脊柱病變動態(tài)對比增強MRI藥物代謝動力學(xué)分析血流曲線選擇的初步研究

郎 寧LANG Ning

蘇敏英2SU Minying

Hon J. Yu2

袁慧書1YUAN Huishu

脊柱病變動態(tài)對比增強MRI藥物代謝動力學(xué)分析血流曲線選擇的初步研究

郎 寧1LANG Ning

蘇敏英2SU Minying

Hon J. Yu2

袁慧書1YUAN Huishu

作者單位
1.北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科 北京 100191
2.加州大學(xué)Tu&Yun 腫瘤功能成像中心 美國

Department of Radiology， Peking University Third Hospital， Beijing 100191， China

Address Correspondence to： YUAN Huishu

E-mail： huishuy@sina.com

2016-03-07

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2016年 第24卷 第7期：527-531

Chinese Journal of Medical Imaging

2016 Volume 24 （7）： 527-531

目的 研究脊柱病變動態(tài)對比增強MRI（DCE-MRI）藥物代謝動力學(xué)分析中不同動脈輸入函數(shù)的應(yīng)用，并探討其選擇方案。資料與方法 對2008年6月—2013年12月北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科行DCE-MRI檢查的62例脊柱病變患者進行回顧性分析，其中包括骨髓瘤（n=9）、轉(zhuǎn)移瘤（n=22）、淋巴瘤（n=7）及結(jié)核（n=24）。分別計算MR T1WI動態(tài)增強掃描信號強度-時間曲線的信號強度增幅、最大上升線性斜率和曲線下降期斜率。使用Tofts雙室藥物代謝動力學(xué)分析方法對曲線進行擬合，擬合過程中分別使用慢速、中速、快速血流曲線，獲得血管通透性常數(shù)（Ktrans）和轉(zhuǎn)運常數(shù)（kep）。將3種流速藥物代謝動力學(xué)獲得的Ktrans、kep和動態(tài)增強曲線參數(shù)進行相關(guān)性分析。結(jié)果 Ktrans（fast）與造影劑流入相關(guān)，Ktrans（fast）與Ktrans（medium）的相關(guān)系數(shù)＞與Ktrans（slow）的相關(guān)系數(shù)（0.94比0.85，P＜0.05）；kep（fast）與造影劑洗脫相關(guān)，與曲線下降期斜率具有較強的相關(guān)性（r=0.94），kep（fast）與kep（medium）的相關(guān)系數(shù)＞與kep（slow）的相關(guān)系數(shù)（0.94比0.64，P＜0.05）。結(jié)論 對于4 min左右的脊柱病變動態(tài)增強的藥物代謝動力學(xué)分析，快速和中速曲線擬合所得Ktrans和kep相對于慢速血流曲線具有更強的相關(guān)性，提示在今后的研究工作中可根據(jù)不同臨床要求選擇適宜的曲線。

脊柱疾?。淮殴舱癯上?；圖像增強；造影劑；藥代動力學(xué)

近年來，動態(tài)對比增強MRI（DCE-MRI）藥物代謝動力學(xué)分析在乳腺和前列腺中廣泛應(yīng)用，但在脊柱病變中的應(yīng)用報道較少［1-3］。在脊柱病變DCE-MRI的藥物代謝動力學(xué)分析過程中，需要一個重要函數(shù)——動脈輸入函數(shù)（arterial input function，AIF）描述動脈血管內(nèi)血漿的對比劑濃度-時間變化曲線［4-5］。由于脊柱病變的動態(tài)增強掃描中獲得患者的AIF較為困難，故藥物代謝動力學(xué)分析時，使用由健康人群所獲得的有代表性的血液動力學(xué)模型是較為合理的方法。目前經(jīng)典的血流動力學(xué)模型包括3種，即快速、中速和慢速血流曲線［6-8］。對于適合于脊柱病變動態(tài)增強的血流曲線選擇是一個值得探討的問題。本研究對62例脊柱病變患者的DCE-MRI參數(shù)的半定量和定量分析結(jié)果進行相關(guān)性分析，旨在探討脊柱DCE-MRI藥物代謝動力學(xué)分析適合的血流曲線。

1　資料與方法

1.1 研究對象 收集2008年6月—2013年12月北京大學(xué)第三醫(yī)院放射科進行DCE-MRI檢查的患者62例，男37例，女25例；年齡16～81歲，平均（49.6±16.5）歲。其中，骨髓瘤9例，平均（57.6±2.4）歲；轉(zhuǎn)移瘤22例，平均（54.8±14.0）歲；淋巴瘤7例，平均（46.3±19.2）歲；脊柱結(jié)核24例，平均（43.0±18.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床懷疑脊柱病變，DCE-MRI前未行穿刺活檢或手術(shù)，且未采取任何治療；在DCE-MRI后1周內(nèi)進行穿刺活檢或手術(shù)治療，或未行手術(shù)但根據(jù)臨床隨訪結(jié)果確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾行穿刺活檢，經(jīng)手術(shù)治療、腫瘤治療、不能配合或拒絕接受DCE-MRI檢查者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 使用Siemens Trio 3T或GE MR 750超導(dǎo)型全身MR掃描儀，先行MR常規(guī)平掃，掃描序列包括橫軸位T2WI（TR 639 ms，TE 14 ms）、矢狀位T2WI（TR 2800 ms，TE 109 ms）、矢狀位T1WI（TR 550 ms，TE 11 ms）和脂肪抑制T2WI（TR 3100 ms，TE 98 ms）。常規(guī)平掃后進行DCE-MRI掃描，采用Ulrich（歐利奇）高壓注射器，按照0.2 mmol/kg通過肘正中靜脈注入釓噴替酸葡甲胺，流速2 ml/s，隨后推注20 ml生理鹽水沖洗管道。掃描序列為FLASH 3D VIBE序列，掃描參數(shù)：TR 4.1 ms，TE 1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角10°，空間分辨率是256×192，視野250 mm× 250 mm，1個層塊，掃描層數(shù)為30層，層厚3 mm，采用脊柱線圈，單次掃描10～14 s，動態(tài)增強掃描時間120～168 s，第一次掃描結(jié)束即刻開始注射造影劑。動態(tài)增強掃描后采用T1WI脂肪抑制序列（TR 884 ms，TE 12 ms）進行常規(guī)MR增強掃描。

1.3 圖像分析 由1名主治醫(yī)師和1名副主任醫(yī)師采用雙盲法進行閱片，確定增強最明顯區(qū)域作為感興趣區(qū)，面積范圍為0.5～1.2 cm2，避開壞死、囊變、鈣化和出血區(qū)。使用Siemens Sygno Mean Curve軟件在線生成信號強度-時間曲線，記錄其形態(tài)、信號強度增幅、最大上升線性斜率及下降期斜率。

1.4 信號強度-時間曲線分析 將信號強度-時間曲線分為3型。①速降型：上升期前1 min內(nèi)信號強度達到峰值，達峰后曲線呈下降趨勢，下降程度＞10%；②持續(xù)增強型：在整個掃描時限內(nèi)信號強度持續(xù)升高，掃描結(jié)束時的信號強度與1 min時相比上升＞10%；③平臺型：上升期前1 min內(nèi)未達到明顯峰值，1 min后呈緩慢上升趨勢，與1 min時的信號強度相比上升＜10%。信號強度-時間曲線上升期信號強度增幅、曲線最大上升線性斜率和曲線下降斜率的計算參照文獻［3］進行。

1.5 藥物代謝動力學(xué)分析 應(yīng)用雙室藥物代謝動力學(xué)Tofts模型進行定量參數(shù)分析獲得血管通透性常數(shù)（Ktrans）和轉(zhuǎn)運常數(shù)（kep）［4-5］。過程中分別采用慢速、中速、快速血流曲線進行擬合［6-8］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.5軟件，分別將應(yīng)用快速血流曲線獲得的Ktrans（fast）、kep（fast）和曲線參數(shù)（曲線上升期信號強度增幅、最大上升線性斜率、下降期斜率）以及將中速和慢速血流曲線獲得的Ktrans和kep與快速血流曲線獲得的Ktrans（fast）和kep（fast）進行Pearson相關(guān)分析，r＞0.7表示具有顯著相關(guān)性，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 各參數(shù)結(jié)果 表1為各種病變強度-時間曲線上升期信號強度增幅、信號強度-時間曲線最大上升線性斜率以及由3種速度血流曲線獲得的Ktrans和kep值。3種速度血流曲線獲得的數(shù)值分別用Ktrans（fast）、Ktrans（medium）、Ktrans（slow）和kep（fast）、kep（medium）、kep（slow）表示。圖1示轉(zhuǎn)移瘤，平臺型曲線；圖2示結(jié)核，持續(xù)增強型曲線。

表1　各種病變曲線上升期信號強度增幅、最大上升線性斜率、下降期斜率以及由3種速度血流曲線獲得的Ktans和kep值

2.2 反映曲線上升情況各參數(shù)之間的相關(guān)性 反映曲線上升期各項參數(shù)之間的相關(guān)性，即Ktrans（fast）分別與上升期信號強度增幅和最大上升線性斜率顯著相關(guān)（r=0.71、r=0.85）；Ktrans（fast）分別與Ktrans（medium）、Ktrans（slow）明顯相關(guān)（r=0.94、r=0.85）。Ktrans與造影劑流入相關(guān)，與最大上升線性斜率的相關(guān)性強于上升期信號強度增幅（相關(guān)系數(shù)0.85比0.71）；Ktrans（fast）和Ktrans（medium）的相關(guān)性強于與Ktrans（slow）的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)0.94比0.85）。相關(guān)性曲線見圖3。

圖1　男，45歲，肺癌脊柱轉(zhuǎn)移。L2～3椎體骨質(zhì)破壞，并軟組織腫塊突入椎管內(nèi)（A）；增強掃描不均勻強化（B）；強化時間-信號強度曲線呈速升平坦型（C），Ktrans=0.070/min，kep=0.37/min

2.3 反映曲線下降情況各參數(shù)之間的相關(guān)性 kep（fast）與上升期信號強度增幅無相關(guān)性（r=0.02），與曲線下降斜率顯著相關(guān)（r=0.92）。kep（fast）與造影劑洗脫情況有關(guān)。kep（fast）與kep（medium）和kep（slow）相關(guān)（r=0.94、r=0.64）。kep（fast）和kep（medium）的相關(guān)性強于與kep（slow）的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)0.94比0.64，P＜0.05）。提示相對于慢速曲線，快速和中速血流曲線更適用于kep的分析。相關(guān)性曲線見圖4。

圖2　男，67歲，脊柱結(jié)核。L4～5溶骨性骨質(zhì)破壞并軟組織腫塊（A）；增強掃描不均勻強化（B）；曲線呈持續(xù)上升型（C），Ktrans= 0.086/min，kep= 0.10/min

圖3　反映曲線上升情況各參數(shù)之間的相關(guān)性。A和B分別為 Ktrans（fast）和上升期信號強度增幅、最大上升線性斜率的相關(guān)性曲線，Ktrans（fast）和最大上升線性斜率的相關(guān)性強于與上升期信號強度增幅的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)0.85比 0.71）；C和D分別為Ktrans（fast）和Ktrans（medium）、Ktrans（slow）的相關(guān)性曲線，Ktrans（fast）和Ktrans（medium）的相關(guān)性強于與Ktrans（slow）的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)0.94 比0.85）

圖4　反映曲線下降情況各參數(shù)之間的相關(guān)性。A和B分別為 kep（fast）和上升期信號強度增幅、曲線下降期斜率的相關(guān)性曲線，kep（fast）和曲線下降斜率的相關(guān)性高于與上升期信號強度增幅的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)0.92比0.02）；C和D分別為kep（fast）與kep（medium）和kep（slow）的相關(guān)性曲線，kep（fast）和kep（medium）的相關(guān)性強于與kep（slow）的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)0.94比0.64）

3　討論

DCE-MRI是一種可反映組織微血管分布及小分子物質(zhì)進出腫瘤血管間隙的MRI技術(shù)，其后處理方法分為半定量和定量兩種［1-2］。半定量分析操作方法相對簡單，但有其局限性，不能精確反映組織內(nèi)灌注情況，且易受掃描參數(shù)影響；定量分析可克服半定量分析的局限性，實現(xiàn)對腫瘤生理特性的評估，其分析參數(shù)包括血管通透性常數(shù)Ktrans及轉(zhuǎn)運常數(shù)kep等。目前廣泛采用的DCE-MRI定量分析的模型是Tofts等［4］提出的雙室藥物代謝動力學(xué)模型。在擬合模型中，雙室指微血管和血管外細胞外間質(zhì)。通過組織的T1弛豫時間絕對值在增強掃描前后的變化，并根據(jù)對供血血管的信號強度變化的分析即可計算出任意組織內(nèi)對比劑的濃度-時間曲線，根據(jù)該曲線可獲得反映血流灌注速度的絕對定量參數(shù)Ktrans和kep，進而準(zhǔn)確、定量地評價腫瘤的血流灌注情況［5］。

近年來DCE-MRI在四肢骨良性病變的應(yīng)用已有報道，在脊柱病變中的應(yīng)用多見于血液系統(tǒng)疾病的骨髓浸潤，脊柱疾病的鑒別診斷有少量報道［9-11］。在DCE-MRI掃描的定量參數(shù)分析中，需要一個重要函數(shù)，即AIF。輸入動脈是指在獲得動態(tài)增強定量參數(shù)時，所選取用來測量血管內(nèi)血漿內(nèi)對比劑濃度-時間變化曲線的動脈。該動脈血管內(nèi)對比劑的濃度-時間曲線變化過程稱為AIF。輸入動脈的選擇對Ktrans和kep計算的準(zhǔn)確性影響較大。較好地獲得AIF的模型應(yīng)直接測量病變組織的供血動脈或病變周圍大血管。測量動脈的信號強度變化需要極佳的空間分辨率和時間分辨率［12］。在脊柱病變的DCE-MRI掃描中，因掃描野一般處于脊柱病變局部，獲得患者本人的AIF較為困難。比如在頸椎病變掃描過程中，椎動脈細小且位于椎體橫突孔內(nèi)，胸椎腫瘤受心臟搏動、呼吸運動的比較嚴重，掃描時多會采用設(shè)置飽和帶的方法將避免主動脈搏動造成的偽影。因此，在脊柱病變進行藥物代謝動力學(xué)分析時，從一般健康人群獲得的動脈血液動力學(xué)模型應(yīng)用于曲線擬合具有較好的可行性。雖然這種方法被多數(shù)針對腫塊診斷和性質(zhì)的研究接受，但它不適用于治療效果的監(jiān)測，特別是對于檢測抗血管生成藥物對腫瘤血管治療前后變化的臨床研究。所以這種針對個體治療效果的檢測推薦使用個體AIF［13］。

本研究選取了3種有代表性的一般健康人群獲得的血液動力學(xué)模型來進行腫塊動態(tài)增強曲線的擬合，分為快速、中速和慢速3種類型。這3種模型均為過去研究中普遍采用的AIF模型，也是部分公司提供的商業(yè)軟件中使用的模型（如Siemens Tissue 4D等）。采用3種AIF模型可以獲得不同的Ktrans和kep值，而對于數(shù)值來源模型種類的選擇性研究也一直是動態(tài)增強研究人員關(guān)注的問題。本研究結(jié)果顯示，Ktrans反應(yīng)造影劑流入情況，與曲線上升期最大線性斜率的相關(guān)性強于與上升期信號強度增幅的相關(guān)性；Ktrans（fast）和Ktrans（medium）的相關(guān)性強于與Ktrans（slow）的相關(guān)性。kep反映造影劑的洗脫情況與曲線下降期斜率顯著相關(guān)，與上升期信號強度增幅不相關(guān)。kep（fast）和kep（medium）的相關(guān)性強于與kep（slow）的相關(guān)性。即相對于慢速曲線，快速和中速血流曲線更適用于4 min左右的脊柱病變的掃描，原因在于血液曲線不同的時間采集時間和采集間隔?？焖俸椭兴傺髑€采集間隔較為密集，可以在注射造影劑之后早期測量血藥濃度，并準(zhǔn)確地獲得最大峰值濃度和精確的曲線形態(tài)［6-7］；而慢速曲線來自于Weinmann等［8］早期的研究，測量一條大于2 h的血液曲線，且采集間隔較大，在動態(tài)增強的前3 min內(nèi)血流曲線趨于水平，不符合一般患者的血流特點。這可能是本研究中快速血液曲線獲得的Ktrans和kep與中等速度血液曲線的相關(guān)性強于與慢速血液曲線獲得參數(shù)相關(guān)性的原因。當(dāng)基于人群的血液曲線用于藥物動力學(xué)分析時，血流曲線的選擇應(yīng)取決于動態(tài)增強的總時間。應(yīng)用于臨床的DCE-MRI常用圖像采集時間為5～10 min，快速和中速血流曲線均較慢速曲線更適合。

［1］ Verma S， Turkbey B， Muradyan N， et al. Overview of dynamic contrast-enhanced MRI in prostate cancer diagnosis and management. Am J Roentgenol， 2012， 198（6）： 1277-1288.

［2］ Su MY， Chen JH. Quantitative Measurements of Tracer Transport Parameters Using Dynamic Contrast-Enhanced MRI as Vascular Perfusion and Permeability indices in Cancer imaging//Tugan Muftuler Editor. Quantifying Morphology and Physiology of the Human Body Using MRI. United Kingdom：Taylor & Francis， 2013： 1.

［3］ Lang N， Su MY， Yu HJ， et al. Differentiation of myeloma and metastatic cancer in the spine using dynamic contrast-enhanced MRI. Magn Reson Imaging， 2013， 31（8）： 1285-1291.

［4］ Tofts PS， Kermode AG. Measurement of the blood-brain barrier permeability and leakage space using dynamic MR imaging. 1.Fundamental concepts.Magn Reson Med， 1991，17（2）： 357-367.

［5］ Tofts PS. Modeling tracer kinetics in dynamic Gd-DTPA MR imaging. J Magn Reson Imaging， 1997， 7（1）： 91-101.

［6］ Parker GJ， Roberts C， Macdonald A， et al. Experimentallyderived functional form for a population-averaged hightemporal-resolution arterial input function for dynamic contrast-enhanced MRI. Magn Reson Med， 2006， 56（5）： 993-1000.

［7］ Orton MR， d'Arcy JA， Walker-Samuel S， et al. Computationally efficient vascular input function models for quantitative kineticmodelling using DCE-MRI. Phys Med Biol， 2008， 53（5）：1225-1239.

［8］ Weinmann HJ， Laniado M， Mützel W. Pharmacokinetics of Gd DTPA/dimeglumine after intravenous injection into healthy volunteers. Physiol Chem Phys Med NMR， 1984， 16（2）： 167-172.

［9］ Saha A， Peck KK， Lis E， et al. Magnetic resonance perfusion characteristics of hypervascular renal and hypovascular prostate spinal metastases： clinical utilities and implications. Spine （Phila Pa 1976）， 2014， 39（24）： E1433-E1440.

［10］ Zha Y， Li M， Yang J. Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging of diffuse spinal bone marrow infiltration in patients with hematological malignancies. Korean J Radiol，2010， 11（2）： 187-194.

［11］ 郎寧， 蘇敏英， 袁慧書， 等. 磁共振動態(tài)增強對于脊柱結(jié)核和轉(zhuǎn)移癌鑒別診斷價值研究. 中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志， 2015，23（6）： 391-394.

［12］ Barnes SL， Whisenant JG， Loveless ME， et al. Practical dynamic contrast enhanced MRI in small animal models of cancer：data acquisition，data analysis，and interpretation. Pharmaceutics， 2012， 4（3）： 442-478.

［13］ Nielsen T， Wittenborn T， Horsman MR. Dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging （DCE-MRI） in preclinical studies of antivascular treatments. Pharmaceutics，2012， 4（4）： 563-589.

（本文編輯聞浩）

Initial Study of Different Blood Curves Choice in Dynamic Contrast-enhanced MRI Pharmacokinetic Analysis of Spinal Lesions

Spinal diseases； Magnetic resonance imaging； Image enhancement； Contrast media； Pharmacokinetics

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.07.014

袁慧書

2015-11-13

國家自然科學(xué)基金（81471634）；北京自然科學(xué)基金（7164309）。

R445.2；R681.5

【Abstract】Purpose To compare pharmacokinetic parameters of spinal lesions measured by dynamic contrast-enhanced （DCE） magnetic resonance imaging （MRI）， using the fast，medium， and slow blood curves as references， and to explore the choice of arterial input function.Materials and Methods Sixty-two enrolled subjects during June 2008 to December 2013 were applied DCE-MRI and confirmed myeloma （n=9）， metastatic cancer （n=22）， lymphoma （n=7）， and tuberculosis （n=24）. Calculated MR T1WI dynamic signal intensity increase of signal intensity time course， the maximum increase linear slope and curve decrease slope. The signal intensity time course was measured and analyzed by the Tofts 2-compartmental pharmacokinetic model to obtain Ktransand kep. The maximum enhancement， the steepest wash-in enhancement， the wash-out slope Ktransand kepwere measured for correlative analyses.Results Ktrans（fast） was associated with the wash-in phase， and the correlation between Ktransanalyzed with the fast blood curve and the medium blood curve was closer than that with the slow blood curve （r=0.94 vs. r=0.85， P＜0.05）. kep（fast） was associated with the delayed phase in DCE kinetics and curve decrease slope （r=0.94）， and the correlation between kepanalyzed with the fast blood curve and the medium blood curve was closer that that with the slow blood curve （r=0.94 vs. r=0.64，P＜0.05）.Conclusion For the short DCE imaging period about 4 min， the pharmacokinetic parameters obtained by using the fast or medium blood curves are better than those by using the slow blood curve.