免疫卡控點(diǎn)阻斷療法在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

代環(huán)宇，陸 舜，葉翔赟，馬 巖，趙 達(dá)

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免疫卡控點(diǎn)阻斷療法在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

代環(huán)宇，陸 舜，葉翔赟，馬 巖，趙 達(dá)

免疫卡控點(diǎn)是維持自身耐受性和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)信號(hào)通路的關(guān)鍵因子，通過(guò)干預(yù)與影響T細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮作用，保護(hù)機(jī)體免于自身免疫和炎癥的傷害。當(dāng)免疫卡控點(diǎn)無(wú)法正常發(fā)揮功能時(shí)，會(huì)引起腫瘤耐受，使得腫瘤細(xì)胞逃過(guò)免疫系統(tǒng)的追殺。免疫卡控點(diǎn)阻斷療法可以激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，已經(jīng)成為未來(lái)抗腫瘤治療的新希望。本文重點(diǎn)就近年來(lái)免疫卡控點(diǎn)阻斷療法在腫瘤免疫治療中的最新進(jìn)展及未來(lái)的研究前景進(jìn)行綜述。

免疫卡控點(diǎn)阻斷；免疫治療；腫瘤-免疫循環(huán)；CTLA-4；PD-1；PD-L1

代環(huán)宇，陸舜，葉翔赟，等.免疫卡控點(diǎn)阻斷療法在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(26)：3248-3252.[www.chinagp.net]

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JAMAOncol雜志在線發(fā)布的《2013年全球癌癥負(fù)擔(dān)》指出：2013年全球共新增1 490萬(wàn)癌癥病例，820萬(wàn)人死亡，世界范圍內(nèi)癌癥死亡人數(shù)比例從1990年的12%增至2013年的15%[1]。未來(lái)全球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，面對(duì)傳統(tǒng)治療手段的療效已達(dá)瓶頸的現(xiàn)狀，研究者們?nèi)栽诶^續(xù)尋找新型的治療方法。

腫瘤的發(fā)生不僅與癌細(xì)胞本身特性相關(guān)，與免疫系統(tǒng)之間的相互影響也起著重要作用[2]。目前分子免疫學(xué)已闡明了抗腫瘤免疫相關(guān)通路機(jī)制，其中包括異常T細(xì)胞通路[3]、抑制性調(diào)控細(xì)胞[4]及可通過(guò)抗原提呈細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的“免疫卡控點(diǎn)”(immune checkpoints)[5-6]。

免疫卡控點(diǎn)是維持自身耐受性和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)信號(hào)通路的關(guān)鍵因子，主要通過(guò)干預(yù)與影響T細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮作用。生理情況下，免疫卡控點(diǎn)能夠保護(hù)正常組織免受自身免疫和炎癥的傷害。在腫瘤狀態(tài)下，T細(xì)胞的激活受到抑制，免疫卡控點(diǎn)無(wú)法正常發(fā)揮功能，從而引發(fā)腫瘤的免疫逃逸[7]。以免疫卡控點(diǎn)為靶點(diǎn)的免疫治療，已在腫瘤治療領(lǐng)域中顯現(xiàn)出巨大潛力，引發(fā)了免疫靶向藥物的研究熱潮。本文將系統(tǒng)總結(jié)近年來(lái)免疫卡控點(diǎn)阻斷療法(immune checkpoints blockade)在腫瘤免疫治療中的最新進(jìn)展，并對(duì)未來(lái)的研究前景進(jìn)行展望。

1　腫瘤-免疫循環(huán)(cancer-immunity cycle)

美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的CHEN等[8]認(rèn)為：在激活機(jī)體內(nèi)抗腫瘤免疫應(yīng)答，繼而產(chǎn)生腫瘤殺傷效應(yīng)的過(guò)程中，涉及一系列環(huán)節(jié)，細(xì)微精巧而又環(huán)環(huán)相扣，被稱為腫瘤-免疫循環(huán)(見圖1)。

腫瘤-免疫循環(huán)過(guò)程為：(1)腫瘤細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生并釋放新生抗原；(2)樹突細(xì)胞(DCs)捕獲新生抗原，結(jié)合到主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子上，形成抗原肽-MHC復(fù)合體，表達(dá)在DCs表面，供T細(xì)胞受體(TCR)識(shí)別；(3)啟動(dòng)和激活T效應(yīng)細(xì)胞；(4)分化產(chǎn)生的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTLs)遷移至腫瘤組織；(5)CTLs浸潤(rùn)腫瘤組織；(6)表達(dá)同源抗原肽-MHC的腫瘤細(xì)胞，被CTLs表面的TCR特異性識(shí)別、結(jié)合；(7)殺傷腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤相關(guān)抗原，繼而再回到(1)。

注：來(lái)源于參考文獻(xiàn)[8]

2　共刺激分子(co-stimulatory molecule)及腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制

在腫瘤-免疫循環(huán)中，共刺激分子扮演了重要角色。共刺激分子是為T細(xì)胞完全活化而提供共刺激信號(hào)的細(xì)胞表面分子及其配體。根據(jù)效應(yīng)不同，可分為負(fù)性共刺激分子(negative co-stimulatory molecule)和正性共刺激分子(positive co-stimulatory molecule)。負(fù)性共刺激分子即免疫卡控點(diǎn)分子，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)、TIM3、LAG3、KIR等。正性共刺激分子包括OX-40、CD137、GITR、CD28等。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在腫瘤-免疫循環(huán)中的各個(gè)環(huán)節(jié)，接受負(fù)性共刺激信號(hào)和正性共刺激信號(hào)的雙向調(diào)節(jié)(見圖1)。免疫卡控點(diǎn)作為負(fù)向調(diào)節(jié)分子，能夠下調(diào)免疫應(yīng)答強(qiáng)度，防止免疫反應(yīng)的過(guò)度激活[7]。在腫瘤狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞很少表達(dá)CD80、CD86等正性共刺激分子，卻表達(dá)PD-1等負(fù)性共刺激分子，負(fù)性調(diào)節(jié)的免疫卡控點(diǎn)占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位，T細(xì)胞的活化受抑，腫瘤細(xì)胞可借助免疫卡控點(diǎn)逃避免疫攻擊，成為免疫耐受的主要原因之一，因此，針對(duì)免疫卡控點(diǎn)的阻斷治療成為增強(qiáng)T細(xì)胞活性，誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，繼而殺滅腫瘤細(xì)胞的有效策略。目前CTLA-4、PD-1及其配體PD-L1是研究中最熱門的免疫卡控點(diǎn)分子，現(xiàn)有上市的藥物主要針對(duì)上述3個(gè)分子通路。

3　負(fù)性共刺激分子及相關(guān)分子靶點(diǎn)抑制劑

3.1CTLA-4CTLA-4是T細(xì)胞活化早期表達(dá)在細(xì)胞表面的一種受體，其胞內(nèi)段包含1個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)，與T細(xì)胞表面的CD28在基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)上相似，可與B7-1/B7-2分子結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD28與B7-1/B7-2結(jié)合產(chǎn)生的正性共刺激信號(hào)，逆轉(zhuǎn)TCR活化導(dǎo)致的信號(hào)分子磷酸化，抑制T細(xì)胞活化[9]。

3.1.1易普利單抗(Ipilimumab)Ipilimumab為人源化IgG1單抗，與CTLA-4結(jié)合增強(qiáng)抗腫瘤的活性。2010年8月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了Ipilimumab能夠顯著延長(zhǎng)晚期黑素瘤患者的生存期，結(jié)果顯示，Ipilimumab單藥組患者總生存期(10.1個(gè)月)較單純疫苗組(6.4個(gè)月)延長(zhǎng)3.7個(gè)月(HR=0.66，P=0.003)[10]。2011年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Ipilimumab用于晚期黑素瘤(不可切除或轉(zhuǎn)移性)患者的一線治療[11]。

前列腺癌發(fā)病率在全世界范圍位列第二，并是導(dǎo)致男性死亡的第二病因[12]。針對(duì)多西他賽治療前列腺癌的后續(xù)治療療效欠佳，KWON等[12]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究，評(píng)估多西他賽化療失敗的前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者，在接受放療之后輔以Ipilimumab治療的效果。在骨定向放療后(8 Gy)，兩組受試者各自接受Ipilimumab(10 mg/kg)及安慰劑治療，總生存期分別為11.2個(gè)月和10.0個(gè)月，無(wú)差異(HR=0.85，P=0.053)，但I(xiàn)pilimumab治療組顯示出更為有效的趨勢(shì)，并且療效隨時(shí)間的推移而逐漸顯現(xiàn)，因此值得開展進(jìn)一步的研究。

3.1.2替西木單抗(Tremelimumab)Tremelimumab是一種與Ipilimumab類似的全人源化IgG2單抗。SANGRO等[13]開展的進(jìn)展期肝癌的研究中，入組患者接受靜脈注射15 mg/kg Tremelimumab，結(jié)果顯示，部分緩解(PR)率為17.6%，疾病控制率(DCR)達(dá)到76.4%，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為6.48個(gè)月。CALABR等[14]開展的一項(xiàng)單臂開放Ⅱ期臨床研究顯示，29例化療耐藥的惡性間皮細(xì)胞瘤患者，給予Tremelimumab單次劑量10 mg/kg，每4周給藥1次，結(jié)果顯示，PR率為3%，DCR為38%。2015年4月，F(xiàn)DA授予Tremelimumab孤兒藥資格，用于惡性間皮細(xì)胞瘤的治療[15]。

3.2PD-1PD-1是一類在T、B細(xì)胞上表達(dá)并且能夠活化T細(xì)胞的關(guān)鍵性受體，其配體包括PD-L1(CD274，B7-H1)和PD-L2(CD273，B7-DC)，表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞上，對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)向信號(hào)[16-17]。PD-1抑制劑主要包括Nivolumab(Opdivo)、Pembrolizumab(Keytruda)、Lambrolizumab等。

3.2.1OpdivoOpdivo為人IgG4單抗，與PD-1受體結(jié)合并阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，從而解除PD-1通路介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答的抑制。CheckMate 017作為Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在比較Opdivo和多西他賽在轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌中的療效和安全性，接受鉑類化療后病情進(jìn)展的入組患者，隨機(jī)分為Opdivo組(3 mg/kg)和多西他賽組(75 mg/m2)，主要研究終點(diǎn)為總生存期。結(jié)果顯示，Opdivo組總生存期(9.2個(gè)月)明顯長(zhǎng)于多西他賽組(6.0個(gè)月)(P=0.000 25)[18]。另一項(xiàng)納入117例鱗狀非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期單臂CheckMate 063研究中，14.5%的患者使用Opdivo后病灶縮小，30%的患者病情穩(wěn)定(SD)達(dá)6個(gè)月以上[19]。Opdivo是首個(gè)針對(duì)晚期復(fù)治的改善肺鱗癌生存期的PD-1抑制劑，基于以上兩項(xiàng)研究，2015年3月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Opdivo用于治療以鉑類為基礎(chǔ)的化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌[20]。

2015年第16屆世界肺癌大會(huì)(WCLC)上報(bào)道了上述兩個(gè)臨床試驗(yàn)的最新隨訪數(shù)據(jù)，CheckMate 017研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療法多西他賽相比，Opdivo組1年無(wú)進(jìn)展生存率(21%與6%)及總生存率(42%與24%)顯著提高[21]。CheckMate 063研究結(jié)果顯示，鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者1年總生存率為41%，中位總生存期為8.2個(gè)月[22]。

TOPALIAN等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究，入組了107例晚期黑素瘤患者，每2周接受1次Opdivo靜脈注射，結(jié)果顯示，患者中位總生存期為16.8個(gè)月，1年與2年生存率分別為62%及43%。ASCO 2014年會(huì)報(bào)道了Opdivo聯(lián)合Ipilimumab治療惡性黑素瘤的另一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究，結(jié)果顯示，患者1年生存率為94%，2年生存率為88%[24]。隨后Opdivo在一項(xiàng)黑素瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，因明顯改進(jìn)總生存期被提前終止[25]。2014年12月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Opdivo用于治療無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移且對(duì)其他藥物治療無(wú)應(yīng)答的晚期黑素瘤患者[26]。

3.2.2KeytrudaKeytruda為高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型抗體，作為2014年9月FDA批準(zhǔn)的首例PD-1單抗[27]，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。KEYNOTE-001研究旨在評(píng)價(jià)Keytruda治療非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性，495例患者分為3組：2 mg/kg Keytruda每三周方案，10 mg/kg Keytruda每三周方案，10 mg/kg Keytruda每?jī)芍芊桨浮＝Y(jié)果顯示各組間在有效性及安全性方面無(wú)差異，中位PFS為3.7個(gè)月，中位總生存期達(dá)12個(gè)月[28]。后續(xù)研究中推薦Keytruda的治療劑量為2 mg/kg每三周方案。

3.2.3LambrolizumabLambrolizumab是另一種以PD-1為靶點(diǎn)的單抗，有報(bào)道提示其在黑素瘤中具有療效[29]。以非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象的Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用Lambrolizumab治療的患者，中位生存時(shí)間為51周，緩解率達(dá)25%[30]。

3.3PD-L1PD-L1也稱為白細(xì)胞抗原分化簇(CD274)或B7同族體1(B7-H1)，是人體內(nèi)由CD274基因編碼的一種蛋白質(zhì)。作為B7超家族的一員，參與免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)[16]。目前在研的PD-L1抑制劑包括Atezolizumab(MPDL3280A)、Durvalumab(MEDI4736)和MSB0010718C等。

3.3.1Atezolizumab(MPDL3280A)Atezolizumab(MPDL3280A)為合成的IgG抗PD-L1抗體。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，既往治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總緩解率(ORR)為24%，24周無(wú)進(jìn)展生存率為46%，PD-L1陽(yáng)性和陰性的ORR分別為100%和15%[31]。ASCO 2015年會(huì)報(bào)道了Atezolizumab在二/三線治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性的Ⅱ期臨床研究(POPLAR)，287例患者隨機(jī)分為Atezolizumab組與多西他賽組，亞組分析顯示，PD-L1高表達(dá)的患者中位PFS更長(zhǎng)(9.7個(gè)月與3.9個(gè)月，HR=0.56)[32]。

4　正性共刺激分子及相關(guān)分子靶點(diǎn)抑制劑

4.1OX-40OX-40(CD134，腫瘤壞死因子受體超家族成員4)為炎癥部位激活的T細(xì)胞中產(chǎn)生的共刺激分子，可調(diào)節(jié)抗原特異性T細(xì)胞增殖和存活[38]。目前OX-40拮抗劑聯(lián)合放療的臨床研究正在進(jìn)行中。

4.2糖皮質(zhì)激素樣誘導(dǎo)的TNF受體(glucocorticoid-induced TNFR，GITR)GITR為TNF受體超家族的一員。GITR可引起T細(xì)胞增殖和提升效應(yīng)器的功能[39]。TRX518為單抗GITR拮抗劑，目前正處于Ⅰ期臨床研究中。

4.3CD40和CD28CD40A是腫瘤壞死因子超家族的一員，參與細(xì)胞分化與凋亡[40]。研究結(jié)果表明，抗CD40抗體可能抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[41]。TGN1412為CD28的抗體，因其毒性過(guò)強(qiáng)，該類藥物的研究已終止[42]。

5　聯(lián)合治療(combination therapy)

ASCO 2015年會(huì)報(bào)道了Pembrolizumab聯(lián)合Ipilimumab用于晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療的Ⅰ期研究(KEYNOTE-021隊(duì)列D)，結(jié)果顯示，Pembrolizumab(2 mg/kg)聯(lián)合Ipilimumab(1 mg/kg)的方案安全性可控，1例患者CR，ORR為39%[43]。另一項(xiàng)MEDI4736聯(lián)合Tremelimumab的Ⅰb期研究提示，PD-L1陽(yáng)性組與PD-L1陰性組均觀察到療效，PD-L1陽(yáng)性患者ORR更高(33%與27%)，與單藥MEDI4736治療相比，聯(lián)合治療顯示了更好的臨床療效[44]。目前聯(lián)合方案正用于非小細(xì)胞肺癌上開展一系列關(guān)鍵臨床研究。

6　展望

免疫卡控點(diǎn)阻斷療法在腫瘤免疫治療中已取得了令人矚目的結(jié)果，免疫卡控點(diǎn)抑制劑單獨(dú)與聯(lián)合使用，均使得治愈早期腫瘤成為了一種可能，并且對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者而言，這些新的治療手段正在使晚期腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性疾病[9]。目前針對(duì)免疫卡控點(diǎn)抑制劑類藥物療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物的研究探索中，CheckMate 057研究[45]及POPLARⅡ期臨床研究[32]均顯示，PD-L1的表達(dá)可能是抗PD-1/PD-L1的潛在生物預(yù)測(cè)標(biāo)志物，PD-L1高表達(dá)提示PD-1/PD-L1單抗藥物療效更優(yōu)，同時(shí)并不支持把PD-L1陰性作為排除PD-1/PD-L1單抗治療的指標(biāo)。然而CheckMate 017研究則顯示，PD-1單抗Nivolumab的療效與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)[21]，現(xiàn)階段PD-L1的表達(dá)尚不能作為篩選患者的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，可能與目前缺乏統(tǒng)一的抗體和判定標(biāo)準(zhǔn)、腫瘤的異質(zhì)性(內(nèi)部、病灶間)、PD-L1的檢測(cè)方法不同等因素相關(guān)，有待于下一步繼續(xù)開展大型的前瞻性隨機(jī)研究來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索PubMed及中國(guó)知網(wǎng)，以“免疫卡控點(diǎn)阻斷”“免疫治療”“腫瘤-免疫循環(huán)”等為關(guān)鍵詞，檢索1992年1月—2015年10月的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到英文文獻(xiàn)201篇，中文文獻(xiàn)21篇。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制；(2)免疫卡控點(diǎn)分子通路機(jī)制；(3)免疫卡控點(diǎn)抑制劑用于治療實(shí)體瘤的臨床研究現(xiàn)狀；(4)免疫靶向藥物療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物的研究探索。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫靶向藥物仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

作者貢獻(xiàn)：代環(huán)宇進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；葉翔赟、馬巖、趙達(dá)進(jìn)行資料收集、文章校對(duì)整理；陸舜進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Research Progress of Immune Checkpoints Blockade in the Tumor Immunotherapy

DAIHuan-yu，LUShun，YEXiang-yun，MAYan，ZHAODa.DepartmentofMedicalOncology，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

Correspondingauthor：LUShun，LungCancerClinicalMedicalCenters，ShanghaiChestHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200030，China；E-mail：shun_lu@hotmail.com

Immune checkpoints are the key factors in maintaining self tolerance and regulating the immune response signal pathway，and play a role in the intervention and influence of T cell immunologic response，through which protect the body from autoimmune and inflammatory injury.The dysfunction of these immune checkpoints will lead to tumor resistance and eventually the tumor cells can escape from the killing of the immune system.Immune checkpoints blockade can activate antitumor immune responses，identify and kill tumor cells，which has become the new hope of future antitumor treatment.The paper attaches importance to the review of the latest developments and future research prospects of the immune checkpoints blockade in tumor immune treatment.

Immune checkpoints blockade；Immunotherapy；Tumor-immunity cycle；CTLA-4；PD-1；PD-L1

730000甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(代環(huán)宇，趙達(dá))，放療科(馬巖)；上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心(陸舜，葉翔赟)

陸舜，200030上海市，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心；E-mail：shun_lu@hotmail.com

R 730.51

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.025

2015-12-21；

2016-05-12)