑制劑的作用，如臨床上廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物紫杉醇、長春新堿與吉西他濱等，過表達的Mcl-1可顯著抑制其藥效[11]。

本文重點回顧針對旨在模擬BH3的Mcl-1的小分子抑制劑。

根據(jù)活性化合物的來源途徑，我們將目前的Mcl-1小分子抑制劑分為以下幾類：

1　磺酰胺類小分子抑制劑

高通量的化合物篩選，一直是獲得活性先導最直接、最常見的途徑。通過對化合物庫的理性藥物篩選，結(jié)合熒光偏振法測定，已獲得了一系列的與Mcl-1有親和力的抑制劑結(jié)構(gòu)。

Abulwerdi等[1]從可與Mcl-1發(fā)生親和力作用的53 000個小分子中篩選并獲得了化合物1，并通過核磁共振對接模型與結(jié)構(gòu)-親和力研究輔助技術(shù)，并以其作為先導化合物，進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了與Mcl-1親和力更高的化合物2(Kd=180nmol·L-1.Bid-BH3，F(xiàn)PA)[12]。將此化合物應(yīng)用于白血病細胞后發(fā)現(xiàn)，它可激活半胱天冬酶3并抑制腫瘤細胞生長。此外，化合物2對Bak和Bax缺失的細胞具有細胞毒性，所以該化合物極有可能是依賴Bax或Bak而發(fā)揮其促凋亡作用的，但其確切機制仍在進一步研究中。化合物1～2的結(jié)構(gòu)式見圖3。

圖3化合物1～2的結(jié)構(gòu)式

Fig.3Structuresofcompound1-2

Abulwerdi等[12]通過高通量篩選得到3，對其進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，針對與Mcl-1的BH3區(qū)域的親和力作用，獲得了親和力更大(Ki=490nmol·L-1)的化合物4。這種高親和力促使細胞色素C釋放，并同時激活Caspase3通路，從而誘導腫瘤細胞凋亡。共免疫沉淀反應(yīng)顯示，4可阻斷Mcl-1與Bax/Bak的聚合，使Mcl-1無法發(fā)揮抗凋亡作用，而正是這種促凋亡的機制，使其對Bax和Bak雙缺陷的細胞無能為力。臨床前研究表明，4可顯著減緩移植胰腺癌細胞株小鼠腫瘤的生長[13]?；衔?～4的結(jié)構(gòu)式見圖4。

在磺胺類化合物中，已有上市的Mcl-1蛋白抑制劑，其中BH3的模擬蛋白物5(ABT-737)、6(ABT-263)與7(ABT-199)等，可以通過與Bcl-2、Bcl-x等結(jié)合，而誘導腫瘤細胞凋亡[14]。臨床試驗證明，Navitoclax與7的促淋巴癌細胞凋亡作用顯著。但多項研究證明，Mcl-1的上調(diào)抑制了5與6在多種腫瘤治療中的活性，且Navitoclax等單獨應(yīng)用于腫瘤治療的效果不甚理想[15]。化合物5～7的結(jié)構(gòu)式見圖5。

圖4化合物3～4的結(jié)構(gòu)式

Fig.4Structuresofcompound3-4

圖5化合物5～7的結(jié)構(gòu)式

Fig.5Structuresofcompound5-7

2　噻唑類抑制劑

BH31-1(8)是一個可與Bcl-2的BH3區(qū)域發(fā)生特異性結(jié)合的化合物，Bemardo等[16]通過與8有親和力的各種小分子片段進行高通量篩選，獲得了與Bcl-2的BH3區(qū)域特異結(jié)合化合物9及它的同分異構(gòu)體10[17]。其中9只與Mcl-1結(jié)合(Kd=10μmol·L-1.ITC)，而化合物10不僅與Mcl-1親和力高(Kd=0.25μmol·L-1.ITC)，還可與Bcl-XL結(jié)合(Kd=3.4μmol·L-1.ITC)[18]。但在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，不管在高濃度條件下單獨使用化合物9和10，或是與5 (ABT-737)合用均沒有表現(xiàn)出抑制腫瘤細胞的活性[19-20]?；衔?～10的結(jié)構(gòu)式見圖6。

圖6化合物8～10的結(jié)構(gòu)式

Fig.6Structuresofcompound8-10

Cohen等[13]對具有α-螺旋結(jié)構(gòu)的BH3肽親和力高的小分子進行高通量篩選，得到化合物11(MIM1)。MIM1通過與Mcl-1結(jié)構(gòu)特異性結(jié)合(IC50=4.78μmol·L-1，Bid-BH3，F(xiàn)PA)，引發(fā)Bax/Bak的信號通路，促進細胞凋亡。以11為先導衍生而合成的化合物，均可與Mcl-1及Bcl-xL結(jié)合，但在白血病細胞系中卻未表現(xiàn)出與Bcl-xL的親和力。最新研究發(fā)現(xiàn)，11只在高濃度(>10μL)下對依賴于Mcl-1和Bcl-xL的細胞凋亡產(chǎn)生促進作用，且其結(jié)合位點僅限于Mcl-1的BH3區(qū)域，作用范圍較窄。提示進一步對化合物11的合理結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并增加合理藥效團，有望提高其促凋亡活性。化合物11的結(jié)構(gòu)式見圖7。

圖7化合物11的結(jié)構(gòu)式

Fig.7Structureofcompound11

3　羥基喹啉小分子化合物

基于熒光偏振法的高通量篩選，Richard等[21]得到1個具有抑制Mcl-1作用的小分子化合物12。以12為先導，結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得化合物13(EU-5346)。在對13的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，該化合物對Mcl-1(IC50=310nmol·L-1，Bim-BH3，F(xiàn)PA)的選擇性遠高于Bcl-2(IC50=40μmol·L-1，Bim-BH3，

FPA)。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，EU-5346通過誘導細胞色素C釋放，引起半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)，導致腫瘤細胞凋亡。作為發(fā)展?jié)摿薮蟮拿珙^藥物，13正處于臨床前的開發(fā)研究中?；衔?2～13的結(jié)構(gòu)式見圖8。

圖8化合物12～13的結(jié)構(gòu)式

Fig.8Structureofcompound12-13

4　苯并吡唑類小分子抑制劑

具有活性的小分子片段，可以通過一定的化學鍵的連接，從而獲得親和力更高、活性更強的新化合物，這也是藥物發(fā)現(xiàn)的重要途徑。武田制藥研究所將已報道的小分子化合物14改造得到15[22]。將15與ABT-737的芳基磺胺相連得到化合物16，再將16甲基化得到17，從而獲得了Mcl-1與Bcl-xL的雙重抑制劑。16與Mcl-1與Bcl-xL的親和力均呈較高水平，但Mcl-1的IC50為88nmol·L-1，而Bcl-xL的IC50為3.7nmol·L-1，提示16與Mcl-1間具有更高的親和力作用。進一步的研究中，獲得了化合物15可與Mcl-1和Bcl-xL的共結(jié)晶，表明結(jié)構(gòu)中的2個結(jié)構(gòu)片段可以各司其職，與相應(yīng)的抗凋亡蛋白分別結(jié)合，從而發(fā)揮促凋亡作用[23]。反應(yīng)方程式見圖9。

圖9反應(yīng)方程式

Fig.9Equationofthereaction

5　平面剛性結(jié)構(gòu)的化合物

雅培公司[24]從17 000個抑制Mcl-1小分子中篩選出含有芳基磺胺結(jié)構(gòu)的化合物，采用NuclearOverhauserEffect(NOE)效應(yīng)產(chǎn)生的靜電排斥作用，進行分子片段的結(jié)合，得到化合物18和19。把18的吡唑環(huán)取代為苯環(huán)，得到化合物20，IC50為30nmol·L-1(Noxa-BH3，F(xiàn)PA)，具有較好的Mcl-1抑制作用。此外將19進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到化合物21。19和21與Mcl-1發(fā)生結(jié)合時，結(jié)合區(qū)域的位點相同。但由于20含疏水萘基，所以能與Mcl-1的BH3區(qū)域結(jié)合得更緊密、更穩(wěn)定。化合物18～21的結(jié)構(gòu)式見圖10。

圖10化合物18～21的結(jié)構(gòu)式

Fig.10Structuresofcompound18-21

6　2-羧基吲哚(苯并噻吩)衍生物

Friberg等[25]首先獲得22和23兩個小分子片段，并進一步用核磁共振介導的分子片段對接技術(shù)，得到化合物24。24的Kd為0.32μmol·L-1，較單個分子片段的親和力提高了100倍。Friberg等[25]通過與重組同位素標記的Mcl-1蛋白結(jié)合，從分子庫中篩選出活性化合物25和26。通過雙重標記(15N與13C)Mcl-1蛋白，觀察分子片段與Mcl-1/Bim肽復(fù)合物的結(jié)合方式，見圖11。發(fā)現(xiàn)25的苯環(huán)與A227、M231和F270產(chǎn)生了NOE效應(yīng)，羧基指向R2563方向；23與Mcl-1結(jié)合緊密，羧基位于Mcl-1疏水區(qū)域表面指向R263，見圖12。將片段23和25連接得到化合物26。在26的立體構(gòu)型中，吲哚環(huán)的分子平面垂直于苯環(huán)的分子平面，見圖13?；衔?6的Ki=0.16μmol·L-1，Bak-BH3，F(xiàn)PA。將苯環(huán)4位Cl轉(zhuǎn)移到6位后，得到的新化合物27，它對Mcl-1的選擇性(Ki=55nmol·L-1，Bak-BH3，F(xiàn)PA)高于Bcl-xL約16倍，高于Bcl-2約270倍。化學反應(yīng)方程式見圖14。

圖11(23)與Mcl-1結(jié)合的構(gòu)型 圖12(25)與Mcl-1結(jié)合的構(gòu)型圖13(26)與Mcl-1結(jié)合的構(gòu)型

Fig.11Dockingof23toMcl-1Fig.12Dockingof25toMcl-1Fig.13Dockingof26toMcl-1

圖14化學反應(yīng)方程式

Fig.14Equationofchemicalreaction

Burke等[26]將高通量篩選得到的小分子片段，拼接而合成得到三環(huán)吲哚-2-羧酸化合物28，見圖15。28具有與26相似的親和力(Ki=3nmol·L-1)，但其配合率(LE)更高，見圖16。28對Mcl-1的選擇性非常高，相比于和Bcl-2或Bcl-xL作用，28與Mcl-1的作用強100倍。28與Mcl-1結(jié)合后觀察到A環(huán)的羧基指向R263，B環(huán)與A227、M231和F270產(chǎn)生NOE效應(yīng)，C環(huán)與疏水區(qū)域P3相鄰，見圖17。此外，在R2的甲基取代表現(xiàn)出與T266較弱的NOE效應(yīng)，R1指向P2疏水域深部。提示R1極可能是使小分子與Mcl-1的疏水區(qū)結(jié)合更深的理想位置。

圖15三環(huán)吲哚合成

Fig.15Synthesisoftricyclicindolederivatives

ZR1R2Ki(M)LESHMe350.38SHH510.39CH2HH1310.35SMEH180.41CH2MEH900.35OMEH180.412-indole-COOHH>100

圖16三環(huán)吲哚的構(gòu)效關(guān)系分析

Fig.16QSARoftricyclicindolederivatives

圖17吲哚與Mcl-1結(jié)合的構(gòu)型

Fig.17DockingofindolederivativestoMcl-1

7　非特異性的Mcl-1的小分子抑制劑

Zhang等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)，具有平面剛性骨架的芳香雜環(huán)化合物29表現(xiàn)出了抗腫瘤活性。它與Mcl-1蛋白的親和力(Kd=58nmol·L-1，Bid-BH3，F(xiàn)PA)，比與Bcl-2(Kd=310nmol·L-1，Bid-BH3，F(xiàn)PA)的親和力高。29是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導的自吞噬作用和自吞噬基因Beclin1與Bcl-2的相互作用來誘導細胞死亡的。29改造結(jié)構(gòu)得到化合物30，對整個Bcl-2家族成員均有抑制作用[28]。此外，通過29與Mcl-1結(jié)合的NMR衍生模型的研究表明，C3和C6位沿與BH3的疏水凹槽結(jié)合方向改造可得到31與32。初步細胞試驗證明31的促細胞凋亡活性比29強6倍，而32與29的活性相近[29-30]?；衔?9～32的結(jié)構(gòu)式見圖18。

圖18化合物29～32的結(jié)構(gòu)式

Fig.18Structuresofcompound29-32

8　天然提取物

MarinopyrroleA(Maritoclax) 33是從海洋鏈霉菌中提取而來，最初發(fā)現(xiàn)其對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA) 菌株有抑制作用[31-32]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，它還可以有效地抑制白血病細胞和黑色素瘤細胞的Mcl-1，干擾Mcl-1與Bim的相互作用，但對Bcl-xL卻無影響[33-34]。最新研究表明，Maritoclax的衍生物34對Mcl-1/Bim復(fù)合物的干擾活性是Bcl-xL/Bim的16倍(IC50=6.1μmol·L-1)，衍生物35的IC50為600nmol·L-1，在抑制Mcl-1/Bim復(fù)合物活性的表現(xiàn)上，比Maritoclax強15倍[35]。化合物33～35的結(jié)構(gòu)式見圖19。

圖19化合物33～35的結(jié)構(gòu)式

Fig.19Structuresofcompound33-35

綜上所述，抑制過度表達Mcl-1蛋白已成為抗腫瘤研究的重要領(lǐng)域。研究Mcl-1抑制劑對抗腫瘤治療藥物的耐藥性有重要的作用。不管是單一應(yīng)用Mcl-1小分子抑制劑，還是與其他抗腫瘤藥物合用均呈現(xiàn)較好的治療作用。隨著對Mcl-1抑制劑的研究也得到了不少成果，但目前的研究還未能實際應(yīng)用于臨床，為腫瘤患者帶來福音，所以希望在以后的研究中能夠出現(xiàn)更好的Mcl-1抑制劑，并應(yīng)用于臨床治療。

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Research progress of small-molecule Mcl-1 inhibitors on cancer therapy

YAO Jiahui，WANG Yiren，ZHOU Nan，F(xiàn)ENG Tian，CHEN Hui*

(Department of Medicinal Chemistry，the Fourth Military Medical University， Xi′an 710032)

ObjectiveMcl-1isapromisingcancertarget.Thisreviewhighlightsthecurrentresearchprogressontheinhibitionofthistarget.MethodBaseontheinhibitors′structure，thisreviewfocusesonthecurrentstateofMcl-1inhibitors，especiallysomeimportantmembers.ResultAidedbydockingmodelsandhigh-throughputscreen，someinhibitorsshowedratherhighbioactivityandlowtoxicity，furtherinducedBcl-2dependentapoptosisinsometumorcells.ConclusionTherecenteffortswillleadtodiscoverynovelMcl-1inhibitorsforthetreatmentofcancer.

anti-apoptoticproteins；Mcl-1；smallmoleculeinhibitors

國家自然科學基金項目(編號：81573343)

姚佳慧，女，本科生

陳惠，女，副教授

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.05.035

R979.1

A

1004-2407(2016)05-0547-06

2015-12-16)